达格列净联合度拉糖肽治疗血糖控制欠佳的2型糖尿病的疗效及对糖脂代谢、胰岛素抵抗指数、尿微量白蛋白水平的影响

Effect of dapagliflozin combined with dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus with poor glycemic control and the impact on glucose and lipid metabolism，HOMA-IR， and mAlb level

摘要

目的 探讨达格列净联合度拉糖肽治疗血糖控制欠佳的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）的疗效及对患者糖脂代谢、胰岛素抵抗指数（insulin resistance index， HOMA-IR）、尿微量白蛋白（micro-albumin， mAlb）水平的影响。 方法 回顾性分析2022年1月至2024年12月收治的92例经二甲双胍单药治疗后仍血糖控制欠佳的T2DM患者的资料。根据药物治疗方案不同分为2组，采用达格列净治疗的患者纳入对照组（n=45），采用达格列净联合度拉糖肽治疗的患者纳入研究组（n=47）。治疗3个月后评估疗效，比较2组的血糖、HOMA-IR、体质量指数（body mass index，BMI）、血脂、肾功能、不良反应的发生情况。 结果 研究组的总有效率高于对照组（P<0.05）。治疗后，研究组的糖化血红蛋白（glycated hemoglobin， HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose， 2h-PPG）、HOMA-IR、BMI均低于对照组（P<0.05）；研究组的三酰甘油（triglyceride， TG）、总胆固醇（total cholesterol， TC）、低密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、载脂蛋白B（apolipoprotein B， ApoB）水平均低于对照组，高密度脂蛋白（low-density lipoprotein in cholesterol， HDL-C）、载脂蛋白AⅠ（apolipoprotein AⅠ， ApoAⅠ）水平均高于对照组（P<0.05）；研究组的mAlb、尿蛋白/尿肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio， UACR）均低于对照组（P<0.05）。2组的胃肠道反应、泌尿系统感染、低血糖以及不良反应总发生率比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。 结论 达格列净联合度拉糖肽治疗血糖控制欠佳的T2DM能明显降低血糖和胰岛素抵抗，改善血脂，保护肾功能，疗效和安全性均较好。

Abstract

Objective To investigate the effect of dapagliflozin combined with dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） with poor glycemic control， and the impact on glucose and lipid metabolism， insulin resistance index （HOMA-IR）， and urine microalbumin （mAlb） level. Methods A total of 92 patients with T2DM who had poor glycemic control after monotherapy with metformin from January 2022 to December 2024 were reviewed. According to different drug treatment plans， the patients were divided into 2 groups. Patients treated with dapagliflozin were included in the control group （n=45）， while those treated with dapagliflozin combined with dulaglutide were included in the study group （n=47）. The efficacy was evaluated after 3 months of treatment. Blood glucose levels， HOMA-IR， body mass index （BMI）， blood lipids， renal function， and adverse reactions of the 2 groups were comparatively analyzed. Results Compared with the control group， the study group exhibited a higher total effective rate （P<0.05）. After treatment， the study group exhibited lower levels of glycated hemoglobin （HbA1c）， fasting plasma glucose （FPG）， 2-hour postprandial plasma glucose （2h-PPG）， HOMA-IR and BMI （P<0.05）. Compared with the control group， the study group demonstrated lower plasma triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and apolipoprotein B （ApoB） levels， along with higher high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and apolipoprotein AⅠ （ApoAⅠ） levels （P<0.05）. mAlb level，urinary albumin-to-creatinine ratio （UACR） level in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The overall incidence of gastrointestinal reactions， urinary tract infection， hypoglycemia， and adverse reactions was comparable between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combined treatment with dapagliflozin and dulaglutide can significantly reduce blood glucose level and insulin resistance， improve blood lipids， and protect renal function in patients with T2DM and poor glycemic control， with good efficacy and safety.

关键词

2型糖尿病 / 达格列净 / 度拉糖肽 / 糖脂代谢 / 胰岛素抵抗 / 尿微量白蛋白

Key words

type 2 diabetes mellitus / dapagliflozin / dulaglutide / glucose and lipid metabolism / insulin resistance / urine microalbumin

2型糖尿病（type 2 diabetes， T2DM）是全球常见慢性病^［1］。在T2DM的治疗过程中，血糖控制是关键环节，然而临床研究发现大部分T2DM患者存在血糖控制欠佳的问题^［2］。长期血糖控制欠佳会引发一系列严重并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、神经系统疾病、糖尿病足等，给患者家庭带来沉重的经济负担^［3］。二甲双胍是治疗T2DM的一线用药，降糖效果确切，但当患者存在不合理饮食、缺乏运动、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能损伤等情况时，二甲双胍单药治疗难以有效控制血糖，最大剂量治疗下糖化血红蛋白（glycated hemoglobin， HbA1c）降幅仅为1.0%~1.5%，效果具有局限性^［4-5］。因此，寻求更为有效的治疗方案成为临床亟待解决的问题。达格列净作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出以降低血糖^［6］。度拉糖肽属于胰高血糖素样肽-1受体激动剂类降糖药，可促进胰岛素分泌并延缓胃排空、增加饱腹感，控制患者进食，从而降低血糖^［7］。国外研究^［8-9］发现，达格列净、度拉糖肽分别与二甲双胍联合治疗均能改善胰岛素抵抗指数（insulin resistance index， HOMA-IR），协同调节脂质代谢，并且有一定的肾脏保护作用，能减少尿微量白蛋白（micro-albumin， mAlb），延缓糖尿病肾病进展，为T2DM患者的治疗带来新希望。不过，目前对于二甲双胍单药治疗后仍血糖控制欠佳的T2DM患者应用达格列净联合度拉糖肽治疗的研究较少，有效性和安全性仍不明确。因此，本研究探讨达格列净联合度拉糖肽治疗二甲双胍单药治疗后仍血糖控制欠佳的T2DM患者的疗效，并从糖脂代谢、HOMA-IR指数、mAlb等角度深入分析联合用药对胰岛素抵抗和肾功能保护的作用，为血糖控制欠佳的T2DM的治疗提供参考。

1 一般资料

回顾性分析2022年1月至2024年12月我院收治的92例经二甲双胍单药治疗后仍血糖控制欠佳的T2DM患者的资料。根据不同药物治疗方案分为2组，采用达格列净治疗的患者纳入对照组（n=45），采用达格列净联合度拉糖肽治疗的患者纳入研究组（n=47）。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合T2DM的诊断标准^［10］：②病程≥6个月；③二甲双胍单药治疗后仍血糖控制欠佳，HbA1c为7%~10%；④年龄≥18岁；⑤患者依从性良好，病历资料和随访记录完整。

排除标准：①存在达格列净、度拉糖肽禁忌证者；②1型糖尿病、妊娠期糖尿病者；③库欣综合征、肢端肥大症等患者；④存在肝、肾功能障碍者；⑤存在严重心脑血管疾病者；⑥既往接受胰岛素治疗者；⑦近3个月内使用过除二甲双胍以外的其他降糖药物，包括磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂等患者；⑧近3个月内使用影响血糖的药物，如糖皮质激素、甲状腺激素、抗精神病药物等患者；⑨近6个月内发生过糖尿病酮症酸中毒者；⑩有恶性肿瘤病史者；⑪存在活动性肺结核或其他未控制感染者；⑫存在免疫系统疾病者；⑬存在其他内分泌疾病者；⑭近6个月内有严重创伤史、手术史者；⑮有酒精或药物滥用史者；⑯近6个月内参与过其他临床试验者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均口服盐酸二甲双胍缓释片（规格为每片含盐酸二甲双胍 0.5 g，天方药业有限公司），每次0.5 g，每日2次，随餐服用。

在此基础上，对照组口服达格列净片（规格为5 mg·片^-1，英国AstraZeneca AB公司），每次10 mg，每日1次，于清晨服用。

在对照组治疗的基础上，研究组加用度拉糖肽注射液（规格为0.75 mg∶0.5 mL，德国Germany公司）治疗，度拉糖肽注射液起始剂量为0.75 mg，每周1次，共治疗4周；4周后的维持剂量增至1.5 mg，每周1次，预填充注射笔皮下注射。

2组均治疗3个月。

2.2 疗效评价

治疗3个月后，对2组的疗效进行评估。显效：糖尿病相关症状消失，HbA1c下降>2%；有效：糖尿病相关症状好转，HbA1c下降1%~2%；无效：糖尿病相关症状无改善，HbA1c下降<1%。

2.3 观察指标

主要观察指标包括血糖及HOMA-IR。次要观察指标包括体质量指数（body mass index， BMI）、血脂、肾功能。安全性指标为不良反应的发生情况。

2.3.1 血糖及HOMA-IR

于治疗前后，采集2组的空腹血，检测空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG），餐后2 h后再采血检测餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose， 2h-PPG），均采用葡萄糖氧化酶法。空腹胰岛素检测采用化学发光法，试剂盒购自罗氏诊断产品（苏州）有限公司。HbA1c检测采用高效液相色谱法，试剂盒购自上海惠中生物科技有限公司。HOMA-IR=（FPG×空腹胰岛素）/22.5。

2.3.2 BMI

于治疗前后，测量2组的身高和体质量。BMI（kg·m^-2）=体质量/身高²。

2.3.3 血脂

于治疗前后，采集2组的空腹静脉血，检测全血中三酰甘油（triglyceride， TG）、总胆固醇（total cholesterol， TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein in cholesterol， HDL-C）及血浆载脂蛋白AⅠ（apolipoprotein AⅠ， ApoAⅠ）、载脂蛋白B（apolipoprotein B， ApoB），均采用比色法检测，检测仪器为sph45分光光度计（德国ColorLite公司）。

2.3.4 肾功能

于治疗前后，采集2组的中段尿，检测mAlb、尿蛋白/尿肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio， UACR）。mAlb采用荧光免疫层析法检测，试剂盒购自飞测医疗技术有限公司。UACR采用比色法检测。同时于治疗前后采集患者的静脉血，采用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐（serum creatinine， Scr），试剂盒购自北京乐普诊断有限公司，检测仪器为AU5800型全自动生化分析仪（美国Beckman coulter公司）。

2.3.5 不良反应

观察2组胃肠道反应、泌尿系统感染、低血糖等不良反应的发生情况。

2.4 统计学方法

使用SPSS 28.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前与治疗后的比较采用配对t检验。计数资料以“例（%）”表示，比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

研究组的总有效率高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 血糖、HOMA-IR、BMI、血脂、肾功能的比较

治疗前，2组的HbA1c、FPG、2h-PPG、HOMA-IR、BMI比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，研究组的HbA1c、FPG、2h-PPG、HOMA-IR、BMI均低于对照组（P<0.05）。见表3。

治疗前，2组的血浆TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoAⅠ、ApoB水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，研究组的血浆TG、TC、LDL-C、ApoB水平均低于对照组（P<0.05），研究组的血浆HDL-C、ApoAⅠ水平均高于对照组（P<0.05）。见表3。

治疗前，2组的mAlb、UACR、Scr水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，研究组的mAlb、UACR均低于对照组（P<0.05）。2组治疗后的Scr水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3.3 不良反应发生情况的比较

2组胃肠道反应、泌尿系统感染、低血糖以及不良反应总发生率比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表4。

4 讨论

本研究对于经二甲双胍单药治疗后仍血糖控制欠佳的T2DM患者应用达格列净联合度拉糖肽治疗，结果显示，治疗后研究组的HbA1c、FPG、2h-PPG、HOMA-IR均低于对照组，表明达格列净联合度拉糖肽治疗能明显降低血糖，并且减轻胰岛素抵抗，这与一项RCT研究^［11］的结果相似，该研究中试验组应用度拉糖肽治疗8周，患者的HbA1c、FPG、2h-PPG、HOMA-IR均明显降低，证实度拉糖肽的降糖效果显著。有研究发现，T2DM患者应用度拉糖肽治疗24周后，HbA1c的降低幅度可达1.65%，体质量的降低幅度可达2.62 kg^［12］。达格列净可以抑制肾脏近曲小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2受体，减少葡萄糖重吸收，使过量葡萄糖经尿液排出，直接降低血糖负荷，同时减轻高糖对胰岛β细胞的损伤，提高胰岛素敏感性，从而降低T2DM患者的血糖^［13］。度拉糖肽可以激活胰高血糖素样肽-1受体，直接刺激胰岛素分泌，抑制餐后胰高血糖素释放，并且还能延缓胃排空、降低食欲，减少T2DM患者对食物的摄入，降低血糖^［14］。二者联合使用时，一方面，达格列净可以减轻糖毒性，为度拉糖肽促进胰岛素分泌提供良好内环境，另一方面，度拉糖肽可以减少内源性葡萄糖生成，与达格列净形成双向降糖通路，发挥协同降糖作用，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG水平及HOMA-IR。

进一步分析达格列净联合度拉糖肽对脂代谢的影响，本研究结果显示，研究组的血浆TG、TC、LDL-C、ApoB水平均低于对照组，HDL-C、ApoAⅠ水平均高于对照组，表明达格列净联合度拉糖肽能调节血脂。研究发现，度拉糖肽可显著降低BMI和TG、TC、LDL-C水平，减轻体质量，改善血脂^［15］。达格列净可通过减少葡萄糖重吸收，抑制脂肪组织分解，减少游离脂肪酸进入肝脏，增强脂蛋白脂肪酶的活性，促使机体将游离脂肪酸氧化供能，从而减少TG的合成，同时减少肝脏脂肪的生成，间接降低TC、LDL-C及ApoB的水平，并且达格列净可通过改善胰岛素敏感性，减轻炎症反应，促进HDL-C合成^［16］。度拉糖肽则通过延缓胃排空、降低食欲和减少进食，减少肠道对脂肪的吸收，并通过激活胰高血糖素样肽-1受体，抑制肝脏极低密度脂蛋白合成，增强脂蛋白脂肪酶的活性，促进TG水解^［17］。二者联合使用具有协同作用，从脂质合成、吸收及转运多个环节调节血脂水平。

糖尿病肾病是T2DM常见的微血管并发症之一，进展具有隐匿性，一旦发展至大量蛋白尿期，患者的肾功能将快速恶化，导致肾衰竭。本研究结果显示，研究组的mAlb、UACR均低于对照组，表明达格列净联合度拉糖肽可降低尿蛋白，具有一定的肾脏保护作用，对延缓糖尿病肾病具有重要意义。多项研究^［18-19］发现，mAlb、UACR对糖尿病肾病具有较高的预测价值。mAlb是肾小球滤过功能受损的早期敏感指标，当肾小球基底膜电荷屏障和结构完整性遭到破坏时，血液中的白蛋白会经尿液少量排出，mAlb水平升高意味着肾脏微血管病变恶化。UACR反映24 h尿蛋白水平，UACR升高提示肾小球滤过功能进行性下降。分析达格列净联合度拉糖肽的药理机制可能为：达格列净可以减少近端肾小管对钠离子的重吸收，激活肾小管反馈机制，减轻肾脏高滤过状态，并通过降低血糖和糖基化终末产物生成，减轻肾脏氧化应激与炎症反应^［20］。度拉糖肽可以改善胰岛素抵抗，减轻高血糖对肾脏的损伤，并通过抗炎、抗纤维化作用直接保护肾小管和肾小球，减轻肾脏代谢负担，延缓糖尿病肾病进展^［21-22］。​

综上所述，达格列净联合度拉糖肽治疗血糖控制欠佳的T2DM能明显降低血糖和胰岛素抵抗，改善血脂，保护肾功能，疗效和安全性均较好。本研究也存在一定不足，样本量较少，病例来源单一，随访时间较短，难以评估药物对糖尿病大血管并发症及终末期肾病等远期结局的影响。为控制混杂因素、确保组间可比性，本研究设置了较为严格的纳入标准与排除标准，如限定HbA1c范围、严格规定降糖药物种类等。这种经高度筛选的样本虽有助于提高内部有效性，但可能限制研究结果外推至更广泛的T2DM人群，特别是合并使用多种药物、合并多种疾病、血糖波动大或伴有严重并发症的患者，其疗效与安全性仍需进一步验证。今后可开展多中心、大样本研究，拓宽适应人群，进一步探究达格列净联合度拉糖肽在分子机制层面的作用靶点，结合基因组学、代谢组学技术，探索个体化治疗方案，明确不同人群的最佳用药策略，为优化T2DM治疗方案提供依据。

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基金资助

安徽省卫生健康科研项目(AHWJ2024Aa20316)