奥希替尼术后辅助治疗对非小细胞肺癌患者术后生存期及血清miR-155、miR-191表达的影响

Effect of osimertinib as adjuvant therapy on postoperative survival and serum miR-155 and miR-191 expression in patients with non-small cell lung cancer

摘要

目的 观察奥希替尼辅助治疗对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者术后生存期及血清miR-155、miR-191表达的影响。 方法 回顾性收集2019年1月—2022年3月于天津市胸科医院进行手术的108例NSCLC患者的临床资料，根据患者治疗方式分为靶向治疗组（n=80）与化疗组（n=28），化疗组术后接受培美曲塞联合卡铂化疗，靶向治疗组接受奥希替尼术后辅助治疗。比较2组的血清miR-155、miR-191表达、药物不良反应、免疫功能及生存期差异。 结果 辅助治疗后，2组的血清miR-155、miR-191表达水平均下降，且靶向治疗组均低于化疗组（P<0.05）；辅助治疗后，2组的CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺水平较辅助治疗前均下降，但靶向治疗组的CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺水平相比化疗组均较高（P<0.05）；2组术后辅助治疗药物不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；靶向治疗组的总生存期、总生存率以及无进展生存期均长于化疗组（P<0.05）。 结论 奥希替尼辅助治疗对NSCLC患者术后生存期的延长具有积极作用，可改善患者的血清miR-155、miR-191表达情况及免疫水平，且用药安全性较好。

Abstract

Objective To observe the effect of osimertinib as adjuvant therapy on postoperative survival and serum miR-155 and miR-191 expression in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The clinical data of 108 patients with NSCLC who underwent surgery in Tianjin Chest Hospital from January 2019 to March 2022 were retrospectively collected. According to the treatment regimen， the patients were divided into a targeted therapy group （n=80） and a chemotherapy group （n=28）. The chemotherapy group received pemetrexed combined with carboplatin chemotherapy after surgery， and the targeted therapy group received postoperative adjuvant treatment with osimertinib. The serum levels of miR-155 and miR-191 expression， adverse drug reactions， immune function， and survival rate were compared between the 2 groups. Results After treatment，the serum miR-155 and miR-191 expression levels in both groups decreased， and the expression levels were lower in the targeted therapy group than in the chemotherapy group （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3⁺， CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ in both groups decreased.However， the levels of CD3⁺， CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ were higher in the targeted therapy group than in the chemotherapy group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse drug reactions between the 2 groups （P>0.05）. Overall survival time， overall survival rate and progression-free survival time of the targeted therapy group were longer and higher compared with the chemotherapy group （P<0.05）. Conclusion Adjuvant osimertinib therapy has a positive effect on the postoperative survival of NSCLC patients， and can improve the expression of serum miR-155 and miR-191 and immune levels with safety.

关键词

非小细胞肺癌 / 奥希替尼 / 生存期 / miR-155 / miR-191

Key words

non-small cell lung cancer / osimertinib / survival time / miR-155 / miR-191

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是临床肺癌病变中较为常见的病理类型，其可由遗传、电离辐射、吸烟等多种因素诱发，临床发病率及死亡率均较高^［1］。肺癌对我国医疗及经济造成较大负担，因此为肺癌探寻更为精准的治疗方案具有重要临床意义^［2］。手术是临床治疗肺癌的主要方式之一，早期临床认为“手术即治愈”，但随着临床实践研究的观察以及医疗技术的不断发展，手术联合术后辅助化疗逐渐成为肺癌的主要干预方案之一，辅助化疗可为肺癌术后患者提供一定的生存收益^［3］。但近年来也有研究^［4］发现，术后辅助化疗对于肺癌患者的整体治疗效果提升作用有限，延长化疗时间对于改善患者疗效的作用并不明显，且容易引发多种不良反应，导致患者身心负担加重。随着靶向药物近年来不断在临床深入研究与应用，其在肿瘤治疗中的应用也越来越普遍。奥希替尼属于第三代表皮生长因子（epidermal growth factor receptor， EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI），其相较于第一代表皮生长因子对患者的生存期具有更好的改善效果^［5］。既往有研究^［6］发现，其对于存在EGFR 外显子19缺失或L858R置换突变的晚期NSCLC具有较强的抑制作用，也有指南将其作为晚期NSCLC患者的首选推荐药物。胡小龙等^［7］研究发现，奥希替尼对晚期NSCLC患者CD4⁺、CD8⁺等免疫功能指标具有一定的改善效果。miR-155、miR-191等miRNA在临床中被认为与肿瘤的发生、发展密切相关^［8-9］。基于此，本研究主要分析奥希替尼术后辅助治疗对NSCLC患者术后生存期的影响，并探讨其对患者血清miR-155、miR-191表达的影响，旨在为该类患者的精准治疗提供参考。

1 一般资料

回顾性收集2019年1月至2022年3月天津市胸科医院收治的108例NSCLC患者的临床资料。

纳入标准：①经术后病理等检查首次确诊为Ⅱ~ⅢA期肺腺癌患者，基因检测明确存在EGFR外显子19缺失或L858R置换突变；②符合手术指征，自愿接受手术治疗；③具备化疗指征；④随访时间>2年；⑤临床资料完整。

排除标准：①同时确诊或既往确诊其他恶性肿瘤者；②手术前因NSCLC或其他疾病曾接受化疗或靶向药物治疗者；③合并心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍者；④合并凝血功能障碍者；⑤对本研究所使用的药物过敏者；⑥存在自身免疫性疾病者。

将纳入研究的患者根据治疗方式进行分组，化疗组28例，靶向治疗组80例。2组性别、年龄、体质量指数（body mass index， BMI）、体力状况评分（Performance Status， PS）等临床资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均予以手术等相关干预，在此基础上化疗组患者于术后4周开始实施培美曲塞联合卡铂化疗干预，具体方案为：第1天，在剂量为500 mg·m^-2的注射用培美曲塞二钠（江苏豪森药业有限公司，0.5 g）中加入0.9%氯化钠注射液20 mL进行稀释，将稀释液体加入100 mL的0.9%氯化钠注射液中进行静脉滴注；第1、2天，在剂量为75 mg·m^-2的注射用卡铂（扬子江药业集团有限公司，规格为100 mg）中加入0.9%氯化钠注射液20 mL进行稀释，将稀释液体加入100 mL的0.9%氯化钠注射液中进行静脉滴注，以21 d作为1个化疗周期。术后共治疗4个周期，且于术后连续观察随访2年。靶向治疗组在患者术后予以甲磺酸奥希替尼片（AstraZeneca阿斯利康，规格为80 mg）口服治疗，每次80 mg，每日1次，服用满2年未出现疾病复发或未因严重不良反应而停药。

2.2 观察指标

2.2.1 主要指标

比较2组的血清miR-155、miR-191表达。采集患者术后采取辅助治疗前、后的外周血，置于-80 ℃保存，通过Trizol试剂对其外周血中总RNA进行提取，然后使用异丙醇沉淀法对RNA进行浓缩，最后使用实时荧光定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction， PCR）法对miR-155、miR-191的相对表达水平进行检测，引物序列见表2。

2.2.2 次要指标

采集患者术后采取辅助治疗前、后的外周血，用流式细胞仪检测患者外周血中CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺的水平。

2.2.3 安全性指标

统计2组患者术后治疗及随访期间皮疹、恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、肾功能异常等不良反应的发生情况。

2.2.4 结局指标

通过电话或门诊等随访方式统计患者术后1年的生存情况，包括患者的总生存期、无进展生存期，其中总生存期为患者确诊至死亡或末次随访日期的时间，无进展生存期为患者接受治疗至其出现疾病进展或末次随访日期的时间。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件处理并分析研究数据。计数数据用“例（%）”描述，组间差异分析使用χ²检验；计量数据用（\overline{x}\pm s）描述，组间差异分析使用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 血清miR-155、miR-191表达的比较

2组患者术后辅助治疗前，血清miR-155、miR-191表达水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；辅助治疗后，2组的血清miR-155、miR-191表达水平均下降，且靶向治疗组均低于化疗组（P<0.05）。见表3。

3.2 免疫功能的比较

术后辅助治疗前，2组CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；辅助治疗后，2组的CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺水平较辅助治疗前均下降，但靶向治疗组CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺水平相比化疗组较高（P<0.05）。见表4。

3.3 药物不良反应的比较

2组术后辅助治疗药物不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3.4 生存期的比较

2组术后6个月无进展率比较差异无统计学意义（P>0.05）；靶向治疗组的总生存期、总生存率以及无进展生存期均长（高）于化疗组（P<0.05）。见表6。

4 讨论

NSCLC为临床常见的恶性肿瘤，且近年来其在我国的发病率呈升高趋势，对居民健康存在较大威胁^［10］。手术、化疗、放疗等均为临床治疗NSCLC的常用方式，近年来手术联合术后辅助治疗的联合治疗方案更为常用^［11］。其中化疗、放疗为既往NSCLC患者术后常用的辅助治疗方式，其对病情、症状的改善与控制具有较好的干预效果，但其不良反应发生风险较高^［12］。且NSCLC患者的年龄通常较大，且多数合并多种基础疾病，从而导致患者对于放疗、化疗的耐受性较差。而靶向治疗近年来逐渐成为肿瘤患者的重要治疗方式，而其中EGFR突变在NSCLC患者中发生率较高，有研究^［13］发现，其与NSCLC的发生、发展密切相关。故针对EGFR突变的靶向治疗逐渐成为NSCLC的重要研究方向之一，而本研究主要分析奥希替尼辅助治疗对NSCLC患者术后生存期及血清miR-155、miR-191表达的影响。

靶向药物治疗主要是通过对信号通路关键分子进行直接阻断，从而达到抑制肿瘤增殖、迁移等治疗效果^［14］。奥希替尼属于第三代EGFR-TKI类靶向药物，其比前两代的抑制作用更强，且选择性也相对更高，其可与C797氨基酸共价键形成不可逆性结合，并抑制EGRT自身磷酸化及下游信号转导，阻止肿瘤病灶内形成病理性新生血管，从而发挥抑制肿瘤增殖的作用^［15-16］。奥希替尼可诱导EGFR突变细胞降解，从而避免因EGFR-TKI活性过高造成细胞异常增殖^［17］。因此，奥希替尼应用于NSCLC术后患者，可直接对病灶新生血管进行抑制，促使血管内皮细胞凋亡，从而抑制病灶发展，进而有利于增强治疗效果。

miRNA是包含19~25个核苷酸的高度保守型非编码小分子RNA，其表达通常与转录后水平调控密切相关。而在不同细胞环境中同一miRNA的表达既可发挥抑癌基因作用，也可发挥致癌基因作用。陈莉等^［18］研究表明，循环血液中的miRNA分子可对RNA酶降解过程产生抑制作用。樊卫等^［19］研究表明，血清miRNA可作为肿瘤标志物，用于诊断和评估肿瘤的发生和发展。miR-155在人类中主要位于21号染色体，其在肺癌、乳腺癌、甲状腺癌等多种肿瘤中均呈过表达状态，在肿瘤的发展过程中发挥重要作用，有研究^［20］表明，其可通过对肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand， TRAIL）诱导活性进行抑制，从而对细胞凋亡过程形成抑制，进而促使肿瘤的发生和发展。何荣琦等^［21］研究表明，NSCLC患者miR-155表达水平升高与其病情恶性进展和不良预后密切相关，在临床中可作为预测预后的潜在标志物。miR-191可对肿瘤细胞中多种靶基因表达进行调控，从而可对肿瘤细胞的侵袭、分化能力以及转移等过程形成调节，其还可影响肿瘤细胞的脂质代谢等途径，进而可使肿瘤的生物学特性发生改变。有研究^［22］表明，宫颈癌患者血清miR-191表达水平越高，越有利于肿瘤细胞的生长，而通过抑制miR-191表达可对肿瘤的增殖和生长产生抑制作用。周鑫等^［23］研究表明，高miR-191表达NSCLC患者的生存期明显较低表达患者短，miR-191表达水平与NSCLC患者的生存期存在关联。而本研究结果显示，辅助治疗后，2组的血清miR-155、miR-191表达水平均下降，且靶向治疗组均低于化疗组，本研究也观察到NSCLC患者血清miR-155、miR-191表达水平变化与患者生存期等临床预后情况密切相关。

本研究中，辅助治疗后，2组的CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺水平较辅助治疗前均下降，但靶向治疗组的CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺水平相比化疗组较高；2组术后辅助治疗药物不良反应总发生率比较差异无统计学意义，结果表明，奥希替尼有助于改善NSCLC患者术后免疫水平，且不增加药物不良反应发生风险。肿瘤患者机体主要通过细胞免疫及体液免疫对病灶发挥抗肿瘤作用，且不同免疫方式之间还可形成协同效果，从而对于病情进展具有抑制作用，为后续临床干预提供一定基础^［24］。而细胞免疫作为机体免疫系统的重要组成部分，其主要利用特异性T淋巴细胞及自然杀伤细胞发挥免疫调节作用。T细胞可反映患者机体的免疫功能状态，其中CD4⁺T细胞属于辅助细胞，对于机体免疫功能具有重要辅助调节作用；而CD8⁺T细胞属于毒T细胞，其对于机体免疫功能具有抑制作用^［25］。NSCLC患者经手术可发生应激反应，而术后辅助化疗的应用，可在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也产生一定影响，从而可使机体免疫水平受到抑制。而奥希替尼可经多个靶点和途径对病灶进行干预，但其对T细胞影响较小，因此其不仅可以增强对肿瘤增殖、转移抑制作用，更有利于降低患者化疗药物的使用剂量以及缩短放疗时间。而在本研究中，奥希替尼对患者T细胞水平的改善可能与药物对其肿瘤微环境的改善等原因相关，从而对于机体免疫水平可产生一定的改善效果。另外，奥希替尼并未增加患者药物不良反应的发生风险，表明其用药安全性较高，且其使用途径主要为口服，具有较广泛的适用性。

综上所述，奥希替尼辅助治疗NSCLC术后患者，有利于增强患者的治疗效果，提高对肿瘤增殖和发展的抑制作用，对患者T细胞免疫影响较小，且用药安全性较高，具有一定的临床推广价值。但本研究样本选取有限，来源较为单一，且患者随访时间较短，从而对次要结局指标稳定性产生影响，后续可通过扩大样本量、延长随访时间等方式进一步对奥希替尼在NSCLC术后患者远期疗效中的作用进行探讨。

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