吡格列酮二甲双胍片联合达格列净治疗2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的效果

Efficacy of Pioglitazone and Metformin Tablets combined with dapagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with metabolic-associated fatty liver disease

摘要

目的 探讨吡格列酮二甲双胍片联合达格列净治疗2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease， MAFLD）的效果。 方法 选取2024年5月至2025年5月河北省第一荣军优抚医院收治的94例2型糖尿病合并MAFLD患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组（服用吡格列酮二甲双胍片）和联合组（吡格列酮二甲双胍片联合达格列净治疗），每组47例。比较2组治疗前后的胰岛素抵抗指标、脂肪因子、肝脏影像学指标、炎症指标水平以及不良反应的发生情况。 结果 治疗后，联合组的胰岛素抵抗代谢指数（metabolic score for insulin resistance， METS-IR）和甘油三酯葡萄糖体质量指数（triglyceride glucose-body mass index， TyG-BMI）均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组治疗后的脂联素水平显著高于对照组，瘦素、内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。联合组治疗后的受控衰减参数（controlled attenuation parameter， CAP）和肝脏弹性值（liver stiffness measurement， LSM）均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，联合组的白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。2组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 吡格列酮二甲双胍片联合达格列净治疗2型糖尿病合并MAFLD可有效改善患者的胰岛素抵抗和脂质代谢，减轻肝脏脂肪变性和肝纤维化，缓解机体的炎症反应，且安全性良好。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of Pioglitazone and Metformin Tablets combined with dapagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with metabolic-associated fatty liver disease （MAFLD）. Methods A total of 94 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with MAFLD admitted to Hebei Provincial First Veterans’ Affiliated Hospital from May 2024 to May 2025 were selected as the study subjects， and were divided into a control group （n=47， treated with pioglitazone and Metformin Tablets） and a combination group （n=47， treated with Pioglitazone and Metformin Tablets plus dapagliflozin） using a random number table method. The insulin resistance indices， adipokine levels， hepatic imaging indices， inflammatory marker levels， and the incidence of adverse reactions were compared between the 2 groups before and after treatment. Results After treatment， the metabolic score for insulin resistance （METS-IR） and the triglyceride glucose-body mass index （TyG-BMI） in the combination group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The adiponectin level in the combination group was significantly higher than that in the control group， while leptin and visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor （Vaspin） levels were significantly lower （P<0.05）. The controlled attenuation parameter （CAP） and liver stiffness measurement （LSM） in the combination group after treatment were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in the combination group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the overall incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination therapy of pioglitazone and Metformin Tablets with dapagliflozin for type 2 diabetes mellitus complicated with MAFLD can effectively improve insulin resistance and lipid metabolism，reduce hepatic steatosis and liver fibrosis， alleviate systemic inflammation， and demonstrates high safety.

关键词

2型糖尿病 / 代谢相关脂肪性肝病 / 吡格列酮 / 二甲双胍 / 达格列净 / 肝脏脂肪

Key words

type 2 diabetes mellitus / metabolic-associated fatty liver disease / pioglitazone / metformin / dapagliflozin / hepatic steatosis

2型糖尿病与代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease， MAFLD）作为代谢综合征的重要组成部分，在临床中呈现出日益普遍的共病趋势。流行病学数据显示，47.3%~63.7%的2型糖尿病患者合并MAFLD，而MAFLD患者发生2型糖尿病的患病率亦较高^［1-2］。胰岛素抵抗作为2型糖尿病的核心病理机制，可导致肝脏脂质代谢紊乱，进而促进MAFLD的发生和发展；而由MAFLD驱动的脂质代谢异常和促炎因子释放又可进一步加重胰岛素抵抗^［3］。这种共病状态不仅形成恶性循环，加速疾病进程，还显著增加心血管事件的发生风险以及全因死亡率^［4］。目前，对于2型糖尿病合并MAFLD仍缺乏特效药物，临床主要以改善胰岛素抵抗和减少肝脏脂肪沉积为治疗目标。传统降糖药二甲双胍在控制血糖方面具有良好效果，但其改善肝脏组织学改变的能力有限^［5］；吡格列酮虽已被证实能有效改善组织学脂肪变性和炎症，但可能导致体质量增加等不良反应^［5］；而达格列净作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2， SGLT-2）抑制剂，能够通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，降低血糖，且有助于改善体质量和肝脏脂肪含量，但可能引发泌尿生殖系统感染等不良反应^［6］。2型糖尿病合并MAFLD患者复杂的代谢异常使单一药物治疗难以取得理想的疗效。目前已有研究^［7］发现，达格列净吡格列酮联合二甲双胍可安全、有效地控制2型糖尿病患者的血糖，但在合并MAFLD的患者中，其疗效与安全性仍缺乏充分证据。在此基础上，考虑到上述3种药物在作用机制上的互补性，为进一步优化治疗策略，本研究探讨达格列净联合吡格列酮二甲双胍片治疗2型糖尿病合并MAFLD的效果，以期为2型糖尿病合并MAFLD的临床治疗提供参考。

1 一般资料

以胰岛素抵抗代谢指数（metabolic score for insulin resistance，METS-IR）为结局指标，预试验中，联合组的METS-IR为（41.62±3.19），对照组为（43.77±4.20），根据公式n₁=n₂=2［（Z_α/2+Z_β ）^.σ/δ］²，取双侧检验，其中α=0.05，Z_α/2=1.960，β=0.10，Z_β =1.2816，σ²=（3.09²+4.11²）/2=13.22，δ=44.27－41.62=2.65，考虑5%的脱落率，最终计算得每组应至少纳入43例病例。

选取2024年5月至2025年5月河北省第一荣军优抚医院收治的2型糖尿病合并MAFLD患者94例作为研究对象，按入院顺序依次标记为01至94，任意指定随机数字表中的一行和一列作为读取起点，横向依次读取两位数随机数字，奇数分入对照组，偶数分入联合组，最终2组各纳入47例病例。本研究采用双盲设计，患者与研究人员均不清楚随机化方案和分组情况。本研究经河北省第一荣军优抚医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［8］中2型糖尿病的诊断标准；②符合《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》^［9］中MAFLD的诊断标准；③无达格列净、吡格列酮二甲双胍过敏史和禁忌证；④签署知情同意书。

排除标准：①合并糖尿病足、糖尿病周围神经病变等其他糖尿病合并症；②心、肺、肾等其他重要器官合并严重功能障碍；③合并传染性疾病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤；④处于哺乳期或妊娠期。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均进行常规饮食控制和生活指导。

对照组：吡格列酮二甲双胍片［规格为每片含盐酸吡格列酮（以吡格列酮计），15 mg和盐酸二甲双胍500 mg，江苏德源药业股份有限公司］，随餐口服，每次1片，每日1次。根据患者的血糖水平调整剂量，每日最大剂量≤3片。

联合组：在对照组治疗的基础上联合使用达格列净片（规格为5 mg，山东鲁抗医药股份有限公司），每次10 mg，每日1次。

2组均治疗6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

治疗前后记录患者的体质量指数（body mass index， BMI）并检测空腹状态下血糖（fasting plasma glucose， FPG）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。根据公式计算：METS-IR=｛ln［2×FPG+TG］×BMI/ln［HDL-C］｝；甘油三酯葡萄糖体质量指数（triglyceride glucose-BMI，TyG-BMI）=ln［TG×FPG/2］×BMI。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 脂肪因子

于治疗前后，采集患者空腹静脉血5 mL，离心，取上层血清，用酶联免疫吸附试验及配套试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）检测血清瘦素、脂联素、内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）水平。

2.2.2.2 肝脏影像学

应用FibroTouch瞬时弹性成像系统（无锡海斯凯尔医学技术有限公司）检测受控衰减参数（controlled attenuation parameter， CAP）和肝脏弹性值（liver stiffness measurement， LSM）。患者取仰卧位，右臂上举以充分暴露右侧肋间隙，医师通过实时超声影像引导，在右侧腋前线至腋中线第7~9肋间选取肝右叶实质区域作为测量位点，注意避开血管、囊肿及占位性病变等结构。每位受试者需进行至少10次有效测量，最终结果取所有测量值的中位数，并确保测量成功率不低于60%且检测值变异系数控制不超过中位数的1/3。

2.2.2.3 炎症指标

于治疗前后，采集2组的空腹静脉血5 mL，离心，收集血清，用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司）检测血清白细胞介素（interleukin，IL）-6和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平。

2.2.3 安全性指标

记录并比较2组治疗期间不良反应的发生情况，包括胃肠道反应、血压下降、泌尿生殖系统感染、维生素B₁₂缺乏。用药期间患者应注意随餐服药，保持清淡饮食，足量饮水，注意个人卫生，避免憋尿，定期监测血压和血清维生素B₁₂水平，变更体位时动作宜缓慢，避免突然起身。一旦发生任何严重、持续或不能耐受的不良反应，应立即减量或暂停用药，并通知研究医师进行紧急评估与处理。若发生严重胃肠道反应，进行静脉补液纠正水和电解质紊乱；若发生显著血压下降，立即平卧，抬高下肢，并进行紧急补液，必要时使用去甲肾上腺素等升压药物；若发生泌尿生殖系统感染，启动抗感染治疗；若发生维生素B₁₂缺乏，口服或注射维生素B₁₂制剂。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}±s）描述，组间和组内比较分别使用两独立样本t检验和配对t检验；计数资料以“例（%）”描述，组间比较用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料的比较

2组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 胰岛素抵抗指标的比较

治疗前，2组的METS-IR和TyG-BMI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的METS-IR和TyG-BMI均显著下降，且联合组的下降幅度更大，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.3 脂肪因子水平的比较

治疗前，2组的脂联素、瘦素、Vaspin比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的脂联素水平均明显上升，且联合组高于对照组；2组的瘦素、Vaspin水平均明显下降，且联合组均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.4 肝脏影像学指标的比较

治疗前，2组的CAP、LSM比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的CAP和LSM均显著下降，且联合组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.5 炎症指标的比较

治疗前，2组炎症指标IL-6、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的IL-6、TNF-α水平均显著下降，且联合组的下降幅度均大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3.6 不良反应发生情况的比较

治疗期间，联合组共发生不良反应7例，总发生率为14.89%，与对照组的6.38%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

胰岛素抵抗是2型糖尿病患者并发MAFLD的关键机制，表现为肝脏、脂肪组织对胰岛素的反应减弱，导致糖脂代谢紊乱。2型糖尿病患者体内，胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（insulin receptor substrate/phosphatidyl inositol 3-kinase/protein kinase B， IRS-PI3K-Akt）信号通路的功能受损使肝脏对胰岛素的抑制能力下降，糖异生持续增强，但脂质仍正常合成；同时，脂肪组织中磷酸二酯酶3B/环磷酸腺苷/蛋白激酶A（phosphodiesterase 3B/cyclic adenosine mono phosphate/protein kinase A， PDE3B/cAMP/PKA）通路抑制脂肪分解的功能减弱，导致游离脂肪酸升高^［10］。以上机制均加重肝脏脂肪沉积，进而促进MAFLD的发生和发展。METS-IR和TyG-BMI是临床常用的胰岛素抵抗评估指标，本研究结果显示，2型糖尿病合并MAFLD患者接受吡格列酮二甲双胍片联合达格列净治疗后，METS-IR和TyG-BMI均显著降低，这与CHO Y K等^［11］的研究结果一致，表明该联合用药方案能够有效提升机体对胰岛素的敏感性，缓解糖脂代谢紊乱。二甲双胍作为治疗2型糖尿病的基础药物被临床广泛应用，通过有机阳离子转运蛋白1介导进入肝脏后，可激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶信号通路抑制糖异生^［12］。吡格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ， PPARγ）激动剂，能够通过增强肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的摄取，减少游离脂肪酸^［13］。达格列净则通过抑制肾脏近端小管的SGLT-2转运体，在不依赖胰岛素的作用下促进尿糖排泄，降低血糖^［14］。三种药物分别作用于肝脏、脂肪组织及肾脏，在改善胰岛素抵抗、调节葡萄糖及脂质代谢方面形成互补，联合用药不仅增强降糖效果，还能够通过多靶点干预协同减轻肝脏炎症反应和纤维化，从而较单一用药能更全面地改善代谢紊乱。

肝细胞内脂肪堆积可引发脂毒性，诱导内质网应激、线粒体和溶酶体功能障碍，进而导致肝细胞凋亡和炎症级联反应激活，促使肝星状细胞向肌成纤维细胞转化并过量分泌细胞外基质，最终逐步发展为肝纤维化^［15］。脂联素是一种由脂肪细胞分泌的激素，通过促进肝脏脂肪酸氧化、抑制脂肪酸合成等机制调节糖脂代谢并发挥抗纤维化作用，其循环水平降低与2型糖尿病患者MAFLD的发生及严重程度呈负相关^［16］。瘦素由白色脂肪组织分泌，在2型糖尿病合并MAFLD患者中，可通过下调肝星状细胞中肝X受体α（liver X receptor α， LXRα）蛋白的表达及其活性促进肝细胞内脂肪酸的合成与积聚^［17-18］。Vaspin是一种主要由内脏脂肪组织分泌的脂肪因子，其表达水平与代谢异常程度密切相关。随着胰岛素抵抗的出现以及肝脏脂肪变性程度、肝脏组织纤维化的加重，其表达也会随之上升^［19］。已有研究发现，吡格列酮能够通过增加棕色脂肪组织及米色脂肪细胞的形成来改善脂质稳态^［20］；二甲双胍和达格列净同样能够显著减少内脏脂肪^［21］。本研究中，2型糖尿病合并MAFLD患者采用联合用药治疗后脂联素水平上升，瘦素、Vaspin以及CAP、LSM下降，表明吡格列酮二甲双胍片联合达格列净治疗可能通过调节脂联素、瘦素和Vaspin改善患者的脂质代谢紊乱，从而减轻肝脏脂肪变性，延缓肝纤维化。

2型糖尿病合并MAFLD患者普遍存在慢性低度炎症状态，其中肝星状细胞、肝细胞等细胞中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（Nod-like receptor pyrin domain-containing protein 3， NLRP3）炎症小体的激活，可诱导IL-6、TNF-α等炎症因子大量分泌，进而加剧肝组织的持续损伤^［22］。本研究发现，联合组的炎症指标IL-6、TNF-α水平均较对照组显著下降，表明达格列净联合吡格列酮二甲双胍片能够缓解2型糖尿病合并MAFLD患者机体的炎症反应。其作用机制除了与改善胰岛素抵抗、纠正脂质代谢紊乱有关外，还可能涉及对NLRP3炎症小体的抑制和调节^［23-25］。

本研究中，2组的不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明该联合用药方案在该剂量下的安全性较好。本研究也存在一些不足：样本量较小，可能导致统计效能不足，难以发现低发生率的不良事件；单中心研究设计亦限制了结论的普适性；此外，较短的随访时间使该联合用药方案对肝纤维化的长期进展和对心血管结局的潜在作用尚无法明确。后续将针对这些局限进行方案优化，同时纳入心血管事件的预后评估，以进一步明确该联合用药方案的长期疗效和安全性。

综上所述，在2型糖尿病合并MAFLD患者中，联合使用吡格列酮二甲双胍片和达格列净能够显著提升机体对胰岛素的敏感性，改善脂代谢，减轻肝脏脂肪变性，延缓肝纤维化，且安全性较好。

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基金资助

邢台市重点研发计划自筹项目(2024ZC292)