健脾化湿解毒汤联合干扰素治疗高危型人乳头瘤病毒感染的效果

Effect of Jianpi Huashi Jiedu Decoction combined with interferon in the treatment of high-risk human papilloma virus infection

摘要

目的 探讨健脾化湿解毒汤联合干扰素治疗高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papilloma virus， HR-HPV）感染患者的效果及对阴道灌洗液人α-防御素5（human α-defensin 5， HD-5）、人β-防御素2（human β-defensin 2， HBD-2）水平的影响。 方法 选取2023年11月至2024年11月收治的76例HR-HPV感染患者作为研究对象，根据随机数字表法随机分为干扰素组（予以干扰素治疗，n=38）和联合组（予以健脾化湿解毒汤联合干扰素治疗，n=38）。比较2组的治疗效果、自然转归情况（HR-HPV转阴率），治疗前后的中医证候评分、炎症因子相关指标［C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）］、阴道灌洗液HD-5、HBD-2水平，并统计不良反应的发生情况。 结果 治疗3个月后，联合组的总有效率（92.11%）显著高于干扰素组（73.68%），P<0.05；联合组的HR-HPV转阴率（81.58%）显著高于干扰素组（60.53%），P<0.05； 2组主、次症评分均显著降低（P<0.05），且联合组显著低于干扰素组（P<0.05）；2组CRP、MCP-1、TNF-α及IL-6水平均显著降低（P<0.05），且联合组显著低于干扰素组（P<0.05）；2组的阴道灌洗液HD-5、HBD-2水平均显著降低（P<0.05），且联合组均显著低于干扰素组（P<0.05）；干扰素组出现发热、乏力各1例，总发生率为5.26%；联合组出现发热、乏力、腹泻各1例，总发生率为7.89%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 健脾化湿解毒汤联合干扰素治疗HR-HPV感染患者能够显著提高治疗效果，促进自然转归，改善中医证候、炎症因子水平以及阴道灌洗液HD-5、HBD-2水平，并具有一定的安全性。

Abstract

Objective To investigate the effect of Jianpi Huashi Jiedu Decoction combined with interferon in patients with high-risk human papilloma virus （HR-HPV） infection and its influence on the levels of human α-defensin 5 （HD-5） and human β-defensin 2 （HBD-2） in vaginal lavage fluid. Methods 76 patients with HR-HPV infection in the hospital from November 2023 to November 2024 were selected and randomly divided into an interferon group （interferon therapy， n=38） and a combined group （Jianpi Huashi Jiedu Decoction combined with interferon， n=38） by adopting the random number table method. The therapeutic effect， natural outcome（HR-HPV negative conversion rate）， traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores， inflammatory factors-related indicators ［C-reactive protein （CRP）， monocyte chemoattractant protein-1 （MCP-1）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and interleukin-6 （IL-6）］ and the levels of HD-5 and HBD-2 in vaginal lavage fluid before and after treatment were compared between the 2 groups，and the occurrence of adverse reactions was counted. Results After 3 months of treatment， the total effective rate in the combined group （92.11%） was significantly higher than that in the interferon group （73.68%）（P<0.05）. The negative conversion rate of HR-HPV in the combined group （81.58%） was significantly higher than that in the interferon group （60.53%）（P<0.05）. The primary and secondary symptom scores in the 2 groups were significantly decreased （P<0.05）， and the scores were significantly lower in the combined group than those in the interferon group （P<0.05）. The levels of CRP， MCP-1， TNF-α and IL-6 were significantly declined in both groups （P<0.05）， and the levels in the combined group were significantly lower than those in the interferon group （P<0.05）. The levels of HD-5 and HBD-2 in vaginal lavage fluid in both groups were significantly decreased （P<0.05）， and the levels in the combined group were significantly lower than those in the interferon group （P<0.05）. In the interferon group， 1 case each of fever and fatigue occurred， with an overall incidence of 5.26%. In the combined group， 1 case each of fever， fatigue and diarrhea occurred， with an overall incidence of 7.89%. No statistical difference was observed between the groups （P>0.05）. Conclusion Jianpi Huashi Jiedu Decoction combined with interferon in the treatment of patients with HR-HPV infection can significantly enhance the therapeutic effect， promote the natural outcome， and improve the TCM syndromes， inflammatory factors， and vaginal lavage fluid HD-5 and HBD-2 levels， with certain safety.

关键词

健脾化湿解毒汤 / 干扰素 / 高危型人乳头瘤病毒 / 自然转归 / 阴道灌洗液

Key words

Jianpi Huashi Jiedu Decoction / interferon / high-risk human papilloma virus / natural outcome / vaginal lavage fluid

高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papilloma virus， HR-HPV）感染是全球范围内的公共卫生问题，是宫颈癌的主要致病因素^［1］。根据世界卫生组织数据显示，每年新增宫颈癌病例约50万例，其中绝大多数与HR-HPV的持续感染密切相关^［2］。因此，HR-HPV感染的早期治疗对于预防宫颈癌至关重要。干扰素作为抗病毒和免疫调节剂，广泛应用于HR-HPV感染的临床治疗，其通过调节机体的免疫应答来增强机体对病毒的清除能力，但单独使用干扰素疗效有限、易复发，且部分患者对其耐受性较差^［3］。因此，寻找更有效的治疗方法是当前研究的热点。在中医理论中，HR-HPV感染归属于“带下病”“阴痒”等范畴，《黄帝内经》曰：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，由于机体阴阳失调、正气亏虚，脾肾功能不足，致使气血生化受阻、卫外功能不固，难以抵御外邪，若生活起居不当或房事不节，湿热浊毒便可积聚于下焦，形成湿热毒邪，导致气血不畅，冲任脉受损，出现带下异常、外阴瘙痒等症状^［4］。健脾化湿解毒汤是中医中用于调理脾胃、清除湿热毒邪的经典方剂，其中黄芪、茯苓、半枝莲等中药成分具有免疫调节、抗病毒和抗炎作用，能够通过健脾化湿、清热解毒，调节机体免疫功能，改善由湿热毒邪引起的不适症状^［5-6］。近年来，研究表明中药与干扰素联合治疗HR-HPV感染可发挥协同效应，提高治疗效果^［7］。因此，本研究探讨健脾化湿解毒汤联合干扰素治疗HR-HPV感染患者的效果。

1 一般资料

样本量估计：根据定性资料成组设计样本量计算公式，设定检验水准α=0.05，β=0.20。查阅文献^［8］，设定联合组p₁=0.7，干扰素组p₂=0.4，p=（p₁+p₂）/2=0.55，c为两样本含量的比值c=n₂/n₁=1。计算可得n₁=n₂=33，即2组各33例。为了减小误差，将样本量扩大10%，最后确定2组各38例，共76例。最终纳入2023年11月至2024年11月本院收治的76例HR-HPV感染患者作为研究对象。

纳入标准：①符合HR-HPV感染的诊断标准^［9］；②符合湿热蕴脾证的诊断标准^［9］，主症为带下异常、外阴瘙痒、脘腹胀满，次症为肢体困重、大便溏而不爽、口中黏腻、小便短赤，舌苔黄腻、脉滑数；③年龄>18岁的女性；④有性生活史。

排除标准：①近期接受过相关治疗；②处于妊娠期或哺乳期；③患有其他妇科恶性肿瘤；④对本研究所使用的药物过敏；⑤合并其他严重脏器功能障碍。

根据随机数字表法将76例患者随机分为干扰素组（n=38）和联合组（n=38）。干扰素组：年龄为21~65岁，平均（40.61±11.37） 岁；病程为3~18个月，平均（8.56±2.64）个月；单型感染34例，混合感染4例；已婚30例，未婚8例。联合组：年龄为21~65岁，平均（40.47±11.63） 岁；病程为4~17个月，平均（8.82±2.29）个月；单型感染35例，混合感染3例；已婚31例，未婚7例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2 方法

2.1 治疗方法

干扰素组接受人干扰素α2b栓（长春生物制品研究所有限责任公司，规格为50万IU·枚^-1）治疗，睡前塞入阴道后穹隆，每次1枚，隔日1次，经期停用。

联合组在干扰素组治疗的基础上接受健脾化湿解毒汤口服治疗。汤方为：党参、炙黄芪、薏苡仁、白花蛇舌草、半枝莲各30 g，盐车前子、大青叶各15 g，柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、醋鳖甲、连翘各12 g，川芎、炙甘草各6 g。每日1剂，水煎取药200 mL，分早晚2次服用，经期停用。

2组均连续治疗3个月，治疗期间禁止性生活。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 治疗效果

治疗3个月后，中医证候评分降低>70%为显效；中医证候评分降低30%~70%为有效；中医证候评分降低<30%为无效^［10］。总有效率=［（有效例数+显效例数）/总例数］×100%。

2.2.1.2 自然转归情况

分别于治疗前和治疗3个月后经期结束第3天，采集宫颈拭子，使用HPV核酸分型检测试剂盒检测HPV脱氧核糖核酸（HPV deoxyribonucleic acid， HPV-DNA）分型，统计HR-HPV转阴率。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 中医证候评分

治疗前及治疗3个月后，量化评估患者主症（0~6分）、次症（0~3分）情况，评分与症状严重程度成正比^［10］。

2.2.2.2 炎症因子相关指标

治疗前及治疗3个月后，采集患者外周血样，采用酶联免疫吸附试验检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

2.2.2.3 阴道灌洗液人α-防御素5（human α-defensin 5， HD-5）、人β-防御素2（human β-defensin 2， HBD-2）水平

分别于治疗前和治疗3个月后经期结束第3天收集阴道灌洗液样本，采用化学发光免疫分析法检测HD-5、HBD-2水平。

2.2.3 安全性指标

统计2组发热、乏力、腹泻等不良反应的发生例数。

2.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件分析数据。HD-5水平等符合正态分布的计量数据用（\overline{x}±s）表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验。治疗效果等计数数据用“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 治疗效果

联合组的总有效率（92.11%）显著高于干扰素组（73.68%），P<0.05。见表1。

3.2 HR-HPV转阴率

联合组的HR-HPV转阴率（81.58%）显著高于干扰素组（60.53%），P<0.05。见表2。

3.3 中医证候评分

治疗3个月后，2组的主、次症评分均显著降低（P<0.05），且联合组均显著低于干扰素组（P<0.05）。见表3。

3.4 炎症因子相关指标

治疗3个月后，2组的CRP、MCP-1、TNF-α及IL-6水平均显著降低（P<0.05），且联合组均显著低于干扰素组（P<0.05）。见表4。

3.5 阴道灌洗液HD-5、HBD-2水平

治疗3个月后，2组的阴道灌洗液HD-5、HBD-2水平均显著降低（P<0.05），且联合组均显著低于干扰素组（P<0.05）。见表5。

3.6 不良反应

干扰素组出现发热、乏力各1例，总不良反应发生率为5.26%；联合组出现发热、乏力、腹泻各1例，总不良反应发生率为7.89%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

4 讨论

HR-HPV感染是宫颈癌的主要致病因素，严重威胁全球女性健康^［11］。当前，干扰素是临床治疗HR-HPV感染的常用药物，其作为一种多功能细胞因子，通过与细胞表面受体结合激活一系列细胞内信号通路，诱导抗病毒蛋白表达，从而抑制病毒的复制和传播，同时还能调节机体免疫应答，增强免疫细胞对感染细胞的识别和杀伤能力^［12］。但临床实践发现，单独使用干扰素治疗HR-HPV感染存在疗效有限、易复发等问题^［13］。

中医理论为HR-HPV感染的治疗提供了新思路。中医将HR-HPV感染归属于“带下病”“阴痒”等范畴，其发病多与机体正气不足，湿邪、毒邪入侵相关，《傅青主女科》有云：“夫带下俱是湿症”，湿性黏滞，易阻滞气机，且易与其他邪气相兼为病^［14］。因此，HR-HPV感染宜扶正固本、健脾化湿、解毒祛邪。健脾化湿解毒汤是针对这一病机的中药方剂，方中各味药材发挥着不同作用：党参补中益气，健脾益肺，增强机体正气以抵御外邪；炙黄芪补气固表，促进气血运行，增强免疫功能；薏苡仁、盐车前子清热利尿、健脾止泻，祛除湿邪；白花蛇舌草、半枝莲、大青叶、连翘清热解毒，具有抗病毒、抗肿瘤作用；柴胡疏肝解郁，调畅气机；当归、白芍疏肝理气，养血；白术、茯苓健脾益气，祛湿止泻；醋鳖甲滋阴潜阳，软坚散结；川芎活血行气，祛风止痛，促进气血运行；炙甘草调和诸药，使全方配伍更加协调^［15］。这些中药成分通过协同作用，调节气血阴阳平衡，增强免疫力，从而清除病毒，改善患者的临床症状^［16］。

基于以上理论，本研究采用健脾化湿解毒汤联合干扰素治疗HR-HPV感染患者，结果显示，联合组的总有效率、HR-HPV转阴率均显著高于干扰素组，表明联合治疗在清除HR-HPV感染方面具有显著优势。干扰素通过直接抑制病毒复制，促进T细胞及B细胞的活化，增加抗病毒细胞因子的分泌，可增强免疫系统的病毒清除能力；健脾化湿解毒汤则调节机体免疫平衡，促进免疫细胞的活性和功能，二者协同作用可提高对病毒的清除效果^［17］。此外，相较于干扰素组，联合组中医证候评分改善更为显著，表明联合治疗在缓解HR-HPV感染相关中医证候方面优势明显。研究发现，HR-HPV感染的中医证候多表现为脾虚湿盛、湿热毒邪内困等，表现为带下异常、脘腹胀满等症状^［18］。干扰素抑制病毒复制，减轻病毒对机体的损害，进而缓解相关症状；健脾化湿解毒汤则依据健脾化湿、清热解毒的原理，调整机体内阴阳平衡，改善脾胃功能，清除体内湿热毒邪，从而消除由HR-HPV感染引发的不适症状，促进病理生理的恢复^［18］。两者协同作用，能够更好地改善患者的中医证候。

在HR-HPV感染过程中，病毒引发的免疫逃逸以及持续性感染，导致局部和全身性炎症反应明显增加，CRP、MCP-1、TNF-α及IL-6作为典型的炎症反应标志物，能够直观反映炎症变化^［19-20］。本研究发现，联合组的CRP、MCP-1、TNF-α及IL-6水平均显著低于干扰素组，表明联合治疗能够有效抑制炎症反应。研究发现，干扰素通过抑制病毒复制，减少因病毒感染引发的炎症刺激，并通过增强抗病毒免疫应答，进一步抑制炎症发展；健脾化湿解毒汤中的多种活性成分，如白花蛇舌草中黄酮类化合物可抑制巨噬细胞中炎症相关蛋白的表达，半枝莲中生物碱能调节炎症细胞因子的分泌，从整体上调节免疫平衡，抑制炎症因子的过度表达^［21］。既往研究发现，白花蛇舌草中的槲皮素可通过调控Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/白细胞介素-1受体相关激酶4（interleukin-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4）/核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路，减少下游促炎因子的释放，从而减轻局部炎症反应；半枝莲提取物具有降低支原体感染细胞中TNF-α、IL-6、NF-κB水平的作用^［22-23］。干扰素通过激活Janus激酶-信号转导及转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信号通路诱导干扰素刺激基因的表达，增强细胞抗病毒状态^［24］。当中药通过调控TLRs/NF-κB途径降低炎症反应时，可与干扰素介导的JAK-STAT信号形成互补调节：前者抑制过度炎症反应，后者增强抗病毒能力，二者联合使用，在抑制HR-HPV感染引发的炎症反应方面可发挥显著的协同作用。

HD-5和HBD-2作为天然免疫因子，广泛分布于阴道等黏膜组织，是维持阴道局部免疫平衡的关键因素^［25-26］。本研究结果显示，联合组的阴道灌洗液HD-5和HBD-2水平均显著优于干扰素组，表明联合治疗有助于改善HR-HPV感染患者阴道局部免疫环境，增强抗病毒能力。分析原因可能为：干扰素通过与阴道上皮细胞表面受体结合，激活JAK-STAT信号通路，诱导抗病毒蛋白的表达，抑制病毒复制，从而减轻局部免疫应激，调节HD-5和HBD-2的分泌水平；健脾化湿解毒汤中茯苓多糖可激活自然杀伤细胞，减少病毒复制与免疫应激，连翘中的绿原酸和连翘苷等成分可抑制炎症反应，促进免疫细胞识别和清除HR-HPV，降低病毒载量，薏苡仁酯则可调控巨噬细胞极化方向，调节机体免疫平衡，从而维持HD-5和HBD-2的合理分泌，优化阴道局部免疫环境^［18］。综上所述，健脾化湿解毒汤可能通过调节炎症反应来改善局部微环境，而干扰素能增强黏膜抗病毒防御，二者相互作用，共同促进阴道上皮的免疫稳态恢复。此外，2组的主要不良反应为轻度且一过性的症状，组间不良反应总发生率比较差异无统计学意义，表明健脾化湿解毒汤与干扰素联合使用的安全性较好。

综上所述，健脾化湿解毒汤联合干扰素治疗HR-HPV感染患者能够显著提高治疗效果，促进自然转归，改善中医证候、炎症因子水平以及阴道灌洗液HD-5、HBD-2水平，并具有一定的安全性。但本研究存在一定局限性：随访时间有限，仅探究治疗3个月的临床疗效。未来可进一步从分子水平探究两者在TLRs/NF-κB与JAK-STAT信号通路交叉调控中的作用机制，并延长随访时间，开展6~12个月的远期随访评估联合治疗方案的长期疗效与复发率，为中西医结合治疗HR-HPV感染提供更坚实的试验依据。

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基金资助

全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教函［2022］75号)