冠心宁注射液联合常规治疗对冠心病不稳定心绞痛患者心功能及血清核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3、白细胞介素-1 β 的影响

Effects of Guanxinning Injections combined with conventional therapy on cardiac function and serum NLRP3， IL-1 β in patients with unstable angina pectoris​

摘要

目的 探究冠心宁注射液联合常规治疗对冠心病不稳定心绞痛患者心功能及血清核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3， NLRP3）、白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）的影响。 方法 选取2022年2月—2025年2月黄河科技学院附属医院收治的冠心病不稳定心绞痛患者90例作为研究对象。根据治疗方案不同分为对照组（n=44）和联合组（n=46），分别予以常规方案治疗、冠心宁注射液联合常规方案治疗。比较2组患者的临床疗效、治疗前后的超声参数［左室收缩末径（left ventricular end-systolic diameter， LVESD）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）、心脏指数（cardiac index， CI）］、心肌酶指标［肌酸激酶（creatine kinase， CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band， CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）］、心绞痛发作情况、炎症因子［肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-6、IL-18］及NLRP3/IL-1β的变化情况。 结果 治疗后，与对照组比较，联合组的治疗总有效率更高（P<0.05）；治疗后，2组的LVESD、CK、CK-MB、LDH、心绞痛发作频次和发作时间、TNF-α、IL-6、IL-18、NLRP3 mRNA、IL-1β mRNA均降低，且联合组均低于对照组（P<0.05）；治疗后，2组的LVEF、CI均升高，且联合组均高于对照组（P<0.05）。治疗期间，2组均未发生严重不良反应。 结论 采用冠心宁注射液治疗冠心病不稳定心绞痛，可有效缓解患者的症状，改善心功能，减轻炎症，机制可能与其对NLRP3/IL-1β通路的调控相关。

Abstract

Objective To investigate the effects of Guanxinning Injections combined with conventional therapy on cardiac function and serum levels of nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 （NLRP3） and interleukin-1β （IL-1β） in patients with unstable angina pectoris （UAP） of coronary heart disease （CHD）. Methods A total of 90 patients with UAP admitted to the Affiliated Hospital of Huanghe Science and Technology College from February 2022 to February 2025 were enrolled and divided into a control group （n=44） and a combination group （n=46） according to treatment regimens. The control group received conventional therapy， while the combination group received Guanxinning Injections combined with conventional therapy. Clinical efficacy， echocardiographic parameters ［left ventricular end-systolic diameter （LVESD）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， and cardiac index （CI）］， myocardial enzyme indices ［creatine kinase （CK）， creatine kinase-myocardial band （CK-MB）， lactate dehydrogenase （LDH）］， angina pectoris episodes， inflammatory factors ［tumor necrosis factor-α （TNF-α）， IL-6， and IL-18］， and NLRP3/IL-1β pathway changes were compared between the 2 groups before and after treatment. Results After treatment， the total effective rate was significantly higher in the combination group compared to the control group （P<0.05）. Post-treatment， LVESD， CK， CK-MB， LDH， angina attack frequency， attack duration， TNF-α， IL-6， IL-18， NLRP3 mRNA， and IL-1β mRNA levels decreased in both groups， with the combination group showing significantly lower levels than the control group （P<0.05）. LVEF and CI increased in both groups after treatment， with the combination group showing significantly higher levels than the control group （P<0.05）. No serious adverse reaction occurred in either group during treatment. Conclusion ​ Guanxinning Injections combined with conventional therapy effectively alleviates symptoms， improves cardiac function， and reduces inflammation in patients with UAP of CHD， possibly through regulation of the NLRP3/IL-1β pathway.

关键词

冠心宁注射液 / 冠心病不稳定心绞痛 / 心功能 / 血清核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 / 白细胞介素-1β

Key words

Guanxinning Injections / unstable angina pectoris / cardiac function / nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 / interleukin-1β

冠心病不稳定心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的常见临床表现，其特点为持久、剧烈的胸骨后压榨性疼痛、放射痛^［1］。若未及时治疗，心绞痛可能反复发作，甚至进展为心肌梗死或心力衰竭，严重威胁患者生命。目前，西医常规治疗主要依靠降脂药、扩血管药等来缓解症状，延缓动脉粥样硬化进程，但单独使用西药的效果有限，整体疗效仍有待提高^［2］。随着临床研究的深入，中医药在冠心病不稳定心绞痛治疗中的独特优势日益显现。中医将冠心病不稳定心绞痛归于“真心痛”范畴，乃本虚标实之证，其中心血瘀阻型为常见证型，治之应注重补气培元、活血化瘀^［3］。冠心宁注射液是一种具有活血化瘀、通脉养心功效的中药注射剂，目前已应用于血瘀型胸痹等疾病的治疗中，但其具体作用机制仍有待阐明^［4］。核苷酸寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体能够识别危险相关分子模式并诱导白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的分泌^［5］。而IL-1β不仅是重要的促炎因子，同时也是一种强效的致动脉粥样硬化的细胞因子^［6］。然而，基于上述通路探讨冠心宁注射液治疗冠心病不稳定心绞痛作用机制的研究相对较少。因此，本研究分析冠心宁注射液联合常规治疗对冠心病不稳定心绞痛患者心功能及NLRP3、IL-1β水平的影响。

1 一般资料

样本量估算：根据样本量计算公式N=［P₁（1－P₁）+P₂（1－P₂）］×（Z_{（1－a）/2}+Z_1－β ）²/（P₁－P₂）²，设定显著性水平，α=0.05，则Z_{（1－a）/2}为1.96；设统计功效1－β=0.9，则Z_1－β 为1.282；P₁为联合组的治疗有效率，P₂为对照组的治疗有效率。根据预试验结果，联合组与对照组的治疗有效率分别为90.48%、57.14%。计算N=［0.904 8×（1－0.904 8）+0.571 4×（1－0.571 4）］ ×3.242²/（0.904 8－0.571 4）²，得出每组所需样本量至少为35例，考虑20%的脱落率，总样本量至少为88例，本研究纳入90例患者，符合样本量需求。

选取2022年2月—2025年2月黄河科技学院附属医院收治的冠心病不稳定心绞痛患者90例作为研究对象。根据治疗方案不同分为对照组（n=44）和联合组（n=46）。对照组：男性25例，女性19例；年龄为46~73岁，平均（58.37±6.12） 岁；加拿大心血管病协会（Canadian Cardiovascular Society， CCS）心绞痛分级Ⅰ级6例，Ⅱ级29例，Ⅲ级9例；病程为1~7年，平均（3.41±1.26） 年。联合组：男性24例，女性22例；年龄为42~75岁，平均（57.92±7.53） 岁；CCS心绞痛分级Ⅰ级5例，Ⅱ级30例，Ⅲ级11例；病程为1~6年，平均（3.28±1.09） 年。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：①符合《2023ESC急性冠脉综合征管理指南》^［7］中冠心病不稳定心绞痛的诊断标准；②中医辩证属心血瘀阻型^［8］；③入组前1个月内未接受过相关治疗且自愿参与本研究。

排除标准：①近3个月内有急性心肌梗死、脑卒中史或存在未控制的高血压；②合并风湿性心脏病、心肌病、心包炎等可引起胸痛的疾病；③合并免疫系统疾病、凝血功能障碍、精神疾病、肝肾功不全；④不耐受本研究所使用的药物或同期参与其他研究。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组采用常规方案治疗。①戒烟限酒，规律饮食，控制血糖，充足休息。②抗血小板聚集：口服阿司匹林肠溶片（规格为100 mg·片^-1，Bayer S.p.A.）和替格瑞洛片（规格为90 mg·片^-1，上海汇伦江苏药业有限公司）。阿司匹林，每次1片，每日1次。替格瑞洛每次1片，每日2次。③扩张冠状动脉：口服单硝酸异山梨酯片（规格为20 mg·片^-1，鲁南贝特制药有限公司），每次2片，每日2次。④稳定斑块：口服瑞舒伐他汀钙片（规格为10 mg·片^-1，山东鲁抗医药股份有限公司），每次1片，每日1次。⑤若患者出现药物难以控制的持续性胸痛或全球急性冠状动脉事件注册风险评分（Global Registry of Acute Coronary Events Risk Score，GRACE）风险评分>140分，则予以早期经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）。

在对照组治疗的基础上，联合组加用冠心宁注射液（规格为10 mL·支^-1，山西华卫药业有限公司），肌肉注射，每次2 mL，每日1次。

2组均连续治疗4周后观察疗效，并进行冠状动脉CT血流造影检查，对于存在缺血征象的患者进行PCI治疗。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 治疗效果

显效：不稳定心绞痛症状基本消失或CCS心绞痛分级下降2个级别，ST段回升至基线水平且无T波倒置；有效：不稳定心绞痛症状明显减轻或CCS心绞痛分级下降1个级别，心电图ST段回升≥0.05 mV且倒置T波变浅；无效：不稳定心绞痛症状及心电图无改善，CCS心绞痛分级无变化甚至加重^［9］。治疗总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.1.2 超声参数

用AcusonSequoia512型彩色超声多普勒诊断仪（德国西门子）进行检查，患者取左躺卧位，探头频率为2.5~3.5 mHz，由同一位高年资影像医师测量左室收缩末径（left ventricular end systolic diameter， LVESD）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）、心脏指数（cardiac index， CI）。

2.2.1.3 心绞痛发作情况

记录患者治疗前后心绞痛发作频次及发作持续时间。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 肌酶及炎症指标

分别于治疗前后，抽取2组的空腹静脉血6 mL，分为A、B两管，每管3 mL。A管以3 000 r·min^-1离心10 min，采用酶联免疫吸附试验检测肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、IL-6及IL-18水平。

2.2.2.2 NLRP3、IL-1β mRNA水平

B管采用Trizol法提取总RNA后，逆转录合成cDNA，再用实时荧光定量技术检测NLRP3、IL-1β mRNA水平，内参基因为GAPDH，以2^-ΔΔCt法计算，引物由生工生物工程（上海）股份有限公司合成，引物序列见表1。

2.2.3 安全性指标

在治疗前、治疗2周及治疗结束后，分别检测2组的血、尿、粪常规及肝肾功能，电解质等指标。通过比较各时间点的检测结果，系统评估治疗的安全性。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行分析处理。计量资料以（\overline{x}\pm s）描述，组间比较行均数t检验，组内比较行配对资料t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 治疗效果的比较

联合组的治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 超声参数的比较

治疗后，2组的LVESD均降低，LVEF、CI均升高，且联合组的LVESD、LVEF、CI均更优于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 心肌酶指标的比较

治疗后，2组的CK、CK-MB、LDH均降低，且联合组的CK、CK-MB、LDH水平均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 心绞痛发作情况的比较

治疗后，2组的心绞痛发作频次、发作持续时间均减少（缩短），且联合组均少（短）于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 炎症因子的比较

治疗后，2组的TNF-α、IL-6、IL-18均降低，且联合组的TNF-α、IL-6、IL-18水平均低于对照组（P<0.05）。见表6。

3.6 NLRP3、IL-1β mRNA表达水平的比较

治疗后，2组的NLRP3 mRNA、IL-1β mRNA表达水平均降低，且联合组的NLRP3 mRNA、IL-1β mRNA表达水平均低于对照组（P<0.05）。见表7。

3.7 安全性的评价

治疗期间，2组的血、尿、粪常规，肝肾功能与电解质等指标与基线比较差异均无统计学意义，2组均无严重不良反应发生。

4 讨论

近年来，冠心病不稳定心绞痛的发病率逐年上升，且呈年轻化趋势，已成为威胁居民健康的常见疾病^［10］。该病的发病机制为冠状动脉粥样硬化斑块突发破裂或糜烂，激活血小板聚集并形成非闭塞性血栓，导致血管管腔急性、动态性狭窄，使心肌供氧在短期内急剧减少，从而导致心绞痛^［11］。同时，由于该病病程漫长，长期应用西药可能导致多种不良反应的发生从而影响疗效。因此，引入中医疗法以提高冠心病不稳定心绞痛的治疗效果并改善患者的生活质量，已成为临床研究的重要方向。

本研究结果表明，治疗后，联合组的治疗总有效率、心功能、心肌酶指标及心绞痛发作情况均优于对照组，且2组治疗期间均无严重不良反应发生。表明冠心宁注射液治疗冠心病不稳定心绞痛患者的效果确切，可有效缓解患者的症状，改善心功能且安全性良好。心血瘀阻型为冠心病不稳定心绞痛的临床常见证型，其病机为心气亏虚而推动无力，加之情志、饮食等因素形成血瘀等有形实邪，痹阻心脉，气血不通，心失所养而致心胸刺痛^［12］。因此，治疗该病应以行气活血、散瘀止痛为主要治则。本研究所用的冠心宁注射液由川芎和丹参组成，其中川芎味辛，性温，具有活血行气、祛风止痛的功效；丹参归心、心包、肝经，具有活血调经、祛瘀止痛的功效。二者合用，共奏通脉养心、散瘀止痛的功效。现代药理学研究也发现，丹参中的丹参酮等活性成分可扩张冠状动脉、增加心肌氧供；川芎中的川芎嗪等活性成分可干扰血栓素A2的合成，减少抗凝物质释放，预防血栓形成^［13-14］。吴子政等^［15］研究发现，将冠心宁注射液用于冠心病大鼠可改善大鼠心肌细胞排列顺序，减轻心肌组织粥样化及胶原化程度。因此，采用冠心宁注射液治疗冠心病不稳定心绞痛患者可提升临床疗效，改善患者的预后。

既往研究发现，冠心病不稳定心绞痛的发生和发展与机体炎症反应密切相关，其中NLRP3/IL-1β通路在炎症反应的应答与调控中发挥重要作用^［16-17］。在冠心病不稳定心绞痛患者中，缺氧、胆固醇结晶等病理刺激可触发细胞内源性危险信号释放，激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体，进而招募凋亡相关斑点样蛋白并激活Caspase-1蛋白酶。而Caspase-1蛋白酶不仅可切割气孔素D蛋白，形成N-段片段，导致细胞膜穿孔破裂，加速细胞凋亡；还可切割IL-1β、IL-18前体，促进其成熟释放^［18-19］。同时，释放的IL-1β可与内皮细胞和血管平滑肌细胞表面的特异性受体结合，通过髓样分化因子88依赖途径激活核因子-κB通路^［20］。不仅可促进TNF-α、IL-6等促炎因子合成，加剧心肌细胞炎症损伤，还可上调血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1表达，促进单核细胞浸润心肌并分化为促炎型巨噬细胞，大量释放IL-18、IL-1β等炎症因子，形成正向循环。其次，IL-1β还可激活转化生长因子-β通路，刺激成纤维细胞增殖和胶原沉积，降低心室壁顺应性，促进心肌重构^［21］。此外，IL-1β还可诱导巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9，降解粥样斑块的纤维帽，增加斑块的脱落风险。因此，抑制NLRP3/IL-1β通路的表达有助于减轻机体炎症反应，延缓心肌重构进程。本研究结果表明，治疗后，联合组的NLRP3、IL-1β mRNA及炎症因子水平均低于对照组，表明冠心宁注射液可通过抑制炎症反应进而缓解冠心病不稳定心绞痛患者症状，机制可能与其对NLRP3/IL-1β通路的调控作用相关。卞芬兰等^［22］的研究结果也表明，抑制NLRP3/IL-1β信号通路可促进大鼠心肌炎症消退，减轻心肌缺血再灌注损伤。

综上所述，在冠心病不稳定心绞痛患者的治疗中加用冠心宁注射液可有效缓解患者的症状，改善心功能，减轻炎症，其机制可能与NLRP3/IL-1β通路调控相关。但本研究纳入的样本量较少，且为单中心研究，可能存在选择偏倚，未来仍需配合动物研究，进一步开展多中心、大样本量的临床研究以验证冠心宁注射液治疗冠心病不稳定心绞痛患者的具体机制。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划联合共建立项项目(LHGJ20201000)