康莱特注射液联合DPF方案治疗晚期食管癌的近期疗效

Short-term efficacy of Kanglaite Injections combined with DPF regimen for advanced esophageal cancer

摘要

目的 探讨康莱特注射液联合多西他赛＋顺铂＋5-氟尿嘧啶（docetaxel+cisplatin+5-fluorouracil， DPF）方案治疗晚期食管癌的近期疗效及对免疫功能、毒性和不良反应的影响。 方法 采用随机数字表法将2020年10月至2023年11月收治的126例晚期食管癌患者分为对照组和联合组，各63例。对照组使用DPF方案治疗，联合组采用康莱特注射液联合DPF方案治疗。比较2组患者治疗3个疗程后的近期疗效、免疫功能（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺）、肿瘤标志物［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen， SCC-Ag）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19 fragment， CYFRA21-1）］及毒性和不良反应。 结果 联合组的客观缓解率为63.49% （40/63），高于对照组的44.44% （28/63） （χ²=4.126， P<0.05），联合组的疾病控制率为87.30% （55/63），高于对照组的66.67% （42/63）（χ²=7.570， P<0.05）。治疗后，2组患者的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平较治疗前均升高，CD8⁺水平较治疗前均降低（t=5.101~16.271， P<0.05），且联合组治疗后上述指标的改善更显著（t=6.078~11.176，P<0.05）。治疗后，2组患者的SCC-Ag、CEA、CYFRA21-1水平较治疗前均降低（t=4.512~19.970， P<0.05），且联合组治疗后上述指标的降低更显著（t=8.137~17.550， P<0.05）。联合组骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、肝功能异常、脱发的发生率均低于对照组（χ²=3.904~4.930， P<0.05）。 结论 康莱特注射液联合DPF方案治疗晚期食管癌患者的近期疗效较好，可有效提高患者的免疫功能，并降低肿瘤标志物水平，减少毒性和不良反应。

Abstract

Objective To explore the short-term efficacy of Kanglaite Injections combined with docetaxel+cisplatin+5-fluorouracil （DPF） regimen in the treatment of advanced esophageal cancer （AEC） and its effects on immune function and toxic side effects. Methods 126 patients with AEC admitted to our hospital from October 2020 to November 2023 were randomly divided into a control group and a combination group （63 cases each） using a random number table method. The control group was treated with DPF regimen， while the combination group was treated with Kanglaite Injections and DPF regimen in combination. The short-term efficacy， immune function （CD3⁺， CD4⁺， and CD8⁺）， tumor markers ［carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma antigen （SCC-Ag）， and cytokeratin-19 fragment （CYFRA21-1）］ and toxicity were compared between the 2 groups after 3 courses of treatment. Results The objective remission rate of the combined group was 63.49% （40/63）， higher than 44.44% of the control group （28/63） （χ²=4.126， P<0.05）. The disease control rate of the combined group was 87.30% （55/63）， higher than the 66.67% of the control group （42/63） （χ²=7.570， P<0.05）. After treatment， the levels of CD3⁺， CD4⁺， and CD4⁺/CD8⁺ in both groups of patients increased compared with before treatment， while the level of CD8⁺ decreased （t=5.101－16.271， P<0.05）， and the improvement of these indicators was more significant in the combination group after treatment （t=6.078－11.176， P<0.05）. After treatment， the levels of SCC-Ag， CEA， and CYFRA21-1 in both groups of patients decreased compared with before treatment （t=4.512－19.970， P<0.05）， and the combination group showed a more significant decrease in these indicators after treatment （t=8.137－17.550， P<0.05）. The incidence of bone marrow suppression， gastrointestinal reactions， neurotoxicity， liver dysfunction， and hair loss in the combined group was lower than that in the control group （χ²=3.904－4.930， P<0.05）. Conclusion Kanglaite Injections combined with DPF has good short-term efficacy and safety in the treatment of patients with AEC， which can effectively improve the immune function of patients， reduce the expression level of tumor markers，and reduce the occurrence of toxic side effects.

关键词

康莱特注射液 / DPF方案（多西他赛＋顺铂＋5-氟尿嘧啶） / 晚期食管癌 / 近期疗效 / 免疫功能 / 毒性和不良反应

Key words

Kanglaite Injections / DPF scheme （docetaxel+cisplatin+5-fluorouracil） / advanced esophageal cancer / short-term efficacy / immune function / toxic and side reaction

食管癌是一种具有高度侵袭性的消化系统恶性肿瘤，起源于食管上皮组织，是我国常见的恶性肿瘤之一^［1-2］。食管癌具有发病率高和死亡率高的特点，高发年龄为60~64岁，且近年来患病率呈逐年升高的趋势^［3］。食管癌的早期症状不明显，患者即使有轻度的咽部不适，也可能认为是常见的慢性咽炎而忽视，当出现吞咽困难的症状时才重视，此时多数确诊患者已进展至中晚期，错过了最佳的手术治疗时机^［4］。化疗是治疗晚期食管癌的主要手段，临床化疗方案多为两药或三药联合治疗，如多西他赛＋顺铂＋5-氟尿嘧啶（docetaxel+cisplatin+5-fluorouracil， DPF）方案，其可抑制肿瘤细胞生长，延长食管癌患者的生存时间^［5-6］。但化疗会抑制机体的免疫功能，且长期应用将产生一系列的毒性和不良反应，从而影响患者的治疗效果及生存质量^［7］。康莱特注射液是近年研发的一种新型抗癌中成药，具有较好的抗肿瘤活性，且可提高机体免疫水平，已被广泛用于多种恶性肿瘤的辅助治疗^［8-9］。然而，目前关于康莱特注射液联合DPF方案治疗晚期食管癌的研究报道较少。因此，本研究主要探索康莱特注射液联合DPF方案治疗晚期食管癌的近期疗效及对免疫功能、毒性和不良反应的影响，为晚期食管癌的综合治疗提供参考依据。

1 一般资料

将我院2020年10月至2023年11月收治的126例晚期食管癌患者作为研究对象。采用随机数字表法将患者分为联合组和对照组，各63例。

纳入标准：①经病理学检查确诊为食管癌^［10］；②组织学分型为鳞状细胞癌；③临床分期为Ⅲ~Ⅳ期；④预计生存时间>3个月；⑤有可测量的局部病灶或转移病灶；⑥符合化疗指征，对本研究所使用的药物耐受；⑦患者或法定代理人对本研究知情并签署同意书。

排除标准：①合并其他肿瘤者；②合并严重感染者；③合并自身免疫性疾病者；④合并心、肺、肝、肾功能障碍者；⑤合并化疗禁忌证或对本研究所使用的药物过敏者；⑥合并食管既往手术史者；⑦有精神疾病或认知异常，不能配合研究者。

本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

临床疗效为本研究的主要事件，设定置信区间为95%，统计检验效能为90%，期望联合组的临床疗效较对照组提升20%，参考既往文献^［2，9］常规将对照组临床有效率设定为40%，则共需入组100例患者，实际纳入126例，无脱落。两个独立样本率比较的样本量计算公式为：

n_{\mathrm{1}}=n_{\mathrm{2}}=\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{2}}{\left(\frac{u_{\alpha }\hspace{1em}+\hspace{1em}{u}_{\beta }}{\mathrm{s}\mathrm{i}{\mathrm{n}}^{-\mathrm{1}}\sqrt[]{p_{\mathrm{1}}}-\mathrm{s}\mathrm{i}{\mathrm{n}}^{-\mathrm{1}}\sqrt[]{p_{\mathrm{2}}}}\right)}^{\mathrm{2}}=

\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{2}}{\left(\frac{\mathrm{1.96}\hspace{1em}+\hspace{1em}\mathrm{1.282}}{\mathrm{s}\mathrm{i}{\mathrm{n}}^{-\mathrm{1}}\sqrt[]{\mathrm{0.60}}-\mathrm{s}\mathrm{i}{\mathrm{n}}^{-\mathrm{1}}\sqrt[]{\mathrm{0.40}}}\right)}^{\mathrm{2}}=\mathrm{50}

2 方法

2.1 治疗方法

对照组患者使用DPF方案：第1~5天静脉滴注氟尿嘧啶注射液（上海旭东海普药业有限公司，规格为10 mL∶0.25 g），剂量为750~1 000 mg·m^-2，4~6 h内滴注完成；第1天静脉滴注多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格为2.0 mL∶80 mg），剂量为75 mg·m^-2；第1~3天静脉滴注顺铂注射液（江苏豪森药业集团有限公司，规格为2 mL∶10 mg），剂量为25 mg·m^-2，3周为1个疗程，连续治疗3个疗程；多西他赛给药前1 d口服地塞米松（山西同达药业有限公司，规格为0.75 mg），每次3.75 mg，每日2次，连续服用3 d。

联合组患者在对照组治疗的基础上静脉滴注康莱特注射液（浙江康莱特药业有限公司，规格为100 mL∶10 g），剂量为200 mL，每日1次，3周为1个疗程，每个疗程结束后中断3~5 d，共治疗3个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

近期疗效：治疗3个疗程后，根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.0^［11］评定。完全缓解（complete response，CR）指全部目标病灶消失，未出现新的病灶；部分缓解（partial response， PR）指目标病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD）指目标病灶长径总和缩小<30%或者增大<20%；疾病进展（progressive disease， PD）指目标病灶长径增大≥20%，或出现新的病灶。客观缓解=CR+PR；疾病控制=CR+PR+SD。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 免疫功能指标

在治疗前及治疗3个疗程后，采集2组患者空腹状态下静脉血液4 mL，采用美国库尔特公司生产的流式细胞仪测定患者的CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺水平。

2.2.2.2 肿瘤标志物

在治疗前及治疗3个疗程后，采集2组患者空腹状态下肘正中静脉血液3 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min，留取上层血清待检。采用酶联免疫吸附试验检测患者的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen， SCC-Ag）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19 fragment， CYFRA21-1）水平。

2.2.3 安全性指标

治疗期间严密观察并记录患者骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、肝功能异常、脱发等的发生情况。

2.3 统计学方法

数据采用SPSS 24.0软件分析。计量数据符合正态分布的使用（\overline{x}\pm s）描述，行t检验；计数资料以“例（%）”描述，行χ² 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者一般资料的比较

2组患者年龄、性别、体质量指数、病变部位、临床分期等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

3.2 2组患者近期疗效的比较

联合组的客观缓解率为63.49% （40/63），高于对照组的44.44% （28/63）（χ²=4.126，P<0.05），联合组的疾病控制率为87.30% （55/63），高于对照组的66.67% （42/63）（χ²=7.570， P<0.05）。见表2。

3.3 2组患者免疫功能的比较

治疗前，2组患者免疫功能指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平较治疗前均升高，CD8⁺水平较治疗前均降低（t=5.101~16.271，P<0.05），且联合组治疗后上述指标的改善均更显著（t=6.078~11.176，P<0.05）。见表3。

3.4 2组患者肿瘤标志物的比较

治疗前，2组患者CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的SCC-Ag、CEA、CYFRA21-1水平较治疗前均降低（t=4.512~19.970， P<0.05），且联合组治疗后上述指标的降低更显著（t=8.137~17.550， P<0.05）。见表4。

3.5 2组患者毒性和不良反应的比较

联合组骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、肝功能异常、脱发的发生率均低于对照组（χ²=3.904~4.930，P<0.05）。见表5。2组的毒性和不良反应均可耐受，通过相应的对症处理后均恢复正常。

4 讨论

食管癌是我国较常见的恶性肿瘤之一，国内93%以上的食管癌患者为鳞癌^［12-13］。食管癌的发病机制复杂，有学者认为其发生主要与长期胃食管反流病引起的巴雷特食管密切相关；同时长期吸烟史、饮酒史、高温饮食习惯及其他不健康饮食习惯等也是其发病的重要危险因素^［14-15］。大部分食管癌患者预后较差，5年总生存率仅为20%，严重威胁患者的身心健康及生命安全^［16］。食管癌患者以手术治疗为首选方案，但由于该病早期缺乏特异性症状，80%的患者确诊时已为中晚期或者局部晚期，无法采用手术治疗^［17-18］。DPF化疗方案是目前临床上治疗晚期食管癌的常用方法，包括5-氟尿嘧啶、多西他赛和顺铂3种药物，可以杀死患者体内的肿瘤细胞，改善预后^［19］。本研究发现，对照组患者的客观缓解率为44.44%（28/63），疾病控制率为66.67%（42/63），提示DPF化疗方案对于晚期食管癌患者的治疗效果尚可，但个体疗效仍存在提升的空间。因此，临床可以增加有效药物进行联合治疗，并进一步研究其治疗效果。

康莱特注射液是由我国自主研发的一种双相广谱抗癌药，具有益气养阴、消症散结的作用^［20-21］。康莱特注射液通过从中药薏苡仁中萃取薏苡仁内酯和薏苡仁油，对癌症患者肿瘤细胞活性产生抑制作用，并增强机体免疫系统的杀伤力，配合放化疗达到增效的目的^［22-23］。同时，该药物还有一定的镇痛作用，进而可缓解中晚期癌症患者的身体疼痛，提高生存质量^［24］。既往研究发现，康莱特注射液联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效较好，可通过诱导细胞凋亡并抑制其增殖，延长患者的生存期^［25］。汪晓梅等^［26］研究表明，康莱特注射液联合贝伐珠单抗与卡培他滨药物治疗可提高晚期复发性结直肠癌患者的机体免疫力，且安全性较高。杨玉晴等^［27］在一项关于中药注射剂联合化疗治疗中晚期食管癌有效性与安全性的网状Meta分析中发现，康莱特注射液联合常规化疗在改善食管癌患者化疗后白细胞计数方面的效果较好，但关于其对患者的近期治疗效果及对免疫功能、毒性和不良反应等影响机制尚未进行深入探讨。因此，本研究通过探索康莱特注射液联合DPF方案对晚期食管癌患者的近期治疗效果及对免疫功能、毒性和不良反应的影响，为临床治疗晚期食管癌提供新思路和依据。

本研究发现，联合组的客观缓解率（63.49%）和疾病控制率（87.30%）均高于对照组，表明使用康莱特注射液联合DPF化疗方案治疗晚期食管癌患者较单一化疗的疗效更佳，与MAO W等^［28］的研究结果相似。分析其原因，康莱特注射液的主要成分为薏苡仁油，其通过与晚期食管癌患者机体肿瘤细胞的血管内皮生长因子进行特异性结合，进而抑制肿瘤新血管的生成，减少肿瘤血液供应，从而产生疗效^［29-30］。康莱特注射液还能通过抑制核因子κB信号通路来进一步抑制食管癌细胞上皮细胞介质的转化，降低晚期食管癌患者的微小核糖核酸2（microRNA 2，miRNA2）水平，从而诱导食管癌恶性细胞凋亡，增强抗癌效果^［31-32］。CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺细胞是机体对抗肿瘤的重要免疫因素，直接参与恶性肿瘤的发生、发展^［33］。晚期食管癌患者在接受化疗期间其免疫功能受到抑制，且随着疾病的发展，免疫功能的抑制程度也进一步增强，其外周血CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺明显低于正常人，而CD8⁺高于正常人^［34］。本研究结果发现，治疗后联合组患者的CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺及CD4⁺/CD8⁺改善均优于对照组，表明康莱特注射液联合DPF化疗方案能够通过双向免疫调节机制改善晚期食管癌患者的免疫失衡状态，促进机体免疫功能的恢复。其原因可能为，康莱特注射液为天然非细胞毒性药物，具有多环节、多靶点及多效应的特点，其中主要成分薏苡仁油能激活自然杀伤细胞，促进初始T细胞活化，并促进淋巴细胞增生，调节外周血淋巴细胞水平，从而增强机体的免疫功能^［35］。同时，在肿瘤微环境中，持续抗原刺激可诱导CD8⁺效应T细胞向耗竭表型分化，治疗后CD8⁺数量减少可反映耗竭性T细胞群的清除，为功能性记忆T细胞的重建创造条件；同时，CD4⁺/CD8⁺的上升进一步提示辅助性T细胞/细胞毒性T细胞免疫应答再平衡，从而增强抗炎细胞因子分泌，提升抗肿瘤免疫应答效率，提高疗效。

血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1可以直接反映晚期食管癌患者的病情严重程度，检测其表达水平对识别肿瘤疾病的发展及预后具有重要参考意义，也可从侧面反映药物的疗效^［36］。本研究发现，治疗后2组的SCC-Ag、CEA、CYFRA21-1水平均降低，且联合组的上述指标均更低，表明使用康莱特注射液联合DPF化疗方案能够有效抑制晚期食管癌患者的血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1表达，抑制肿瘤进展。本研究还发现，联合组骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、肝功能异常、脱发的发生率均低于对照组，表明晚期食管癌患者在进行DPF化疗时规范联合使用康莱特注射液可降低毒性和不良反应的发生风险，安全性较好。其原因为，康莱特注射液有减轻化疗药物不良反应的作用，通过作用于DNA合成后期，抑制食管癌恶性肿瘤细胞的分裂和表达，提升患者的机体免疫功能，从而减少患者毒性和不良反应的发生^［37］。

综上所述，康莱特注射液联合DPF方案治疗晚期食管癌患者的近期疗效较好，可有效提高患者的免疫功能，并降低肿瘤标志物水平，减少毒性和不良反应的发生。然而，本研究样本量较小，且未对多种混杂因素进行多因素分析，可能导致研究结果的准确性受限或存在偏倚，在未来可扩大样本量，并进行多因素分析，以进一步验证本研究结论。

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基金资助

2022江苏省卫生健康委科研项目(Z2022064)