达格列净对冠心病合并心力衰竭患者心功能的影响

Influence of dapagliflozin on cardiac function in patients with coronary heart disease complicated with heart failure

摘要

目的 探究达格列净对冠心病合并心力衰竭患者心功能的影响。 方法 选取2023年1月—2025年3月收治的80例冠心病合并心力衰竭患者作为研究对象。通过区组随机化分组方式，将患者分成观察组和对照组，每组40例。对照组给予常规药物治疗，观察组在对照组治疗的基础上，加用达格列净治疗。比较治疗前后2组的主要结局指标和次要结局指标。主要结局指标是心功能［左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）、左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室内径缩短率（fractional shortening， FS）、B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide， BNP）］和明尼苏达心功能不全问卷（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire， MLHFQ）评分。次要结局指标是脂代谢指标［高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、三酰甘油（triglyceride， TG）］。记录主要心血管不良事件（心力衰竭急性加重、非致死性心肌梗死、心室重构、心源性死亡）及不良反应的发生情况。 结果 治疗后，2组的LVEF、FS、HDL-C水平均升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）；治疗后，2组的MLHFQ评分、LVEDV、BNP、TG均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。治疗期间，2组的心血管不良事件发生率、不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 在常规药物治疗的基础上，联合达格列净治疗冠心病合并心力衰竭患者，可有效改善患者的心功能和脂代谢水平，使主要心血管不良事件和不良反应发生风险可控，并能提高患者的生活质量。

Abstract

Objective To investigate the influence of dapagliflozin on cardiac function in patients with coronary heart disease and heart failure. Methods Eighty patients with coronary heart disease and heart failure admitted from January 2023 to March 2025 were selected as study subjects and were classified into an observation group （40 cases） and a control group （40 cases） by block randomization method. The control group was treated with conventional drugs， while the observation group received dapagliflozin on the basis of the treatment of the control group. The primary outcome indicators and secondary outcome indicators were compared between the 2 groups before and after treatment. The primary outcome indicators included cardiac function ［left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic volume （LVEDV）， left ventricular diameter fractional shortening （FS）， and B-type natriuretic peptide （BNP）］ and Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire （MLHFQ） score， and the secondary outcome indicators were lipid metabolism indicators ［high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， and triglyceride （TG）］. The major adverse cardiovascular events （acute exacerbation of heart failure， non-fatal myocardial infarction， ventricular remodeling， and cardiac death） and adverse reactions were recorded. Results After treatment， the levels of LVEF， FS and HDL-C in the 2 groups were enhanced compared with before treatment， and the above indicators in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. The MLHFQ score， LVEDV， BNP and TG in the 2 groups were reduced compared with those before treatment， and the above indicators were lower in the observation group than those in the control group （P<0.05）. During treatment， there was no statistically significant difference in the incidence rates of adverse cardiovascular events and adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Dapagliflozin on the basis of conventional drug therapy for patients with coronary heart disease complicated with heart failure can effectively improve the cardiac function and lipid metabolism level of patients， control the occurrence risk of major adverse cardiovascular events and adverse reactions，and enhance the quality of life of patients.

关键词

达格列净 / 冠心病 / 心力衰竭 / 心功能 / 主要心血管不良事件 / 脂代谢

Key words

dapagliflozin / coronary heart disease / heart failure / cardiac function / major adverse cardiovascular events / lipid metabolism

冠心病是常见心血管病，因冠状动脉粥样硬化使血管发生狭窄甚至阻塞，从而引发心肌出现缺血缺氧的症状，严重时可致心肌梗死^［1］。心力衰竭是其常见并发症，因心肌收缩或舒张功能发生障碍，导致心脏泵血能力显著下降，心输出量不足，无法满足机体组织灌注及代谢需求，常伴随肺循环和（或）体循环淤血^［2］。近年随人口老龄化及生活方式改变，该病的发病率逐年递增，使患者家庭与社会的负担加重。目前对于该病临床以常规药物（血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等）治疗为主，虽能改善症状、延缓疾病进展，但部分患者治疗效果不佳^［3］。达格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，起初主要用于治疗2型糖尿病，其通过抑制肾脏重吸收葡萄糖的过程，促使尿液中葡萄糖排泄量增多，从而发挥降低血糖的作用^［4］。近年研究发现其还具有独立于降糖作用的心血管保护作用，可通过改善心肌能量代谢、减轻心肌重构、抑制炎症反应等，对心力衰竭患者发挥有益作用^［5-7］。然而，目前关于达格列净在冠心病合并心力衰竭患者中的应用效果及对主要心血管不良事件风险的影响，临床研究相对有限。基于此，本研究探究达格列净对患者心功能及主要心血管不良事件发生风险的影响，旨在为临床治疗提供参考。

1 一般资料

选取2023年1月—2025年3月在我院接受治疗的80例冠心病合并心力衰竭患者作为研究对象。采用区组随机化分组的方法，将患者按年龄段分为<60岁、60~75岁、>75岁不同区组，然后在每个区组内，通过计算机随机生成数字的方式进行分组。将80例患者分为观察组和对照组，每组40例。2组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：①符合冠心病的诊断标准^［8］；②符合心力衰竭的诊断标准^［9］；③依从性良好，能够配合完成治疗及随访。

排除标准：①合并严重肝肾功能不全（肝功能指标：谷丙转氨酶、谷草转氨酶超过正常上限3倍；肾功能指标：血肌酐>265 μmol·L^-1或估算肾小球滤过率<30 mL·min^-1·1.73 m^-²）；②合并糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等糖尿病急性并发症；③合并恶性肿瘤、严重感染、自身免疫性疾病等；④对达格列净或本研究所使用的其他药物过敏；⑤急性心肌梗死（发病时间<2周）；⑥处于妊娠期、哺乳期的女性；⑦存在先天精神疾病，无法配合完成研究。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均给予冠心病合并心力衰竭常规基础治疗。①生活方式：指导患者进低盐低脂饮食（每日食盐摄入量<5 g，脂肪摄入量占总热量<30%）、适量运动（根据心功能情况制订运动计划，如散步、打太极拳等，避免剧烈运动）、戒烟限酒、规律作息。②药物治疗：使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和β-受体阻滞剂、利尿剂等药物进行治疗，用药剂量根据指南建议与患者病情进行调整；采用他汀类药物进行调脂治疗，并及时监测血脂变化。对照组仅给予上述常规治疗，连续治疗3个月。

观察组在常规治疗的基础上，口服达格列净片（规格为10 mg·片^-1，阿斯利康制药有限公司），每次10 mg，每日1次，连续治疗3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 心功能指标

分别于治疗前、治疗3个月后，采用Philip Elite型彩色多普勒超声心动图仪（飞利浦）检测2组的心功能指标，包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）、左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室内径缩短率（fractional shortening，FS）。分别于治疗前、治疗3个月后，采集2组的空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min，分离血清，采用干式荧光免疫层析法检测血清B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平，试剂盒购自广州万孚生物技术股份有限公司，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

2.2.1.2 明尼苏达心功能不全问卷（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）评分

于治疗前、治疗3个月后，借助MLHFQ量表^［10］，对2组的生活质量予以评估。MLHFQ量表由身体活动、情绪状态、症状表现以及社会影响等维度的21个项目构成。针对每个项目，均采用1~5分的评分规则，1分表示毫无影响，5分表示产生严重影响。量表总分为21~105分，得分越高表示患者的生活质量越差。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 脂代谢指标

于治疗前、治疗3个月后，分别采集2组的空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min，分离血清。用贝克曼AU5800型全自动生化分析仪（贝克曼库尔特公司）检测高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）水平。试剂盒均购自宁波瑞源生物科技有限公司。所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

2.2.2.2 主要心血管不良事件

治疗期间，对2组患者进行为期3个月的随访，记录主要心血管不良事件的发生情况。主要心血管不良事件包括心力衰竭急性加重（患者心功能突然恶化，出现呼吸困难、水肿加重等症状，需住院治疗）、非致死性心肌梗死（符合心肌梗死诊断标准，且患者存活）、心室重构（超声心动图显示左心室舒张末期容积较治疗前增加≥20%）、心源性死亡（因心脏疾病导致的死亡等）。

2.2.2.3 不良反应发生情况

记录治疗期间2组不良反应的发生情况。不良反应包括酮症酸中毒、恶心呕吐、低血压。

2.3 统计学方法

运用SPSS Statistics 27.0高级分析模块对数据进行处理。连续性变量经Shapiro-Wilk正态性检验，以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内时序变化采用配对t检验；分类变量以“例（%）”表示，用Pearson χ²检验或Fisher精确概率法进行组间差异分析。所有假设检验均为双侧检验，检验水准α=0.05。

3 结果

3.1 心功能指标的比较

治疗后，2组的LVEF、FS水平均升高，LVEDV、BNP水平均降低，且观察组的LVEF、FS水平均高于对照组，LVEDV、BNP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 MLHFQ评分的比较

治疗后，2组的MLHFQ评分均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.3 脂代谢指标的比较

治疗后，2组的HDL-C水平均升高，TG水平均降低，且观察组的HDL-C水平高于对照组，TG水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.4 心血管不良事件发生情况的比较

治疗期间，2组心血管不良事件发生率比较差异无统计意义（P>0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

近年来，我国心力衰竭治疗领域药物研发持续推进，治疗药物不断更新，达格列净作为代表性药物之一，于2017年在我国正式获批上市。该药物最初虽以降糖药应用于临床，但其不仅具有调控血糖的作用，其凭借抗心肌纤维化、改善心肌能量代谢、减轻心室重构等额外生物学效应，被逐步应用于心血管疾病治疗领域，且临床疗效与安全性反馈良好^［11］。既往研究大多聚焦于达格列净在合并糖尿病的心力衰竭患者中的治疗应用，主要关注其在控制血糖基础上对心力衰竭症状的改善作用。然而，本研究主要聚焦于未合并糖尿病的左心室射血分数降低的心力衰竭患者群体，排除血糖因素干扰，单纯探究达格列净基于其非降糖生物学效应（如抗心肌纤维化、改善心肌能量代谢等），对特定心力衰竭人群病情进展的影响，有助于了解达格列净在心力衰竭治疗中的独特作用机制。这对于延缓患者病情进展、改善疾病预后，具有重要的临床实践与研究价值。

冠心病合并心力衰竭患者心功能持续不佳，会导致心脏泵血效率持续下降，机体各器官长期缺血缺氧，易引发肾功能衰竭、肺淤血、脑供血不足等并发症，严重威胁患者的生命安全与生活质量^［12］。本研究结果显示，治疗后，2组的LVEF、FS水平均升高，LVEDV、BNP水平均降低，且观察组的LVEF、FS水平均高于对照组，LVEDV、BNP水平均低于对照组；治疗后，2组的MLHFQ评分均降低，且观察组的MLHFQ评分低于对照组，表明达格列净对冠心病合并心力衰竭患者的心功能具有改善作用，可能是达格列净可通过促进尿糖排泄实现轻度利尿效应，降低血容量负荷，从而降低LVEDV，减轻心肌前负荷^［13］。达格列净还可改善心肌能量代谢，正常生理状态下，心肌主要依赖脂肪酸氧化供能，而在心力衰竭状态下，心肌能量代谢途径异常，葡萄糖氧化比例降低。达格列净可通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，间接调节心肌细胞对葡萄糖的摄取和利用，恢复心肌能量代谢平衡，进而提升LVEF和FS^［14］。且其还能抑制心肌纤维化，减少胶原沉积以维持心肌弹性与结构完整，避免心肌收缩力减弱；同时可减少炎症因子释放，减轻炎症对心肌细胞的损伤，延缓心肌凋亡与心室扩大，从而抑制心室重构。由于BNP由心室肌细胞在心室壁受牵拉、压力升高时分泌，且心室重构越严重，BNP分泌越多，因此，达格列净通过上述作用减轻心室压力与牵拉后，可减少BNP的合成和分泌，最终使BNP水平降低。此外，心功能改善使患者呼吸困难、乏力等症状减轻，身体活动能力提升，情绪状态和社会参与度也得到改善。

脂代谢异常是冠心病合并心力衰竭患者的重要危险因素，其会加重动脉粥样硬化、促进斑块形成，还可能影响心肌能量代谢，增加心血管不良事件发生的风险，此类患者发生心力衰竭时心肌缺血缺氧，能量代谢失衡，会影响肝脏对脂质的合成与清除，同时，患者常因活动减少、饮食结构改变等最终引发脂代谢指标异常^［15］。本研究结果显示，治疗后，2组的HDL-C水平均升高，TG水平均降低，且观察组的HDL-C水平高于对照组，TG水平低于对照组，表明达格列净对冠心病合并心力衰竭患者的脂代谢具有改善作用。此效应可能与达格列净对脂蛋白代谢相关酶的调控有关，有研究发现，SGLT2抑制剂可提高脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性，促进TG水解，同时减少胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）表达，抑制HDL-C向低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的胆固醇转移，从而提升HDL-C水平^［16-17］。HDL-C作为保护性脂蛋白，可通过逆向胆固醇转运机制，将血管壁内多余的胆固醇清除，而TG降低则能降低动脉粥样硬化斑块的形成风险。从临床结局来看，治疗期间，2组心血管不良事件和不良反应发生率比较差异均无统计学意义，表明达格列净在安全性和有效性方面均具有优势。值得注意的是，本研究中观察组未发生心源性死亡，而对照组出现1例，虽然样本量较小，但也初步提示达格列净可能对降低患者死亡率具有潜在益处，还需更大样本量研究进一步验证^［18］。

综上所述，对冠心病合并心力衰竭患者在采用常规药物治疗的基础上联合使用达格列净，可提升患者的心功能，改善生活质量，使主要心血管不良事件的发生风险可控。

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基金资助

安徽省红十字会中医药传承创新发展研究项目(2021ZYYB25)