消瘿方联合左甲状腺素钠对桥本氏甲状腺炎甲状腺功能减退症患者甲状腺功能及血清炎症因子的影响

Effects of Xiaoying Formula combined with levothyroxine sodium on thyroid function and serum inflammatory factors in Hashimoto’s thyroiditis patients with hypothyroidism

摘要

目的 探究消瘿方联合左甲状腺素钠（levothyroxine sodium， L-T4）对桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis， HT）甲状腺功能减退症患者的治疗效果及对甲状腺功能、相关血清炎症因子及甲状腺抗体的影响。 方法 选取收治的114例HT甲状腺功能减退症患者作为研究对象，采用随机数字表法分为西药组和消瘿方组，每组57例。西药组口服L-T4片治疗，消瘿方组在西药组治疗的基础上联合消瘿方治疗。比较2组的疗效、中医证候积分、甲状腺功能相关指标、甲状腺抗体、血清炎症因子［白细胞介素（interleukin， IL）-17、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α， TNF-α）］水平及不良反应发生率。 结果 消瘿方组患者的总有效率为92.98%，显著高于西药组的77.19%（P<0.05）；2组患者治疗后的各项中医证候积分、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）、血清IL-17、IL-6、TNF-α、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibodies， TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies， TGAb）水平均降低，且消瘿方组均显著低于西药组（P<0.05）；2组患者治疗后的游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine， FT4）水平均升高，且消瘿方组均显著高于西药组（P<0.05）；西药组和消瘿方组的总不良反应发生率分别为21.05%、10.53%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 消瘿方联合L-T4治疗HT甲状腺功能减退症患者的临床疗效显著，能够显著降低患者的中医证候积分，调节甲状腺激素水平，降低甲状腺抗体水平，改善患者的甲状腺功能，抑制炎性因子的分泌，发挥调节免疫功能的作用，且不良反应发生率低，安全性较高。

Abstract

Objective To explore the effect of Xiaoying Formula combined with levothyroxine sodium （L-T4） in the treatment of patients with Hashimoto’s thyroiditis （HT） and hypothyroidism， and its effect on thyroid function， related serum inflammatory factors and thyroid antibodies. Methods A total of 114 HT hypothyroidism patients treated in our hospital were stochastically grouped into a Western medicine group and a Xiaoying Formula group by using a random number table， with 57 cases in each group. The Western medicine group was treated with L-T4 Tablets， while the Xiaoying Formula group was treated with Xiaoying Formula based on Western medicine group. The 2 groups were compared in terms of treatment efficacy， traditional Chinese medicine （TCM） syndrome score， thyroid function related indicators， thyroid antibodies， the serum levels of inflammatory factors ［interleukin （IL）-17， IL-6， and tumor necrosis factor-α（TNF-α）］， and adverse reactions. Results The total effective rate of the Xiaoying Formula group was 92.98%， much higher than the 77.19% of the Western medicine group （P<0.05）. After treatment， the scores of various TCM syndromes， thyroid stimulating hormone （TSH）， serum IL-17， IL-6， TNF-α， anti-thyroid peroxidase antibodies （TPOAb）， and anti-thyroglobulin antibodies （TGAb） levels in both groups decreased， and the Xiaoying Formula group was much lower than the Western medicine group （P<0.05）. After treatment， the levels of free triiodothyronine （FT3） and free thyroxine （FT4） in both groups increased， and the Xiaoying Formula group was greatly higher than the Western medicine group （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the Western medicine group and the Xiaoying Formula group was 21.05% and 10.53%， respectively， with no significant difference between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of Xiaoying Formula and L-T4 has good clinical efficacy in treating HT hypothyroidism patients.It can greatly reduce TCM syndromes， regulate thyroid hormone levels， reduce thyroid antibody levels， ameliorate thyroid function， inhibit the secretion of inflammatory factors， and play a role in regulating immune function. The incidence of adverse reactions is low and the safety is high.

关键词

消瘿方 / 左甲状腺素钠 / 桥本氏甲状腺炎 / 甲状腺功能 / 中医证候

Key words

Xiaoying Formula / sodium levothyroxine / Hashimoto's thyroiditis / thyroid function / TCM syndrome

桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis， HT），又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种自身免疫性甲状腺疾病，也是导致甲状腺功能减退症的主要原因^［1］。该病在女性中更常见。HT患者的患病风险主要由遗传因素（70%~80%）和环境因素（20%~30%）构成^［2］。HT治疗以促使促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）水平正常化和改善甲状腺功能减退症为目标^［3］。临床上常规治疗是甲状腺激素替代治疗，首选药物是左甲状腺素钠（levothyroxine sodium， L-T4），口服给药，其具有逐渐提高游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）和游离甲状腺素（free thyroxine， FT4）水平并降低TSH水平的作用^［4］。有研究发现，中草药在缓解HT症状方面具有较好的疗效，其在调节TSH分泌及甲状腺激素水平方面可能具有显著作用，并且还可能在维持甲状腺功能正常的HT患者中具有较好的作用^［5］。此外，MENG X等^［6］研究发现，L-T4联合草药治疗可显著缓解患者的临床症状，表明中西医结合治疗HT可能是一种较可行的方案。研究发现，消瘿方治疗HT患者具有确切的疗效，能够改善患者的甲状腺功能，缓解患者的临床症状^［7］。而关于消瘿方联合L-T4治疗HT的疗效尚未完全阐明。因此，本研究针对常见气阴两虚型HT患者，观察和比较消瘿方联合L-T4对HT患者的疗效，同时探讨消瘿方对HT患者血清白细胞介素（interleukin， IL）-17、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）水平的影响，为中西医联合治疗HT甲状腺功能减退症患者提供新方案，也为消瘿方的临床合理应用提供理论依据。

1 一般资料

选取2023年1月至2024年2月本院收治的114例HT甲状腺功能减退症患者作为研究对象，依照随机数字表法分为西药组和消瘿方组，每组57例，2组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：①符合《中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺功能亢进症》^［8］中HT甲状腺功能减退症的诊断标准，且经影像学检查确诊；②符合中医辨证诊断中气阴两虚型的证候^［9］，主症为神疲乏力、心悸不宁；次症为自汗盗汗、口干咽燥、少气懒言、舌红苔白、脉象无力；③近1个月内未接受相关治疗；④充分知情，自愿配合，家属同意，且均签署知情同意书。

排除标准：①严重心、肝、肾功能不全者；②存在恶性肿瘤者；③合并其他自身免疫性疾病者；④合并严重心血管疾病者；⑤对本研究所用药物过敏者；⑥患有精神疾病及智力障碍等特殊人群。

本研究内容经医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均给予科学饮食指导，保证硒、铁、镁等微量元素的摄入。

西药组：口服L-T4片（深圳市中联制药有限公司，规格为50 μg），起始剂量为25 μg·次^-1，2周调整一次用药剂量，每次增加25 μg，直至100 μg·次^-1，每日1次，连续治疗12周。

消瘿方组：在西药组用药的基础上联合消瘿方治疗，方剂为黄芪15 g、玄参30 g、白芍15 g、党参15 g、制香附15 g、北沙参15 g、浙贝母15 g、夏枯草10 g、海浮石10 g、当归10 g、白芥子6 g、柴胡10 g，水煎液300 mL，分早晚2次服用，每日1剂。连续治疗12周。

2.2 观察指标

2.2.1 主要指标

2.2.1.1 疗效

中医症状大部分消失，临床指标检验正常为显效；中医症状部分消失，临床指标检验有所改善为有效；中医症状、临床指标检验均无变化，甚至恶化为无效^［10］。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.1.2 甲状腺功能

分别于入院治疗前及治疗结束1个月后，抽取患者的静脉血6 mL，分离血清，部分血清备用，部分血清使用TSH、FT3、FT4 ELISA试剂盒（上海生工生物工程股份有限公司，批号分别为D711310、D751035、D751040）检测患者甲状腺功能相关指标TSH、FT3、FT4水平。

2.2.1.3 血清炎症因子

将备用血清分别采用人IL-17、IL-1β、TNF-α ELISA试剂盒（上海江莱生物科技有限公司，批号分别为JL19255、JL14113、JL10208）检测患者血清IL-17、IL-6及TNF-α水平。

2.2.1.4 中医证候积分

参照相关标准^［11］，观察2组患者治疗前、后神疲乏力、心悸不宁、自汗盗汗、口干咽燥、少气懒言、舌红苔白等症状，根据症状严重程度由轻到重，计0~6分，计算治疗前后2组的中医证候积分。

2.2.2 次要指标

2.2.2.1 甲状腺抗体

取备用血清，通过电化学发光法检测患者抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibodies， TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies， TGAb）水平。

2.2.2.2 不良反应

记录2组患者在治疗过程中发生的药物不良反应，包括恶心、腹泻、心动过速及失眠。

2.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0进行数据分析。计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间、组内比较行t检验，计数资料以“例（%）”表示，组间比较行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

消瘿方组患者的总有效率为92.98%，显著高于西药组的77.19%（P<0.05）。见表2。

3.2 中医证候积分的比较

治疗后，2组患者的神疲乏力、心悸不宁、自汗盗汗、口干咽燥、少气懒言、舌红苔白等积分均降低，且消瘿方组的以上中医证候积分均明显低于西药组（P<0.05）。见表3。

3.3 甲状腺功能相关指标的比较

治疗前，2组患者甲状腺功能相关指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的FT3、FT4水平均升高，TSH水平均降低，且消瘿方组较西药组的变化更显著（P<0.05）。见表4。

3.4 甲状腺抗体的比较

治疗前，2组患者甲状腺抗体水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的TPOAb、TGAb水平均降低，且消瘿方组均显著低于西药组（P<0.05）。见表5。

3.5 血清炎症因子水平的比较

治疗前，2组血清炎症因子水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的血清IL-17、IL-6、TNF-α水平均降低，且消瘿方组均显著低于西药组（P<0.05）。见表6。

3.6 不良反应发生率的比较

西药组和消瘿方组的总不良反应发生率分别为21.05%、10.53%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

HT全球患病率不断上升，女性患病率是男性的7~10倍，其发病原因是遗传易感性、受环境因素调节的X染色体失活模式以及微生物组成，并导致自我耐受机制失衡^［12］。其特征是淋巴细胞浸润、甲状腺细胞损伤和甲状腺功能减退，通常需要终生使用LT4治疗^［13］。此外，中药在临床HT患者的独立或辅助治疗中广泛应用，主要以中药方剂、中草药等的形式存在，包括化痰散结、补益、活血止痛药等多种药物。中药具有多种生物活性药效物质和作用靶点，疗效较好，不良反应较少。不同中药对HT干预效果有所不同，但均对HT症状有改善作用，其临床疗效可概括为改善甲状腺功能、减轻炎症反应与调节免疫、降低甲状腺相关自身抗体、减轻甲状腺肿大四个方面^［14］。因此，本研究探究中药方剂消瘿方联合L-T4治疗HT患者的疗效及对甲状腺功能的影响。

HT属于中医“瘿瘤”“瘿病”范畴，在中医理论体系中，以气阴两虚型最为常见，其病位在心、肝、脾、肾，病因主要是饮食不节、情志失调、气机不畅引起的免疫系统功能紊乱，肝气郁滞，津液输布失常，痰浊内阻，气滞痰凝，进而聚于颈部，发为瘿病^［15］。因此，其治疗应侧重于行气活血、滋阴化痰、消肿散瘀，以缓解气机郁结和痰浊内阻。消瘿方方中黄芪行健脾补中、益卫固表之功；玄参行滋阴、泻火解毒、清热凉血之功；白芍行养血敛阴、平抑肝阳、柔肝止痛之功；党参行生津养血、补脾益肺之功；制香附行逐瘀生新、调气和血之功；北沙参行养阴润肺生津之功^［16］；浙贝母行散结消痈、清热化痰之功；夏枯草行散结消肿、清热泻火之功；海浮石行软坚散结、清肺化痰之功；当归行活血止痛之功；白芥子行利气、散结消肿、温肺化痰之功；柴胡行升举阳气、疏肝解郁之功；全方共奏散结消瘿、益气扶正、清热化痰之功^［17］。

本研究结果显示，消瘿方组患者的总有效率为92.98%，显著高于西药组的77.19%，表明消瘿方联合L-T4治疗HT甲状腺功能减退症患者能够发挥较好的临床效果。治疗后，2组患者的神疲乏力、心悸不宁、自汗盗汗、口干咽燥、少气懒言、舌红苔白积分均降低，且消瘿方组的以上中医证候积分均明显低于西药组，表明消瘿方联合L-T4治疗HT患者可有效改善患者的临床症状。原因可能为，消瘿方全方主要发挥散结消瘿、益气扶正、清热化痰的作用，能够解除HT患者病机，且与L-T4协同增效，使患者整体机能获益，从而有效改善患者的症状。TSH具有调节甲状腺功能的作用，FT3、FT4是反映甲状腺功能的指标。TPOAb是甲状腺激素合成的关键酶，TGAb与TPOAb结合可抑制甲状腺过氧化物酶活性，进而损伤甲状腺功能。本研究结果显示，治疗后，2组患者的FT3、FT4水平均升高，TSH、TPOAb、TGAb水平均降低，且消瘿方组较西药组变化更显著，表明消瘿方联合L-T4治疗HT甲状腺功能减退症患者可以抑制甲状腺抗体水平，阻止甲状腺被破坏，改善甲状腺功能。分析原因可能为：L-T4作为一种外源性甲状腺激素制剂，能够直接补充机体FT4，维持甲状腺的正常生理功能，且其本质是人工合成的四碘甲状腺原氨酸钠本身不具有活性，经肝脏代谢后转化为有活性的FT3，从而发挥类似甲状腺素的作用，改善甲状腺功能；加之消瘿方中黄芪对于调节甲状腺功能具有重要作用。MOHIBBULLAH M等^［18］采用黄芪提取物治疗大鼠甲状腺功能减退症，结果发现其能够通过增加大鼠FT3、FT4水平，降低TSH水平，发挥与标准药物L-T4相似的作用，从而改善大鼠的甲状腺功能。此外，推测消瘿方可能通过降低甲状腺抗体表达，减少甲状腺组织破坏，进而改善甲状腺功能。本研究结果显示，治疗后，2组血清IL-17、IL-6、TNF-α水平均降低，且消瘿方组均显著低于西药组，表明消瘿方联合L-T4治疗HT甲状腺功能减退症患者能够抑制炎性因子的分泌，调节患者的免疫功能。原因可能是：L-T4能够抑制血清炎性因子IL-6、TNF-α水平，缩小患者甲状腺体积，发挥调节免疫功能的作用^［19］；加之现代药理学研究发现，消瘿方中夏枯草具有广谱的抗菌性，能够降低IL-17、TNF-α水平，同时能够通过IL-17信号通路降低甲状腺抗体的表达，降低甲状腺组织的破坏，从而发挥抗炎、调节免疫的作用^［20-21］。2组患者不良反应主要表现为恶心、腹泻、心动过速及失眠，但反应均较为轻微，且2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明消瘿方联合L-T4治疗HT甲状腺功能减退症患者具有较高的安全性。

综上所述，消瘿方联合L-T4治疗HT甲状腺功能减退症患者的临床疗效显著，能够显著降低患者的中医证候积分，降低甲状腺抗体水平，改善患者的甲状腺功能，抑制炎性因子的分泌，调节患者的免疫功能，且不良反应发生率低，此方案值得临床推广应用。但本研究样本量较少，结果可能存在偏倚，后续应扩大样本来源，进行深入研究以验证本研究的结果。

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基金资助

黑龙江省中医药科研项目(ZYW2022-120)