肠内营养支持联合英夫利西单抗治疗对炎症性肠病患者炎症因子、肠黏膜屏障功能的影响

Impact of enteral nutrition support combined with infliximab on inflammatory markers and intestinal mucosal barrier in patients with inflammatory bowel disease

摘要

目的 探讨肠内营养支持联合英夫利西单抗治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）对患者炎症因子、肠黏膜屏障功能的影响。 方法 选取2021年10月—2024年10月信阳市中心医院治疗的68例IBD患者作为研究对象。用随机数字表法分为对照组（34例，给予常规控制及英夫利西单抗治疗）、联合组（34例，在对照组治疗的基础上联合肠内营养支持治疗）。比较2组的临床疗效、炎症指标［C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-10（interleukin-10， IL-10）］、肠黏膜屏障指标［内毒素（endotoxin， ET）、丙二醛（malondialdehyde， MDA）、二胺氧化酶（diamine oxidase， DAO）、D-乳酸］、症状缓解时间、生活质量［炎症性肠病生活质量量表（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire， IBDQ）］以及不良反应的发生情况。 结果 治疗后，联合组的总有效率高于对照组（P<0.05）。联合组的CRP、TNF-α、D-乳酸、DAO、ET、MDA水平均低于对照组，IL-10水平、IBDQ评分均高于对照组，临床症状缓解时间短于对照组（P<0.05）。2组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 肠内营养支持联合英夫利西单抗可有效改善IBD患者的肠黏膜屏障功能，缓解临床症状，降低炎症因子水平，提高生活质量。

Abstract

Objective To investigate the effect of enteral nutrition support plus infliximab on inflammatory cytokines and intestinal barrier function in patients with inflammatory bowel disease （IBD）. Methods Sixty-eight IBD patients admitted to Xinyang Central Hospital from October 2021 to October 2024 were selected as the research objects. They were divided into a control group （n=34， given routine control and infliximab treatment） and a combined group （n=34， combined with enteral nutrition support treatment on the basis of the control group） by random number table method. The clinical efficacy， inflammatory indexes ［C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and interleukin-10 （IL-10）］， intestinal barrier indices ［endotoxin （ET）， malondialdehyde （MDA）， diamine oxidase （DAO）， and D-lactate］， symptom-resolution time， quality of life ［Inflammatory Bowel Disease Questionnaire （IBDQ）］， and adverse events were compared. Results After treatment， the total effective rate of the combined group was higher than that of the control group （P<0.05）. The levels of CRP，TNF-α， D-lactic acid， DAO， ET， and MDA in the combined group were lower than those in the control group， whereas the levels of IL-10 and IBDQ scores were higher in the combined group； symptom-resolution time was shorter than that in the control group （all P<0.05）. Adverse event rates showed no significance between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Enteral nutrition support combined with infliximab can effectively improve intestinal mucosal barrier function of IBD patients， relieve clinical symptoms， reduce the level of inflammatory factors and improve the quality of life.

关键词

炎症性肠病 / 肠内营养 / 英夫利西单抗 / 炎症因子 / 肠黏膜屏障功能 / 生活质量

Key words

inflammatory bowel disease / enteral nutrition / infliximab / inflammatory cytokines / intestinal mucosal barrier / quality of life

炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）作为一类肠道炎症性疾病，多累及直肠、结肠，甚至整个消化道，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）和克罗恩病（Crohn’s disease， CD）两种疾病表型^［1］，患者普遍存在腹痛、腹泻、低烧、营养不良等症状。

随着城市化和工业化进程的加快，IBD的发病率呈上升趋势。数据显示，我国IBD年发病率达10.04/10万，且以1.1%的年增长率逐年递增^［2］。IBD的发病机制目前尚无定论，大多数学者认为其发生与遗传、环境因素、感染、免疫调节失衡及肠道菌群紊乱等多种因素有关，采取及时、有效的治疗方法尤为重要。氨基水杨酸类药物以及免疫抑制剂是治疗IBD的常用药，虽能缓解临床症状，但部分患者对免疫抑制剂应答不佳，或出现激素依赖抵抗，甚至伴随多种不良反应^［3］。如何进一步提高临床疗效一直是国内外学者研究的热点。

近年来，免疫调节生物治疗已成为IBD治疗的新策略，其中以英夫利西单抗为代表的生物制剂，凭借靶向性抗炎优势，为该疾病的治疗提供了新方向。英夫利西单抗作为一种抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）的单克隆抗体，通过特异性结合TNF-α，阻断其与受体的相互作用，有效抑制炎症反应，是目前IBD治疗的一线生物制剂^［4］。然而，部分患者使用英夫利西单抗后仍存在疗效不佳或病情反复的问题^［4］。肠内营养作为非药物干预手段，通过胃肠道途径提供营养物质，不仅可改善IBD患者的营养状况，还能减轻患者肠道炎症反应，增强肠黏膜愈合能力^［5］。本研究探讨该联合治疗方案的临床效果，为优化IBD治疗策略提供依据。

1 一般资料

选取2021年10月—2024年10月信阳市中心医院收治的患者作为研究对象。根据预试验结果，对照组治疗后TNF-α的平均下降幅度为45%，联合组的下降幅度为65%，设定效应量d=0.8，α=0.05（双侧），检验效能1－β=0.8，通过PASS 15.0软件计算，每组需至少30例样本。考虑研究过程中可能出现的脱落、失访（预计脱落率5%），最终确定每组34例，总样本量68例。采用随机数字表法将患者分为对照组和联合组。本研究经信阳市中心医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合IBD的诊断标准^［6］，且结合临床表现、内镜改变和影像学检查结果等综合评估诊断为IBD；②年龄为18~65岁；③免疫功能、凝血功能正常；④生命体征稳定、意识清楚，有完整的临床资料。

排除标准：①合并严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍；②合并急性胃肠穿孔、腹腔感染等疾病；③对英夫利西单抗或肠内营养粉过敏；③既往有胃肠道手术史；④近1个月内使用过其他药物治疗；⑤处于妊娠期或哺乳期的妇女。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：给予常规控制及英夫利西单抗治疗。常规控制包括饮食调整，对于贫血患者，输注血液成分，及时纠正水电解质紊乱等。给予英夫利西单抗（规格为100 mg，瑞士Cilag AG）静脉输注，首次剂量为5 mg·kg^-1，在第2周和第6周时分别给予相同剂量再次输注作为诱导治疗，在第14周给予1次维持剂量（5 mg·kg^-1），每次滴注时间>2 h。

联合组：在对照组治疗的基础上联合肠内营养支持。对于急性期患者采用短肽型拜尼速蛋白肽复合营养粉（规格为45 g·袋^-1，鲲鱼健康药业江苏有限公司），初始剂量将90 g营养粉与300 mL温水混合，以30 mL·h^-1的速度经鼻肠管持续泵入300 mL，观察4~6 h，评估腹痛、腹胀及腹泻次数，若患者可耐受，次日增加至60 mL·h^-1，总量为600 mL·d^-1；第3天增至900 mL·d^-1，持续泵入12~16 h（泵入速度为60~80 mL·h^-1），维持5~7 d。疾病缓解期患者采用整蛋白型拜尤诺低脂复合蛋白营养粉（规格为45 g·袋^-1，鲲鱼健康药业江苏有限公司），初始剂量将20 g营养粉与75 mL温水混合，通过鼻肠管缓慢推注给药，每次推注时间≥15 min，每3 h 1次。待患者耐受良好后，逐步增加剂量，最终调整为每次将45 g营养粉剂溶于170 mL温水中，推注频率调整为每4 h 1次，每日6次。随着患者临床症状持续改善，营养状况逐步恢复，可考虑拔除鼻肠管，过渡至经口低脂饮食方案。整个治疗过程中需密切监测患者耐受情况及营养指标的变化。

2组均连续治疗14周。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 临床疗效

治疗14周后，参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京）》^［6］中的标准评估临床疗效。显效：临床症状消失，结肠镜检查未观察到肠黏膜溃疡；有效：临床症状明显改善，结肠镜检查显示黏膜病变部位愈合；无效：未达到以上标准。总有效率=显效率+有效率。

2.2.1.2 血清学指标

于治疗前后，分别采集2组患者的清晨空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min，离心半径为10 cm，分离血清，置于-60 ℃备检。

2.2.1.3 炎症指标

采用酶联免疫吸附试验检测C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）、TNF-α、白细胞介素-10（interleukin-10， IL-10）水平。

2.2.1.4 肠黏膜屏障功能指标

采用分光光度法中的标准管法检测二胺氧化酶（diamine oxidase， DAO）水平。采用鲎试剂定量法检测内毒素（endotoxin， ET）水平。采用酶联免疫吸附试验检测丙二醛（malondialdehyde， MDA）水平。采用改良酶学分光光度法检测D-乳酸水平。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 症状缓解时间

记录并比较2组患者腹痛、腹泻、里急后重、血便等症状缓解时间。

2.2.2.2 生活质量

分别于治疗前、治疗14周后采用炎症性肠病生活质量量表（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire， IBDQ）^［7］评估患者的生活质量。该量表采用likert 7级评分（1~7分），内容包含肠道症状（10个问题，70分）、全身症状（5个问题，35分）、情感能力（12个问题，84分）、社会能力（5个问题，35分）4个维度，该量表Cronbach’s α为0.986，分值与生活质量呈正相关。

2.2.3 安全性指标

观察并记录治疗期间2组患者不良反应的发生情况。不良反应包括感染、过敏反应、胃肠道不适、白细胞减少、肝肾功能损伤等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。连续型资料均满足正态分布，以（\overline{x}±s）表示，组内比较用配对样本t检验，2组间比较用独立样本t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较用χ² 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料的比较

2组患者的年龄、性别、病程及疾病类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。见表1。

3.2 临床疗效的比较

与对照组比较，联合组的总有效率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.3 血清炎症因子水平的比较

治疗前，2组的炎症因子水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，联合组的CRP、TNF-α水平均低于对照组，IL-10水平高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 肠黏膜屏障指标的比较

治疗前，2组患者肠黏膜屏障指标水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，联合组的D-乳酸、ET、MDA、DAO水平均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 症状缓解时间的比较

联合组的腹痛缓解时间、腹泻缓解时间、血便缓解时间、里急后重缓解时间均短于对照组（P<0.05）。见表5。

3.6 生活质量的比较

治疗前，2组的IBDQ各维度评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，联合组的肠道症状、全身症状、情感能力、社会能力评分均高于对照组（P<0.05）。见表6。

3.7 不良反应发生情况的比较

与对照组比较，联合组的不良反应发生率较低，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

IBD患者因长期慢性肠道炎症可引发吸收不良与营养丢失，多数合并营养不良。一项纳入1 013例患者的横断面调查结果显示，CD和UC患者的营养不良发生率分别为57.0%、38.8%^［8］。IBD合并营养不良不仅会提高住院率、降低患者的生活质量，还可能削弱药物疗效，增加手术并发症的发生风险。因此，及时纠正营养不良状态有助于改善IBD患者的疾病状况并提升治疗效果。饮食对肠道微生物群的组成和平衡有着显著影响，而肠道微菌群在新陈代谢和免疫反应中起着至关重要的作用。严智亮等^［9］研究显示，CD发病率较高与以红肉和精加工食物为主的饮食结构有一定关系，这种饮食结构通过改变肠道菌群的组成损害肠黏膜上皮屏障功能，导致肠道促炎环境。基于这一发现，营养疗法逐渐成为CD治疗领域研究的热点。与传统IBD治疗药物不同，营养疗法通过调整饮食成分纠正肠道微生态失衡，恢复菌群代谢功能，减轻肠道炎症反应^［5］。当前IBD临床治疗仍以控制炎症反应为主，而营养干预作为调节肠道微环境的潜在手段，能为疾病管理提供新的思路。

由免疫系统过度激活介导的炎症级联反应，与肠黏膜屏障功能受损被认为是IBD发生和发展的关键环节。TNF-α、CRP等促炎因子在IBD患者体内异常升高，可引发肠道组织炎症浸润、上皮细胞损伤，进一步加剧炎症反应^［10］。同时，急性炎症或高代谢状态也会增加IBD患者的能量代谢需求，但患者体力活动减少可能会部分抵消这一需求，而饮食摄入减少会加重能量负平衡。本研究中，联合组CRP、TNF-α水平的下降幅度更大，IL-10水平高于对照组，表明英夫利西单抗联合肠内营养支持可通过调节肠道菌群平衡，减少有害菌产生的内毒素，降低炎症刺激。英夫利西单抗作为靶向TNF-α的生物制剂，能抑制TNF-α与受体结合，使TNF-α失去生物活性，从而抑制下游炎症信号通路激活，并诱导细胞裂解。IL-10是一种由辅助性T细胞2型细胞分泌的抗炎因子，其能够通过调控细胞免疫功能改善患者的肠道黏膜功能，IL-10水平降低后可能加速病情进展。既往有研究显示^［11］，英夫利西单抗可快速中和TNF-α，降低炎症因子水平，提高IL-10水平，重建促炎/抗炎因子平衡。肠内营养支持能为机体免疫细胞提供能量，抑制肠道炎症反应，且特殊的营养配方能减轻内脏脂肪异常堆积，改变肠系膜脂肪组织结构，促进胃肠功能的恢复^［12］。对于急性期患者主要采用短肽型肠内营养制剂进行治疗，该制剂的主要成分为寡肽、二肽或三肽。短肽型肠内营养支持治疗具有高热卡、无需消化直接吸收、吸收过程不依赖主动转运、节约ATP消耗等优点，利于减轻肠道负担^［13］。WANG Y Q等^［14］研究结果显示，短肽能够不依赖消化酶直接被吸收，从而加速肠道内蛋白质的消化与吸收过程，并提高餐后氨基酸的利用率。

在IBD病理状态下，炎症因子大量释放以及肠道免疫系统激活，使得肠黏膜通透性升高，引发肠黏膜受损，大量内毒素释放入血。英夫利西单抗通过减轻炎症反应，可间接促进肠黏膜修复。整蛋白型肠内营养是一种含有完整蛋白质（如乳清蛋白）、多种维生素和矿物质的营养配方，在缓解期IBD患者的营养支持治疗中具有多重优势。黄彪等^［15］研究证实，该制剂能够有效维持肠道屏障功能，减少内源性感染的发生，还可以通过调节亚油酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、脂肪酸生物合成和细胞色素p450物质的代谢来改善肠道损伤的代谢紊乱。杨许威等^［16］研究发现，整蛋白型肠内营养不仅能满足患者基础营养需求，降低脂质过氧化水平，减少异常糖异生，改善营养不良状态，还可以维持胃肠道正常菌群生态平衡，调节胃肠激素水平，促进肠道功能恢复。CAI X等^［17］研究显示，使用高热量全蛋白或短肽配方的营养干预措施能够显著改善脑瘫患儿的营养不良状况，并促进其大运动功能发育，且不良事件发生率较低。本研究结果显示，联合组的D-乳酸、DAO、ET、MDA水平均低于对照组，表明联合治疗可有效减轻肠黏膜损伤，降低细菌移位风险，维护肠道内环境稳定。此外，本研究结果还显示，联合组患者的腹痛、腹泻、血便等症状缓解时间均短于对照组，IBDQ评分高于对照组，表明联合治疗对炎症反应的有效控制和肠黏膜屏障的修复，减少了肠道炎症刺激，促进了肠道功能恢复。值得关注的是，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明肠内营养支持联合英夫利西单抗治疗并未增加治疗风险。

综上所述，肠内营养支持联合英夫利西单抗治疗可有效降低IBD患者的炎症反应，修复肠黏膜屏障，改善临床症状与生活质量，且不增加药物不良反应的发生。但本研究存在一定局限性，如纳入的病例数较少，未进行亚组分析，有待后续进行深入研究，以验证本研究的结论。

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基金资助

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漯河医学高等专科学校2024年度科技创新项目(KJCXZYY202418)