达格列净对超质量2型糖尿病患者血糖波动、胰岛素分泌指数及内脏脂肪面积的影响

Effect of dapagliflozin on blood glucose fluctuation，insulin secretion index and visceral fat area in overweight patients with type 2 diabetes mellitus

摘要

目的 探究达格列净对血糖控制不佳的超质量2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者血糖波动、胰岛素分泌指数及内脏脂肪面积的影响。 方法 选取2021年1月—2023年12月收治的血糖控制不佳的超质量T2DM患者106例作为研究对象，用随机数字表法分为观察组和对照组，每组53例。对照组给予西格列汀联合盐酸二甲双胍片治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合达格列净治疗，疗程均为24周。比较治疗前后的血糖［糖化血红蛋白（glycated hemoglobin， HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）］、血糖波动［平均血糖波动幅度（mean amplitude glycemic excursion， MAGE）、血糖平均水平（mean blood glucose level， MBG）、血糖标准差（standard deviation of blood glucose， SDBG）、最大血糖波动幅度（largest amplitude glycemic excursion， LAGE）］、胰岛素（fasting insulin， FINS）、胰岛素抵抗指数（insulin resistance index， HOMA-IR）、胰岛素分泌指数（insulin secretion index， HOMA-β）、体质量指数（body mass index， BMI）、内脏脂肪面积、腰围、血压，并记录治疗期间低血糖、泌尿生殖系统感染等不良反应的发生情况。 结果 治疗期间，观察组1例失访，对照组1例主动要求退出研究、1例失访，最终观察组入组52例、对照组入组51例。2组基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05）；2组治疗后的HbA1c、FPG均显著下降，观察组的HbA1c、FPG均低于对照组（均P<0.05）；治疗后，2组的MAGE、MBG、SDBG、LAGE水平均降低，且观察组的MAGE、MBG、SDBG、LAGE水平均低于对照组（均P<0.05）；治疗后，2组的FINS、HOMA-IR均降低，HOMA-β升高，观察组的FINS、HOMA-IR均低于对照组，HOMA-β高于对照组（均P<0.05）；治疗后，2组的BMI、内脏脂肪面积、腰围均降低，观察组的BMI、内脏脂肪面积、腰围均低于对照组（均P<0.05）；治疗后，观察组和对照组的收缩压、舒张压均下降，且观察组的收缩压、舒张压均低于对照组（均P<0.05）；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 在西格列汀联合盐酸二甲双胍的基础上，联合达格列净可更显著地改善血糖控制不佳的超质量T2DM患者的血糖控制水平，减小血糖波动，降低胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，在减质量效果上也有同样趋势，此外还有助于调节血压，且未显著增加安全性风险。

Abstract

Objective To investigate the effect of dapagliflozin on blood glucose fluctuation，insulin secretion index and visceral fat area in overweight patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and poor blood glucose control. Methods A total of 106 overweight patients with T2DM and poor blood glucose control admitted from January 2021 to December 2023 were selected as study subjects. They were divided into an observation group and a control group， with 53 cases in each group. The control group was treated with sitagliptin combined with Metformin Hydrochloride Tablets， while the observation group was treated with dapagliflozin in addition to the treatment of the control group， for 24 weeks. Blood glucose ［glycated hemoglobin （HbA1c）， and fasting plasma glucose （FPG）］， blood glucose fluctuations ［mean amplitude glycemic excursion （MAGE）， mean blood glucose level （MBG）， standard deviation of blood glucose （SDBG）， and the largest amplitude glycemic excursion （LAGE）］， fasting insulin （FINS）， insulin resistance index （HOMA-IR） and insulin secretion index （HOMA-β）， body mass index （BMI）， visceral fat area， waist circumference， and blood pressure were compared before and after treatment. The occurrence of adverse reactions such as hypoglycemia and genitourinary tract infections was recorded. Results During the treatment， 1 case in the observation group was lost to follow-up， while 1 case in the control group voluntarily dropped out of the study and 1 case was lost to follow-up. Ultimately， 52 cases were enrolled in the observation group and 51 cases were enrolled in the control group. Baseline data of the 2 groups were comparable （P>0.05）. After treatment， HbA1c and FPG in the 2 groups decreased significantly. HbA1c and FPG in the observation group were lower than those in the control group （all P<0.05）. After treatment， MAGE， MBG， SDBG and LAGE levels in both groups decreased. MAGE，MBG， SDBG and LAGE levels in the observation group were lower than those in the control group （all P<0.05）. After treatment， FINS and HOMA-IR decreased， while HOMA-β increased in both groups. FINS and HOMA-IR in the observation group were lower than those in the control group， and HOMA-β was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， BMI， visceral fat area and waist circumference decreased in the 2 groups. BMI， visceral fat area and waist circumference in the observation group were smaller than those in the control group （all P<0.05）. After treatment，systolic and diastolic blood pressure of the both groups decreased. The observation group had lower systolic and diastolic blood pressure than the control group （both P<0.05）. No statistically significant difference was found in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Using dapagliflozin on the basis of sitagliptin combined with metformin hydrochloride can more significantly improve blood glucose control level， reduce blood glucose fluctuation and insulin secretion， improve insulin resistance， lower weight， and help regulate blood pressure of overweight patients with T2DM and poor blood glucose control， without significant increase in safety risk.

关键词

超质量 / 2型糖尿病 / 血糖控制 / 血糖波动 / 达格列净 / 胰岛素分泌指数 / 内脏脂肪

Key words

overweight / type 2 diabetes mellitus / blood glucose control / blood glucose fluctuation / dapagliflozin / insulin secretion index / visceral fat

流行病学研究结果显示，我国糖尿病患病率呈明显上升趋势，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）占绝大多数，且随着人们生活条件的改善，超质量和肥胖人群的糖尿病患病率也显著上升^［1-2］。二甲双胍仍是临床治疗T2DM的主要药物，但仍有部分患者在使用二甲双胍治疗后出现血糖控制不佳的情况^［3］。相关指南^［4］推荐，对经二甲双胍治疗后血糖控制不佳的超质量T2DM患者推荐应用二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors， DPP-4i）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT-2）抑制剂类药物治疗。如西格列汀主要通过抑制二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）的活性来促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而改善胰岛功能；而达格列净则主要通过降低肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄来发挥降糖作用，也具有减质量的效果^［5-6］。现阶段关于达格列净、西格列汀在血糖控制不佳超质量T2DM患者中的应用并不少见，但不同研究的观察内容不尽相同，本研究以血糖波动、胰岛素分泌指数及内脏脂肪面积等为主要观察指标探究其临床应用效果，以期为临床治疗提供参考。

1 一般资料

选取2021年1月—2023年12月于本院就诊的血糖控制不佳的超质量T2DM患者106例作为研究对象。用随机数字表法分为观察组和对照组，每组53例。观察组：男33例，女20例；年龄为30~85岁，平均（56.45±5.53）岁；体质量指数（body mass index， BMI）为24~27.8 kg·m^-2，平均（26.25±0.64） kg·m^-2；T2DM病程为3~12年，平均（7.45±2.15） 年。对照组：男29例，女24例；年龄为32~83岁，平均（58.37±5.75） 岁；BMI为24~27.9 kg·m^-2，平均（26.27±0.57） kg·m^-2；T2DM病程为2~11年，平均（7.37±2.48） 年。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》^［7］中T2DM的诊断标准；②年龄为18~85岁，性别不限；③24 kg·m^-2≤BMI<28 kg·m^-2；③口服二甲双胍治疗≥3个月后，7.00%<糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）≤12.0%；④患者本人对研究内容知情，且签署同意书。

排除标准：①合并急慢性感染者；②肾小球滤过率≤60 mL·min^-1·1.73 m^-2；③合并NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ级心力衰竭者；④合并6个月内发生急性动脉粥样硬化性心脑血管事件（如心肌梗死、卒中）者；⑤合并T2DM相关急性并发症（如高渗性高血糖状态、糖尿病酮症酸中毒等）者；⑥有甲状腺髓样癌个人史或家族史者；⑦有急性胰腺炎病史者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组在原盐酸二甲双胍片缓释片（规格为0.5 g·片^-1，天方药业有限公司）治疗的基础上，于每日早餐前口服100 mg磷酸西格列汀片（规格为100 mg·片^-1，杭州默沙东制药有限公司）。观察组在对照组治疗的基础上联合使用达格列净片［规格为10 mg（以C₂₁H₂₅ClO₆计）， AstraZeneca AB］， 10 mg·d^-1。2组均治疗24周。

2.2 观察指标

主要结局指标为血糖波动指标、胰岛素分泌指数、内脏脂肪面积。次要结局指标为血糖、血压、BMI、腰围。安全性指标为不良反应的发生情况。

2.2.1 血糖波动指标

于治疗前后，采用血糖仪监测患者72 h内血糖的变化，每天测定7次，分析平均血糖波动幅度（mean amplitude glycemic excursion， MAGE）、血糖平均水平（mean blood glucose level， MBG）、血糖标准差（standard deviation of blood glucose， SDBG）、最大血糖波动幅度（largest amplitude glycemic excursion， LAGE）。

2.2.2 胰岛素分泌指数

于治疗前后，抽取2组的空腹静脉血并进行抗凝处理，分离血浆，采用化学发光法，LiCA500型化学发光仪（北京科美生物技术有限公司）检测胰岛素（fasting insulin， FINS）；采用EKF型血糖仪（郑州迅达医疗设备有限公司）检测葡萄糖（glucose， FGLU）。胰岛素抵抗指数（insulin resistance index， HOMA-IR）=（FINS×FGLU）/22.5。胰岛素分泌指数（insulin secretion index， HOMA-β）=FINS×20/（FGLU-3.5）。

2.2.3 内脏脂肪面积

于治疗前后，采用HDS-2000型双重扫描仪（日本欧姆龙）检测2组的内脏脂肪面积。

2.2.4 血糖

于治疗前后，采集2组的空腹肘静脉血5 mL，采用MQ-6000型糖化血红蛋白仪（上海惠中医疗科技有限公司）检测HbA1c，采用EKF型血糖仪检测空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）。

2.2.5 血压

于治疗前后，采用电子血压计检测2组静息状态下的收缩压和舒张压。BMI（kg·m^-2）=体质量/身高²。

2.2.6 腰围

于治疗前后，采用软尺测量2组患者的腰围。

2.2.7 不良反应

记录治疗期间低血糖、恶心腹泻、上消化道不良反应（腹胀、食欲不振等）、泌尿生殖系统感染及酮症酸中毒等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，比较行t检验；计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 基线资料的比较

治疗期间，观察组1例失访，对照组1例主动要求退出研究、1例失访，最终观察组入组52例、对照组入组51例。2组基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 血糖的比较

治疗前，2组HbA1c、FPG比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的HbA1c、FPG均显著下降，且观察组的HbA1c、FPG均低于对照组（均P<0.05）。见表2。

3.3 血糖波动情况的比较

治疗前，2组患者的MAGE、MBG、SDBG、LAGE水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的MAGE、MBG、SDBG、LAGE水平较治疗前均降低（P<0.05）；治疗后，观察组的MAGE、MBG、SDBG、LAGE水平均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 胰岛素分泌指数的比较

治疗前，2组FINS、HOMA-IR、HOMA-β比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的FINS、HOMA-IR均降低（P<0.05），且观察组的FINS、HOMA-IR均低于对照组（P<0.05）。治疗后，2组的HOMA-β均升高（P<0.05），且观察组高于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 BMI、内脏脂肪面积及腰围的比较

治疗前，2组的BMI、内脏脂肪面积、腰围比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的BMI、内脏脂肪面积、腰围均降低（P<0.05），且观察组的BMI、内脏脂肪面积、腰围均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.6 血压的比较

治疗前，2组的收缩压、舒张压比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的收缩压、舒张压均下降（P<0.05），且观察组的收缩压、舒张压均低于对照组（P<0.05）。见表6。

3.7 不良反应发生情况的比较

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。2组均无严重低血糖事件及酮症酸中毒事件发生。

4 讨论

西格列汀作为二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors， DPP-4i），在降低血糖、改善胰岛功能等方面优势显著，临床可对血糖控制不佳的超质量T2DM患者进行西格列汀联合其他口服降糖药治疗，但此类血糖控制不佳的超质量T2DM患者血糖总体控制水平仍需进一步优化^［8-9］。达格列净作为SGLT-2抑制剂类药物，同样可发挥降糖、减质量等作用。本研究中，2组治疗后的HbA1c、FPG均显著下降，且观察组的HbA1c、FPG均低于对照组。表明在西格列汀联合盐酸二甲双胍治疗的基础上，应用达格列净可获得更显著的降糖效果。分析原因可能是达格列净、西格列汀可通过不同的作用机制发挥降糖作用，联合应用时两者可协同发挥作用，因此降糖效果更显著。

值得注意的是，多数临床研究仅比较血糖，未关注血糖波动对疾病的影响。考虑血糖波动是造成许多心脑血管疾病发生的重要病因，与长期高血糖状态相比，血糖波动对于血管的危害更大，其可通过损伤内皮细胞功能、加重体内慢性炎症反应和促进氧化应激等多种机制增加糖尿病并发症的发生风险^［10］。因此，本研究对2组患者的血糖波动情况进行比较。但不足之处在于本研究进行阶段研究的单位尚无能够更全面评估患者血糖波动情况的动态血糖监测相关仪器，故而采用了传统的多点血糖监测结果对患者血糖波动情况进行评估。本研究结果显示，治疗后观察组的MAGE、MBG、SDBG、LAGE水平均低于对照组。其中MAGE主要反映血糖的稳定性，是血管内皮损伤的独立风险因子，MBG则是反映血糖长期控制效果的重要指标，而SDBG、LAGE则均是反映血糖波动异常的指标，尤其是LAGE，往往与T2DM患者心血管死亡风险相关^［11-12］。由此可见，对血糖控制不佳的超质量T2DM患者，与西格列汀联合盐酸二甲双胍比较，增加达格列净治疗可取得更稳定的血糖控制效果，患者血糖波动幅度更小、血糖控制更稳定。分析原因可能为：西格列汀的降糖作用依赖餐后GLP-1水平升高，对空腹血糖调控相对较弱，可能导致夜间及空腹血糖波动。而达格列净的降糖作用不受胰岛素或进食影响，而是通过抑制肾脏近端小管的SGLT-2减少葡萄糖重吸收，促进葡萄糖随尿液排出来达到降糖目的，可在一定程度上降低全天血糖水平，直接降低SDBG、LAGE。此外，达格列净还可间接缓解胰岛素抵抗，稳定基础血糖，减少血糖波动^［13-14］。

HOMA-IR、HOMA-β是反映患者胰岛功能的指标，其中HOMA-IR直接反映胰岛素抵抗程度，其数值下降表明机体对胰岛素的敏感性提高；而HOMA-β则主要评估胰岛β细胞的功能，其数值升高提示β细胞分泌胰岛素的能力增强^［15］。本研究结果显示，观察组的FINS、HOMA-IR均低于对照组，HOMA-β高于对照组。表明观察组的治疗方案在改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性和改善胰岛β细胞功能方面的效果更好。分析原因，西格列汀通过GLP-1依赖性途径促进β细胞增殖、抑制凋亡，直接改善胰岛功能；达格列净则主要通过减轻葡萄糖毒性间接改善胰岛功能，当与西格列汀联合应用时可协同增效，共同改善胰岛功能。

T2DM作为内分泌代谢异常的疾病，与腹型肥胖也存在紧密关联，单纯用BMI评价减质量效果存在局限，因此本研究将内脏脂肪及腰围也纳入观察范围^［3，16］。既往研究发现，达格列净在降糖、减质量的同时可以显著降低患者的腰围，减少内脏脂肪面积^［17-18］。本研究结果显示，治疗后2组的BMI、内脏脂肪面积、腰围均下降，观察组的BMI、内脏脂肪面积和腰围均低于对照组。表明与西格列汀联合盐酸二甲双胍比较，联合达格列净的减质量效果更佳，可更有效地减少内脏脂肪。分析原因，西格列汀可在一定程度上影响体质量，而达格列净可通过促进尿糖排泄加剧热量流失；当两者联合应用时，西格列汀可通过改善胰岛素抵抗间接减少脂肪合成，与达格列净的热量流失作用协同减少内脏脂肪^［19-20］。

本研究还发现，治疗后观察组的收缩压与舒张压均低于对照组，表明在西格列汀联合盐酸二甲双胍的基础上增加达格列净有助于降低患者血压，这一结果可能与达格列净促进尿钠排泄、降低血管容量负荷的作用直接相关，且其具有的内脏脂肪减少作用亦有助于改善血管张力，同步调控血压^［21-22］。另外，在不良反应上，主要以恶心腹泻、轻度低血糖、泌尿生殖系统感染及上消化道反应常见，未见糖尿病酮症等发生，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，表明联合用药并未显著增加安全性风险。

综上所述，在西格列汀联合盐酸二甲双胍治疗的基础上，联合达格列净治疗血糖控制不佳的超质量型T2DM可更有效地控制血糖及血糖波动，改善胰岛功能，并降低BMI、减小患者内脏脂肪和腰围，同时还有助于血压调节，且不增加不良反应的发生风险。但本研究观察时间较短，仅为24周，后期还需延长随访时间继续观察2种用药方案的安全性。

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基金资助

2024年第二批市级科技攻关计划项目(2023029)