屈螺酮炔雌醇片单用及联合致康胶囊对青春期异常子宫出血患者的止血效果

Effect of Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets combined with Zhikang Capsules in patients with adolescent abnormal uterine bleeding

摘要

目的 探讨屈螺酮炔雌醇片单用及联合致康胶囊对青春期异常子宫出血（abnormal uterine bleeding， AUB）患者出血情况、血清性激素水平及复发情况的影响。 方法 选取2021年1月—2024年1月收治的青春期AUB患者100例作为研究对象，以简单、随机对照分组法将其分为对照组（50例，单用屈螺酮炔雌醇片治疗）与治疗组（50例，屈螺酮炔雌醇片联合致康胶囊治疗），比较2组的出血情况（出血控制时间、出血完全停止时间、月经量），治疗前后的性激素［睾酮（testosterone， T）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH）］及凝血功能［凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）］，统计2组不良反应发生率，及随访6个月的复发情况。 结果 治疗后，治疗组的出血控制时间、出血完全停止时间均短于对照组，月经量较对照组减少（P<0.05）；治疗组的T、LH、FSH水平较对照组均降低（P<0.05）；2组的PT、APTT较治疗前均缩短，且治疗组均短于对照组（P<0.05）；2组不良反应发生率（6.00% vs.16.00%）比较差异无统计学意义（P>0.05），随访6个月后，治疗组青春期AUB复发率低于对照组（0 vs. 8.00%），P<0.05。 结论 屈螺酮炔雌醇片联合致康胶囊治疗青春期AUB患者可通过降低凝血因子水平控制出血，同时改善性激素水平，且复发率低。

Abstract

Objective To compare the hemostatic efficacy of Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets （DEE） alone versus DEE plus Zhikang Capsules （ZK） in adolescent patients with abnormal uterine bleeding （AUB）. Methods One hundred adolescent AUB patients admitted between January 2021 and January 2024 were randomly allocated to a control group （DEE only， n=50） or a treatment group （DEE combined with ZK， n=50）. Bleeding parameters （time to bleeding control， complete hemostasis， and menstrual blood loss）， serum sex hormones ［testosterone （T）， luteinizing hormone （LH）， and follicle-stimulating hormone （FSH）］， coagulation indices ［prothrombin time （PT）， and activated partial thromboplastin time （APTT）］， adverse events， and 6-month recurrence were compared. Results The treatment group achieved faster bleeding control and complete hemostasis， and reduced menstrual volume versus controls （P<0.05）. Post-therapy T， LH and FSH levels， PT and APTT were significantly lower in the treatment group （P<0.05）. There was no significant difference in adverse-event rates between the 2 groups （6.00% vs. 16.00%， P>0.05）. After 6 months， recurrence was 0 in the treatment group versus 8.00% in the control group （P<0.05）. Conclusion The combination of Zhikang Capsules and Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets shortens bleeding duration， improves hormonal and coagulation profiles， and reduces recurrence without increasing adverse effects in adolescent AUB.

关键词

青春期异常子宫出血 / 屈螺酮炔雌醇片 / 致康胶囊 / 性激素 / 预后 / 疗效

Key words

adolescent abnormal uterine bleeding / Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets / Zhikang Capsules / sex hormones / prognosis / efficacy

青春期异常子宫出血（abnormal uterine bleeding， AUB）指处于青春发育阶段的非妊娠女性出现的宫腔异常出血，临床多表现为经量过多或经期延长等月经周期紊乱现象^［1］。该病延误治疗时可能引发贫血、泌尿系统感染，甚至增加子宫内膜癌风险，严重影响青少年的身心健康^［2］。屈螺酮炔雌醇片作为短效避孕药，其含有的屈螺酮成分通过调节激素水平和拮抗雌激素发挥止血作用，是AUB的常规治疗药物^［3］。但临床发现部分患者单用该药仍存在点滴出血症状。中医将本病纳入“崩漏”范畴，认为病机多与肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴功能紊乱相关。致康胶囊作为具有清热凉血、止血消瘀功效的中成药，应用在崩漏及外伤出血等病症的治疗^［4］。但致康胶囊治疗青春期AUB的效果尚不明确，联合用药的临床价值仍需验证。本研究纳入100例青春期AUB病例作为研究对象，系统评估屈螺酮炔雌醇片联合致康胶囊对患者的止血效果以及激素水平及复发率的改善作用，以期为优化临床决策提供循证依据。

1 一般资料

前瞻性选取2021年1月—2024年1月在本院接受治疗的青春期AUB患者100例作为研究对象，以随机数表法按照1∶1比例将其分为对照组（50例，单用屈螺酮炔雌醇片治疗）与治疗组（50例，屈螺酮炔雌醇片联合致康胶囊治疗）。2组患者基本资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究以出血停止时间为主要结局指标，计算样本量：

n=\frac{\mathrm{2}{\left(Z_{\alpha /\mathrm{2}}+Z_{\beta }\right)}^{\mathrm{2}}{S}^{\mathrm{2}}}{{\delta }^{\mathrm{2}}}

n表示一组的样本量，设定检验水准α=0.05，β=0.10，Z_{\alpha /\mathrm{2}}=1.96（双侧），Z_{\beta }=1.28，根据预试验纳入20例患者的试验结果设定S=15，\delta=12，则n=32，考虑本研究20%的患者失访、脱落、以及遗失发生率，本研究2组最低各纳入40例患者，实际最终各组均纳入50例患者。

纳入标准：①符合西医治疗青春期排卵障碍所致AUB的诊断标准者^［5］。②符合中医辨证为脾肾两虚证者^［6］。主症，经血非时而下，淋漓不尽，或突然大量出血，神疲乏力，腰酸，腰痛；次症，月经质稀，色淡或暗，气短，头晕，纳差，面色黄，耳鸣，便溏，小便清长；舌脉象，舌质淡，舌苔薄白，脉弱。③年龄为10~19岁者。④无性生活史者；⑤患者或家属知晓本研究并签署知情同意书。

排除标准：①对本研究涉及药物存在过敏反应者；②存在短效口服避孕药禁忌证者；③存在生殖系统器质性病变者；④纳入研究前3个月有相关治疗史者；⑤其他原因导致的阴道出血异常者；⑥合并凝血功能异常者；⑦存在精神认知障碍者。

本研究内容符合《赫尔辛基宣言》中的准则，经医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均给予健康教育宣传，实施相同的纠正贫血的措施，同时实施营养支持、预防感染以及维生素补充等基础治疗。

对照组口服屈螺酮炔雌醇片（浙江仙琚制药股份有限公司，规格为每片含炔雌醇0.020 mg和屈螺酮3.000 mg），每次1片，每12 h 1次。止血后调整为每次1片，每日1次，连续给药3周，以3周为1个疗程，共治疗3个疗程。

治疗组在对照组治疗的基础上，口服0.6 g致康胶囊（西安千禾药业股份有限公司，规格为0.3 g·粒^-1），每日3次，治疗周期和疗程同对照组。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局

出血情况：记录2组患者治疗后的出血控制时间（首次服药至阴道出血量明显减少的时间）、出血完全停止时间（首次出血到阴道出血完全停止的时间）、月经量（以月经量>80 mL为月经量明显增多）。

2.2.2 次要结局

2.2.2.1 性激素

分别于治疗前、治疗3个疗程后1个月经周期中的第2~4天，抽取患者空腹静脉血5 mL，由本院检验科工作人员使用离心机以3 500 r·min^-1离心15 min后分离血清，使用罗氏/Roche诊断产品有限公司生产的全自动电化学发光免疫分析仪（Cobas E601）测定睾酮（testosterone，T）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平。

2.2.2.2 凝血功能

于治疗前后，抽取2组患者的空腹肘静脉血2 mL，使用CDC-T42型台式低速冷冻离心机（四川诚邦浩然测控技术股份有限公司）以3 500 r·min^-1离心10 min，离心半径为8 cm，取上清液以免疫比浊法，采用CS5100型全自动凝血分析仪（日本希森美康株式会社）检测患者凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）。

2.2.3 安全指标

记录2组不良反应（如乳房胀痛、恶心、腹痛等）发生率，并在停药后，对所有患者进行6个月随访，统计其复发情况。

2.3 统计学方法

使用SPSS 28.0分析数据。计量数据首先以Shapiro-Wilk检验正态性，符合正态分布的数据以 （\overline{x}±s）表示，比较行t检验。计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 出血情况

治疗后，治疗组的出血控制时间、出血完全停止时间均短于对照组，月经量较对照组减少（P<0.05）。见表2。

3.2 性激素

治疗后，2组患者的T、LH、FSH水平均降低，治疗组较对照组更低（P<0.05）。见表3。

3.3 凝血功能

治疗后，2组的PT、APTT较治疗前均降低，且治疗组均低于对照组（P<0.05）。

3.4 不良反应与复发情况

治疗期间，对照组发生1级乳房胀痛1例，1级恶心3例、腹痛4例，不良反应发生率为16.00%；观察组发生1级恶心2例，腹痛1例，不良反应发生率为6.00%。均未对其进行相应干预措施，观察1个月经周期后，患者自行恢复。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ²=2.554，P>0.05）。

随访6个月后发现，治疗组青春期AUB复发率低于对照组（0 vs. 8.00%）（χ²=4.167，P<0.05）。

4 讨论

研究发现，青春期AUB的发病主要与“下丘脑-垂体-卵巢轴”（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO轴）未成熟相关，其为一种性腺轴激素调节机制，受排卵功能影响，长期无排卵则会导致雌激素相对不足，从而导致AUB^［7］。屈螺酮炔雌醇片中的有效成分屈螺酮与天然孕激素类似，可通过调节患者的性激素，对HPO轴起到负调控作用，从而达到快速止血的目的，改善预后复发率，帮助患者调整月经周期^［8］。中医将AUB列入“崩漏”范畴，对于病机，《诸病源候论》提及“漏下者多伤血气，冲任之脉虚损故也。”《兰室秘藏》曰：“血走而崩，多因肾水阴虚，胞络相火失守也。”故该病的主要病机为冲任不固，经血失约，病因为肾虚、脾虚^［9］。当代妇科医师边文会结合当代青少年精神、体质、生活等因素，将青春期AUB病因病机总结为肾精亏虚，兼肝郁、脾虚，而致冲任不固，经血失约^［10］。因而治疗该病应以补肾、调肝脾为出发点，调和气血，最终达到止血的目的。

致康胶囊为一种复合中药，药物组成为大黄、三七、黄连、白及、白芷等14种中药材。其中，大黄、黄连具有清热泻火，凉血祛瘀之功；制没药、龙血竭、乳香则具有活血散瘀，消肿生肌之功；阿胶、白及、海螵蛸、煅龙骨具有敛疮止血之效；白芷、三七则有祛风燥湿，活血止血之效^［11］。本研究中，治疗组的出血控制时间、出血完全停止时间均短于对照组，治疗组的PT、APTT短于对照组。表明屈螺酮炔雌醇片联合致康胶囊可在短期内降低青春期AUB患者的凝血因子水平，从而控制出血，疗效显著。现代药理研究发现，白及中的非多糖成分可通过改善机体内凝血功能发挥止血作用^［12］；茜草可促进去卵巢大鼠的子宫内膜修复，抑制子宫内膜微血管形成，达到止血目的，其还可通过参与机体纤溶系统而发挥活血化瘀的功效^［13］；而海螵蛸中的甲壳素、壳聚糖也具有较好的止血作用^［14］。舒国银等^［15］将致康胶囊用于老年股骨颈骨折患者的治疗，结果显示其可有效减少患者髋关节置换术后失血量。黄晓燕等^［16］研究发现致康胶囊与五倍子联合治疗可通过改善宫颈上皮内瘤变手术患者的凝血因子达到止血目的，证实了致康胶囊的止血效果。现代药理学研究表明，阿胶可能通过增加纤维蛋白原含量，加快其转变为纤维蛋白的过程，提升大鼠中的血小板含量，进而在抗凝与纤溶系统中发挥作用^［17］；而三七中的槲皮素、豆甾醇等物质可通过相互作用，参与血小板调节，可能参与的途径为蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）-信号转导和激活转录子（signal transducers and activators of transcription，STAT）（JAK2-STAT）信号通路，该通路可直接作用于巨核细胞生成以及血小板生成，以帮助血小板维持抗凝/出血稳态^［18］。从分子机制方面分析两者的协同作用为：屈螺酮炔雌醇片单用通过孕激素诱导子宫内膜基质金属蛋白酶抑制剂表达，抑制基质金属蛋白酶活性，减少异常血管破裂，而联合致康胶囊后，一方面，可能通过激活JAK2-STAT信号通路，促进血小板聚集，另一方面，通过抑制核因子κB通路，减少炎症介质释放，降低血管通透性及炎性出血，弥补屈螺酮炔雌醇片对急性血管破裂止血的延迟性，缩短出血时间。

本研究结果还显示，治疗组的T、LH、FSH水平较对照组均降低。随访6个月后发现，治疗组的青春期AUB复发率低于对照组（0 vs. 8.00%）。表明屈螺酮炔雌醇片联合致康胶囊可改善青春期AUB患者的性激素水平，降低复发率。处于青春期AUB状态的患者大多处于神经-内分泌失调状态，表现出T、LH、FSH水平上升^［19］。而刘燕^［4］研究发现，致康胶囊可以降低青春期功能失调性子宫出血患者的性激素水平，且具有较低的复发率，与本研究结果一致。分析屈螺酮炔雌醇片联合致康胶囊的协同作用机制为：屈螺酮炔雌醇片可通过负反馈抑制降低FSH、LH水平，但部分患者因HPO轴不成熟或胰岛素抵抗（如多囊卵巢综合征倾向），雌二醇（estradiol，E2）水平波动较大，而致康胶囊中的三七皂苷可通过改善胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，增强胰岛素敏感性，减少高雄激素血症对HPO轴的干扰，使血清LH、FSH水平迅速降低，减少突破性出血。

综上所述，对青春期AUB患者行屈螺酮炔雌醇片联合致康胶囊治疗可有效调节其性激素水平，缩短出血时间，改善机体血液流变学，且复发率低。但本研究样本量较少，且研究对象均为本院收治的患者，易造成结果的单一性和偏倚，后期将考虑联合多家医院或研究中心加大纳入的样本量进行深入的研究。

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基金资助

2023年度广西壮族自治区卫健委西医类别自筹经费科研课题(Z-A20230309)