芦比前列酮联合芪黄通秘软胶囊治疗慢性便秘的疗效及安全性

Efficacy and safety of lubiprostone combined with Qihuang Tongmi Soft Capsules in the treatment of constipation

摘要

目的 研究芦比前列酮（lubiprostone， LB）联合芪黄通秘软胶囊治疗慢性便秘的疗效与安全性。 方法 选取郑州人民医院消化内科2024年1月—2025年2月收治的慢性便秘患者108例作为研究对象，用随机数字表法分为LB组（54例，LB口服治疗4周）和联合组（54例， LB+芪黄通秘软胶囊口服治疗4周）。比较2组的症状评分、自发完全排便次数、胃肠激素水平、不良反应发生情况、复发情况及疗效。 结果 联合组的总有效率高于LB组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗4周后，2组的粪便排出困难、排便时间、粪便性状、直肠堵塞/排便不尽感、腹胀感评分和总评分均降低，且联合组均低于LB组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗2、3、4周后，2组的自发完全排便次数均增多，且随时间推移而增多，联合组在治疗2、3、4周的自发完全排便指数均高于LB组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗4周后，2组的胃泌素水平均升高，且联合组高于LB组，差异有统计学意义（P<0.05）；随访至停药后8周，联合组的总复发率低于LB组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组的总不良反应率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 与单一应用LB比较，联合应用芪黄通秘软胶囊可更有效地缓解便秘症状、促进自发完全排便、改善胃肠激素释放，提高对慢性便秘的疗效，降低复发风险，且安全性良好。

Abstract

Objective To study the efficacy and safety of lubiprostone （LB） combined with Qihuang Tongmi Soft Capsules in the treatment of constipation. Methods A total of 108 patients with chronic functional constipation admitted to the Department of Gastroenterology of Zhengzhou People's Hospital from January 2024 to February 2025 were selected as the research subjects. They were randomly divided into the LB group （54 cases， treated with oral LB for 4 weeks） and the combined group （54 cases， treated with oral LB+Qihuang Tongmi Soft Capsules for 4 weeks） by the random number table method. The symptom score， spontaneous complete defecation frequency， gastrointestinal hormone levels， adverse reactions， recurrence and efficacy were compared between the 2 groups. Results The total effective rate of the combined group was statistically significantly higher than the LB group （P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the scores of difficult defecation， defecation time， stool form， rectal blockage/incomplete defecation， abdominal distension and total score of the 2 groups were decreased， the combined group were lower than the LB group，and the differences were statistically significant （P<0.05）. After 2， 3， and 4 weeks of treatment， the number of spontaneous complete bowel movements increased in both groups and increased over time， and the spontaneous complete bowel movements index of the combined group was higher than the LB group at 2， 3 and 4 weeks of treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the gastrin levels of the 2 groups were increased， and the combined group was higher than the LB group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Followed up to 8 weeks after drug withdrawal， the total recurrence rate of the combined group was lower than the LB group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total adverse reaction rate between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Compared with the single application of LB， the combined application of Qihuang Tongmi Soft Capsules can more effectively relieve constipation symptoms， promote spontaneous complete defecation， improve the release of gastrointestinal hormones， enhance the therapeutic effect on chronic constipation， and reduce the risk of recurrence with safety.

关键词

慢性功能性慢性便秘 / 芦比前列酮 / 芪黄通秘软胶囊 / 中成药

Key words

chronic functional constipation / rubiprostone / Qihuang Tongmi Soft Capsules / Chinese patent medicine

便秘是以排便困难、排便不畅、粪便干硬等为主要表现的常见消化系统症状，在各年龄段的人群中均可见，其病因包括器质性病变、药物因素及肠道、排便相关肌群或心理精神因素引起的病理生理学异常，可明显影响患者的生命质量，增加合并高血压、心脑血管疾病或部分肛肠疾病的风险^［1］。据调查，我国的成人便秘患病率略低于欧美地区，但在60岁以上人群中仍具有较高的发病率^［2］。芦比前列酮（lubiprostone， LB）属于前列腺素药物，可激活小肠上皮细胞2型氯离子通道，以此加快胃肠道蠕动，治疗成人慢性便秘，然而，LB单独应用时疗效有限^［3-4］。芪黄通秘软胶囊是《中华人民共和国药典》收载的中成药，具有益气养血、润肠通便的功效，在习惯性便秘、功能性便秘的治疗中均具有良好的效果^［5］。本研究分析LB联合芪黄通秘软胶囊治疗慢性便秘的效果和安全性。

1 一般资料

根据本院2021—2023年的统计结果，单独应用LB治疗慢性便秘的总有效率约为70%，本研究前期纳入30例患者进行小样本量预试验，结果显示应用LB联合芪黄通秘软胶囊后的总有效率可上升至约90%，根据样本量计算公式，当2组纳入的例数相等时，n=2×［（Z_α/2+Z_β ）×P（1－P）/δ］²，P=0.2，δ=（90%－70%）=0.20，双侧检验α=0.05，β=0.10，考虑10%的脱落率，则应至少纳入患者102例。

本研究为随机、开放、平行对照的临床研究。选取郑州人民医院消化内科2024年1月—2025年2月收治的慢性功能性慢性便秘患者108例作为研究对象，用随机数字表法分为LB组和联合组（采用Excel生成随机数字表，由研究协调员根据此表分配患者编号并进行分组），每组54例。LB组：男26例，女28例；年龄为26~65岁，平均（45.07±8.23） 岁；便秘病程为0.5~6.4年，平均（3.35±1.48） 年。联合组：男24例，女30例；年龄24~64岁，平均（44.61±7.78） 岁；便秘病程为0.8~6.5年，平均（3.12±1.27） 年。2组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经郑州人民医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①慢性功能性慢性便秘的西医诊断参考《中国成人慢性便秘评估与外科处理临床实践指南（2022版）》^［6］中的相关标准，临床表现为排粪次数<3次·周^-1、粪便干硬、排粪困难，症状持续≥3个月；中医诊断参考《中医内科病证诊断疗效标准》^［7］中气阴不足型便秘的相关标准，证见大便干燥、排出不畅、面色无华、少腹作胀、口干少津、神疲纳差、神疲气怯。②年龄为18~65岁，已签署知情同意书。③经体格检查和/或影像学检查，确认无结肠或直肠器质性病变。④无胃肠道手术史。

排除标准：①肠易激综合征者，或由毒素、药物、心理精神原因引起便秘者；②合并机械性肠梗阻、恶性肿瘤、严重感染性疾病或重要器官或系统功能障碍者；③对本研究使用的药物过敏者；④备孕，处于妊娠或哺乳期的女性。

脱落标准：拒绝随访、无法配合随访或失访。

2 方法

2.1 治疗方法

LB组口服芦比前列酮软胶囊（规格为24 μg，南京正大天晴制药有限公司），每次24 μg，每日2次。

在LB组治疗的基础上，联合组加用芪黄通秘软胶囊（规格为0.5 g·粒^-1，神威药业集团有限公司），每次1.5 g，每日2次。

2组均连续治疗4周。

2.2 观察指标

2.2.1 主要观察指标

参考《中医内科病证诊断疗效标准》^［7］和《便秘中医诊疗专家共识意见》^［8］，于停药后8周评估2组的疗效及复发情况。显效：48 h内自主完全排便≥1次，便质转润，解时通畅，便秘症状总评分降低≥50%，8周内无复发；有效：72 h内排便≥1次，便质较润，排便欠畅，便秘症状总评分降低≥30%，8周内无复发；无效：72 h排便量<100 g或未排便，便质干燥坚硬，便秘症状无改善或复发。总有效=显效+有效。

2.2.2 次要指标

2.2.2.1 症状评分

于治疗前及治疗4周后，参考刘芳等^［8］的研究内容，根据粪便排出困难、排便时间、粪便性状、直肠堵塞/排便不尽感及腹胀感的程度进行便秘症状评分，每项1~4分，总分为6~24分，分值越高表示症状越严重。

2.2.2.2 自发完全排便次数

记录2组便秘患者治疗前1周及治疗期间每周的自发完全排便次数。自发完全排便：在不使用泻药或手法辅助的情况下，完成自主排便且患者自我感觉完全排空。

2.2.2.3 胃肠激素水平

于治疗前及治疗4周后，采集2组的静脉血3 mL，采血前1 d禁酒，禁食不禁水12 h，采用全自动生化分析仪检测胃泌素水平。

2.2.2.4 复发情况

随访至停药后8周，记录停药后4周及停药后8周后的复发情况。复发：与治疗4周后比较，便秘症状评分上升≥30%。

2.2.3 安全性指标

记录治疗期间2组不良反应的发生情况。不良反应包括恶心呕吐、腹泻、腹胀、腹痛、头痛等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料以（\overline{x}\pm s）描述，两组间比较行独立样本t检验，同组治疗前后的比较行配对样本t检验，重复检验资料行单因素方差分析，事后多重比较采用Tukey法；计数资料以“例（%）”表示，比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

联合组的总有效率高于LB组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3.2 症状评分的比较

治疗前，2组便秘症状评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗4周后，2组的排出困难、排便时间、粪便性状、直肠堵塞/排便不尽感、腹胀感评分和总评分均降低，且联合组均低于LB组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.3 自发完全排便次数的比较

治疗前，2组自发完全排便次数比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗2、3、4周后，2组的自发完全排便次数均增多，且随时间推移而增多，联合组治疗2、3、4周后的完全排便次数均多于LB组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.4 胃肠激素水平的比较

治疗前，2组的胃泌素水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗4周后，2组的胃泌素水平均升高，且联合组高于LB组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.5 复发情况的比较

随访至停药后8周，2组均无拒绝随访、无法配合随访或失访病例。与LB组比较，联合组的停药后8周复发率及总复发率均较低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3.6 2组不良反应发生情况的比较

治疗期间，2组均未因发生严重不良反应而停止治疗或更换治疗药物，2组的总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

4 讨论

慢性功能性慢性便秘是一种常见的胃肠道疾病，其发病机制与多种因素相关，如遗传倾向、低纤维摄入、生活压力、结肠运动减少、激素失衡等，引起一系列病理、生理变化，如肠固有神经减少、卡哈尔氏间质细胞丧失、肠道肌病、肠道菌群失调、神经递质信号传导的改变及肠黏膜炎症等，其患病率随年龄增长而上升^［9］。中医认为，慢性功能性慢性便秘病机为大肠升降失司、津液竭燥、致糟粕内停为便秘，与脾、胃、肝、肾等诸脏功能失调相关，其治疗立足于润肠通便和改善腑气不足，以此恢复大肠传导之职，确保清浊升降有序运行^［10］。

本研究采用LB联合芪黄通秘软胶囊治疗便秘，结果显示，与LB组比较，联合组的疗效更好，复发率更低，表明LB联合芪黄通秘软胶囊可以发挥协同作用，通过多种作用机制共同改善肠道功能，促进自发完全排便，以此有效地治疗慢性便秘，降低复发风险。LB是前列腺素E1的衍生双环脂肪酸，在慢性便秘的治疗中可通过作用于E型前列腺素受体、激活经典瞬时受体电位阳离子通道4、促进肠平滑肌细胞的钙离子内流等机制改善肠道动力学，在远端结肠中具有特异性^［11-12］。芪黄通秘软胶囊以益气养血、润肠通便为主要功效，常用于治疗虚秘型功能性便秘证，其成分中黄芪、当归、何首乌、肉苁蓉、枳实、桃仁具有益气升阳、行气消积、补血活血的功效，可纠正机体的气血失衡状态，改善肠道功能；黑芝麻、核桃仁、炒苦杏仁富含油脂和蛋白质等营养成分，有助于润滑肠道，促使粪便的下行并排出；熟大黄、决明子具有清热凉血、泻下攻积、逐瘀通经等功效，有助于疏通肠道，在LB的基础上提高疗效，降低慢性便秘复发风险。

排出困难、排便时间延长、粪便性状异常、直肠堵塞/排便不尽感及腹胀感及自发排便次数减少均为慢性功能性慢性便秘的常见临床症状，与肠道动力不足密切相关。本研究结果显示，治疗4周后联合组的粪便排出困难、排便时间、粪便性状、直肠堵塞/排便不尽感及腹胀感症状评分均降低，自发完全排便次数增多，表明LB联合芪黄通秘软胶囊有助于增强肠道运动，缓解便秘症状。其原因为，LB可选择性激活肠上皮细胞表面的2型氯通道蛋白，促进肠道的氯化物分泌和水分保留，提高粪便水分含量，促进肠道蠕动，提高结肠移行性复合运动的动力^［11］。而芪黄通秘软胶囊可通过调控磷脂酰肌醇-3-激酶信号通路，减轻肠道细胞自噬，改善结缔组织中卡哈尔氏间质细胞的功能，通过与LB不同的作用机制和作用靶点，进一步改善肠道蠕动功能，从而缓解便秘症状，促进自主排便功能恢复^［13］。

胃泌素是由胃窦和肠黏膜G细胞分泌的多肽，可刺激胃酸分泌，促进胃窦、胃体收缩和胃肠蠕动，本研究结果显示，治疗4周后联合组的胃泌素水平较高，表明LB联合芪黄通秘软胶囊有助于改善胃肠分泌功能^［14］。这是因为在芪黄通秘软胶囊的活性成分中，当归中的挥发油可作用于M胆碱受体，促进乙酰胆碱及胃泌素、胃动素等肠胃激素的释放，增强肠道的收缩和蠕动^［15］；大黄、决明子含有的大黄酚、大黄素等蒽醌类成分可通过调节肠上皮的钠-钾泵及水通道蛋白表达，肠内渗透压，提高肠液中的钠离子、氯离子水平^［16-17］；苦杏仁中的苦杏仁苷具有抗氧化、抗纤维化和调节免疫的作用，可通过干预胃肠道微生物群调节脑-肠轴和内分泌功能^［18-19］。因此，联合应用芪黄通秘软胶囊可通过其多成分、多靶点的优势、缓解便秘患者的肠胃分泌功能。

LB可导致胃底平滑肌收缩、肠道液体积聚、结肠气体增多及脑血流动力学改变，引发恶心、腹泻、腹胀、腹痛、头痛等不良反应^［20］。本研究结果显示，联合组的不良反应发生率为20.37%，略低于LB组的31.48%，但2组比较差异无统计学意义（P>0.05），表明联合应用芪黄通秘软胶囊可能有助于提高LB在慢性便秘治疗中的安全性，与黄芪、当归等的行气活血功效相关，但仍需进一步扩大样本量进行深入研究。

综上所述，与单一应用LB比较，联合应用芪黄通秘软胶囊可更有效地缓解便秘症状、促进自发完全排便、改善胃肠激素释放，提高对慢性便秘的疗效，降低复发风险，且安全性良好。但本研究存在一定局限性，仅随访至治疗后8周，未能探讨长期（如3~6个月）的复发率，且芪黄通秘软胶囊成分复杂，可能与LB间存在相互作用，对其疗效或药代动力学存在影响。因此，本研究未来可延长治疗后随访时间，以分析LB联合芪黄通秘软胶囊的对长期疗效和复发率的影响，同时通过监测LB血药浓度、患者肠道菌群变化等，分析芪黄通秘软胶囊与LB间是否存在相互作用的风险，进一步深入研究LB联合芪黄通秘软胶囊在慢性便秘患者中的作用机制和临床安全性。

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基金资助

郑州市医疗卫生领域科技创新指导计划项目(2024YLZDJH296)