利奈唑胺血药质量浓度与耐药结核患者血液系统毒性相关性及影响因素的分析

Analysis of the correlation between linezolid blood concentration and hematological toxicity in patients with drug-resistant tuberculosis and its influencing factors

摘要

目的 分析利奈唑胺血药峰浓度与耐药结核患者血液系统毒性（血小板减少、贫血、白细胞减少）发生的相关性，并探索血液系统毒性的其他因素，为临床安全用药提供依据。 方法 采用回顾性队列研究方法，选取在本院应用利奈唑胺治疗的耐药结核患者100例作为研究对象，收集患者利奈唑胺血药峰浓度及血常规检测数据。通过统计学检验方法分析利奈唑胺血药峰浓度与血液系统毒性的相关性；通过受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线确定利奈唑胺血药峰浓度预测血液系统毒性的最佳诊断临界值；运用多因素Logistic回归模型筛选血液系统毒性的独立影响因素。 结果 100名患者中，58例（58%）发生血液系统毒性，其中血小板减少50例（50%）、贫血36例（36%）、白细胞减少27例（27%），未发生血液系统毒性者42例（42%）。血液系统毒性组患者利奈唑胺血药峰质量浓度为16.81（14.89，19.08） μg·mL^-1，显著高于非毒性组［14.16（12.27，15.94） μg·mL^-1］，差异有统计学意义（Z=-3.939，P<0.001）。女性患者血液系统毒性发生率为60.3%，显著高于男性（39.7%），差异有统计学意义（χ²=9.873，P=0.002）。ROC曲线分析结果显示，利奈唑胺血药峰质量浓度预测血液系统毒性的曲线下面积为0.732（P < 0.001），最佳临界值为15.915 μg·mL^-1。多因素Logistic回归分析结果显示，男性发生血液系统毒性的风险是女性的0.344倍（OR=0.344， 95% CI： 0.136~0.870）；血药峰质量浓度>15.915 μg·mL^-1者发生血液系统毒性的风险是≤15.915 μg·mL^-1者的6.029倍（OR=6.029，95% CI： 2.385~15.244）。 结论 利奈唑胺血药峰浓度与耐药结核患者血液系统毒性的发生显著相关，血药峰质量浓度>15.915 μg·mL^-1及女性是血液系统毒性发生的高危因素。临床对上述高危人群应用利奈唑胺治疗时，需密切监测血药质量浓度及血常规指标，警惕血液系统毒性的发生。

Abstract

Objective To analyze the correlation between the peak plasma concentration of linezolid and the occurrence of hematological toxicity （thrombocytopenia， anemia， and leukopenia） in patients with drug-resistant tuberculosis， and to explore other factors influencing hematological toxicity， so as to provide a basis for clinical medication safety. Methods A retrospective cohort study was conducted. One hundred patients with drug-resistant tuberculosis treated with linezolid in our hospital were selected as subjects. Data on linezolid peak plasma concentrations and routine blood test results were collected. The correlation between linezolid peak plasma concentration and hematological toxicity was analyzed using statistical tests. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to determine the optimal diagnostic cutoff value of linezolid peak plasma concentration for predicting hematological toxicity. A multivariate Logistic regression model was applied to screen for independent influencing factors of hematological toxicity. Results Among the 100 patients， 58 （58%） developed hematological toxicity， including 50 （50%） with thrombocytopenia， 36 （36%） with anemia， and 27 （27%） with leukopenia； 42 patients （42%） did not develop hematological toxicity. The peak plasma concentration of linezolid in the hematological toxicity group was 16.81 （14.89， 19.08） μg·mL^-1， significantly higher than that in the non-toxicity group ［14.16 （12.27， 15.94） μg·mL^-1］， with a statistically significant difference （Z=-3.939， P<0.001）. The incidence of hematological toxicity in female patients was 60.3%， significantly higher than that in male patients （39.7%， χ²=9.873， P=0.002）. ROC curve analysis showed that the area under the curve for peak plasma concentration of linezolid in predicting hematological toxicity was 0.732 （P<0.001）， with an optimal cutoff value of 15.915 μg·mL^-1. Multivariate Logistic regression analysis revealed that the risk of hematological toxicity in males was 0.344 times that in females （OR=0.344， 95% CI： 0.136~0.870）； the risk of hematological toxicity in patients with a peak plasma concentration >15.915 μg·mL^-1 was 6.029 times that of patients with a concentration ≤15.915 μg·mL^-1 （OR=6.029， 95% CI： 2.385~15.244）. Conclusion The peak plasma concentration of linezolid is significantly correlated with the occurrence of hematological toxicity in patients with drug-resistant tuberculosis. A peak plasma concentration >15.915 μg·mL^-1 and female sex are high-risk factors for hematological toxicity. In clinical practice， when using linezolid in these high-risk populations， plasma concentration and routine blood indicators should be closely monitored to guard against the occurrence of hematological toxicity.

Graphical abstract

关键词

利奈唑胺 / 血药浓度 / 耐药结核 / 血液系统毒性 / 相关性分析

Key words

linezolid / blood drug concentration / drug-resistant tuberculosis / hematological toxicity

结核病是全球范围内导致死亡的主要传染性疾病之一，而抗菌药物耐药性结核病的出现与蔓延，进一步增加了全球结核病的防控负担，导致该病发病率和死亡率逐年上升，对公共卫生安全和社会经济发展构成了严峻且持续的威胁^［1］。耐药结核病的治疗成功率较低，随着耐药性增加，进展为重症肺炎的概率也相应提升，亟需研发新型抗结核药物与优化治疗方案，以提高患者的治愈率^［2-3］。

利奈唑胺作为恶唑烷酮类抗菌药物，能通过控制核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）合成的初始阶段，从而产生抑制细菌的作用^［4］。其独特的抗菌作用机制，在耐药结核病治疗中展现出显著疗效，于2018年被列为耐多药结核病治疗的优先使用药物^［5］。2019年世界卫生组织对耐药结核病治疗药物进行重新分类，将利奈唑胺、贝达喹啉和左氧氟沙星/莫西沙星一同纳入A组核心药物，明确其需与B组药物联合应用于耐药结核病的标准化治疗方案^［6］。然而，临床应用显示利奈唑胺易引发多种严重药物不良反应和药物相互作用，甚至导致治疗中断，其主要不良反应包括血小板减少、贫血、白细胞减少、视神经及周围神经病变、5-羟色胺综合征等^［7］。其中血液系统毒性（以血小板减少最为常见）是利奈唑胺较常见的不良反应^［8］，因此，临床指南明确建议在利奈唑胺治疗期间开展规范的治疗药物监测与不良反应管理，以规避相关并发症的发生。

目前，利奈唑胺已被多个国家纳入耐药结核病的治疗管理体系。已有研究证实，利奈唑胺的高血药谷浓度与累积浓度是诱发药物不良反应的重要危险因素^［9］，且多数不良反应在及时减量或停药后具有可逆性^［10］。随着精准医疗理念的普及，利奈唑胺的个体化用药策略成为提升疗效、降低不良反应发生率的关键方向。已有研究表明，利奈唑胺血药浓度与不良反应发生风险之间存在明确的量效关系，通过监测血药浓度指导剂量调整，可在保证疗效的前提下减少药物毒性所致的永久性损伤^［11］。但现阶段针对利奈唑胺血药浓度与血液系统毒性相关性的回顾性研究较为匮乏。基于此，本研究通过回顾性分析本院应用利奈唑胺的耐药结核患者的血药浓度及血液系统毒性发生情况，探讨二者的相关性，以期为利奈唑胺不良反应的早期预警提供依据，提高相关研究的可靠性，进而为利奈唑胺在耐药结核病治疗中的安全应用提供参考。

1 一般资料

本研究采用回顾性队列研究设计，选取西安市胸科医院2018年11月至2023年4月收治的100例应用利奈唑胺治疗的耐药结核患者作为研究对象。收集所有研究对象的基线资料及治疗相关临床资料，包括性别、年龄等人口学资料，利奈唑胺血药浓度检测数据，利奈唑胺用药前及用药后血常规数据等。本研究经西安市胸科医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①确诊为耐药结核病，治疗方案中包含利奈唑胺且已完成血药浓度监测者；②利奈唑胺用药时间≥3 d者；③利奈唑胺用药前及用药3 d后均完成血常规检测，且检测数据完整者。

排除标准：①临床资料、血药浓度数据或血常规检测数据缺失者；②应用利奈唑胺前即患有血液系统相关疾病者；③利奈唑胺治疗期间联合应用其他明确血液系统毒性药物者；④血常规检测时间不在利奈唑胺治疗期者。

2 方法

2.1 给药剂量

参照世界卫生组织耐药结核病治疗指南，所有纳入患者均采用利奈唑胺标准治疗剂量，每次600 mg，每日1次，给药途径为静脉滴注或口服，具体给药方式根据患者的病情及耐受情况调整。

2.2 血药浓度测定

2.2.1 样本采集与制备

于利奈唑胺给药后2 h采集患者外周静脉血2 mL，置于抗凝管中，以5 180 r·min^-1离心3 min，分离血浆，吸取上层血浆100 μL，置于-20 ℃冰箱中保存待测。取冻存血浆样本100 μL，加入乙腈沉淀剂300 μL，涡旋充分混匀后，以14 000×g转速离心10 min；精密吸取上清液50 μL，置于液相色谱进样瓶中，加入超纯水450 μL，涡旋混匀，备用。

2.2.2 检测方法

采用高效液相色谱-质谱法（high performance liquid chromatography-mass spectrometry，HPLC-MS）测定利奈唑胺的血药浓度。①色谱条件：采用ExionLC型液相色谱仪（美国AB SCIEX公司）配置Shim-pack XR-ODS（2.0 mm × 100 mm，2.2 μm）色谱柱，流动相A相为含体积分数0.1%甲酸、10 mmol·L^-1甲酸铵的水溶液，B相为含体积分数0.1%甲酸的甲醇-乙腈混合液（体积比1∶1）；梯度洗脱；流速为0.2 mL·min^-1；进样量为5 μL；柱温为25 ℃。②质谱条件：采用API 3200型质谱仪（美国AB SCIEX公司）；离子源为电喷雾离子源，正离子电离模式；扫描方式为多反应监测；利奈唑胺监测离子对的质荷比（m/z）为338.2→296.4；离子源温度为450 ℃；毛细管喷雾电压为5 000 V。

2.3 血液系统毒性的指标判定

以患者利奈唑胺用药前的血常规检测数据为基线值，用药后血常规数据为血液系统毒性评判依据，具体判定标准如下。①血小板减少症：血小板计数<100×10⁹·L^-1，或低于基线值的75%；②贫血：血红蛋白水平<110 g·L^-1；③白细胞减少：女性白细胞计数<4×10⁹·L^-1，男性白细胞计数<3.5×10⁹·L^-1。满足上述任一指标者，判定为发生血液系统毒性。

2.4 统计学方法

采用IBM SPSS Statistics 26.0软件对数据进行处理分析。其中，计数资料用“例（%）”表示，组间比较采用χ²检验；计量资料用“中位数（四分位数）［M（Q₁， Q₃）］”表示，组间比较采用秩和检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线，计算曲线下面积，评估利奈唑胺血药浓度对血液系统毒性的预测价值，并确定最佳诊断临界值；采用多因素Logistic回归分析，筛选影响血液系统毒性发生的独立危险因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 患者临床特征与血液系统毒性的关联性

100例纳入研究的耐药结核患者中，58例（58%）患者发生血液系统毒性，其中血小板减少50例（50%）、贫血36例（36%）、白细胞减少27例（27%）；42例（42%）患者未发生任何血液系统毒性反应。性别分层分析结果显示，女性患者血液系统毒性的发生率为60.3%，显著高于男性的39.7%，差异具有统计学意义（χ²=9.873，P=0.002），且女性患者的贫血、白细胞减少发生率均高于男性。血药浓度比较结果显示，血液系统毒性组患者利奈唑胺血药峰质量浓度为16.81（14.89，19.08） μg·mL^-1，显著高于非毒性组的14.16（12.27，15.94） μg·mL^-1，差异具有统计学意义（Z=-3.939，P<0.001）。见表1。

3.2 利奈唑胺血药峰质量浓度对血液系统毒性的预测价值

以利奈唑胺血药峰质量浓度为检验变量，以血液系统毒性发生与否为状态变量，绘制受试者的ROC曲线。结果显示，利奈唑胺血药峰质量浓度预测血液系统毒性的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.732（95% CI： 0.633~0.830），P<0.001，表明血药峰质量浓度对血液系统毒性的发生具有良好的预测价值。见图1。

计算约登指数确定最佳诊断临界值，当约登指数最大（0.434）时，对应的血药峰质量浓度为15.915 μg·mL^-1，此时预测血液系统毒性的灵敏度与特异度达到最佳平衡。利奈唑胺血药峰质量浓度与血液系统毒性发生率的累加量效曲线呈明显的剂量-反应关系，符合药效学基本特征。见图2。

3.3 血液系统毒性的影响因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的变量（性别、血药峰质量浓度）纳入多因素Logistic回归模型，变量赋值情况见表2，分析结果见表3。

多因素Logistic回归分析显示，性别与血药峰质量浓度是影响血液系统毒性发生的独立危险因素：男性患者发生血液系统毒性的风险是女性的0.344倍（OR=0.344， 95% CI： 0.136~0.870）；血药质量浓度>15.915 μg·mL^-1的患者，发生血液系统毒性的风险是血药质量浓度≤15.915 μg·mL^-1患者的6.029倍（OR=6.029，95% CI： 2.385~15.244，P<0.001）。

4 讨论

利奈唑胺作为耐药结核病治疗的核心药物，其不良反应的发生直接影响治疗方案的顺利实施，其中血液系统毒性（血小板减少、贫血和白细胞减少）是最常见且需重点关注的不良反应类型^［12］。本研究100例耐药结核病患者中，血小板减少发生率为50%，与ATTASSI K等^［13］的47%、刘晓等^［14］的44.96%和张素贞等^［15］的47.44%研究结果基本一致；贫血发生率为36%，与ZHANG X等^［16］（25%）和KOBAYASHI S等^［17］（40.9%）的报道相近；白细胞减少发生率为27%，与MORAZA L等^［18］（21.05%）和KOBAYASHI S等^［17］（36.4%）的研究结果一致。上述结果证实，血液系统毒性是利奈唑胺临床应用中的主要不良反应，明确其影响因素并建立预警机制，对保障耐药结核病治疗安全具有重要意义。

现有研究发现，利奈唑胺血液系统毒性的影响因素主要集中于肝肾功能状态^［19-20］和血药浓度水平^［21-22］，其中血药浓度与血小板减少的关联性已得到多项研究证实^［23-25］。本研究结果显示，血液系统毒性组患者的利奈唑胺血药峰质量浓度显著高于非毒性组，与既往文献报道结果一致^{［21-22， 26］}，进一步验证了血药浓度过高是诱发血液系统毒性的关键因素。性别因素分析发现，女性患者血液系统毒性发生率显著高于男性，且男性发生血液系统毒性的风险仅为女性的0.344倍，该结论与多篇研究结果一致^［27-28］，推测原因可能与女性机体代谢能力相对较弱、对药物毒性的耐受阈值更低有关；而部分研究发现性别与血液系统毒性无关^［29-30］，可能与这些研究的女性纳入比例偏低有关，本研究男女患者比例接近1∶1，结果的参考价值更高。

有部分研究指出，年龄是利奈唑胺血液系统毒性的影响因素，老年患者更易发生不良反应，可能与老年患者肝脏代谢能力减弱、基础疾病较多导致血药谷质量浓度蓄积有关^［31-32］。本研究未发现患者年龄与血液系统毒性存在显著相关性，这与王红红等^［33］的研究结论一致。本研究未纳入谷质量浓度数据，且样本量有限，未来可扩大样本规模，结合血药峰质量浓度与谷质量浓度进行综合分析，以明确年龄因素的具体作用。

从作用机制层面分析，利奈唑胺的抗菌机制为与细菌50S核糖体亚基结合抑制蛋白质合成，但其化学结构含有的硝基与氯霉素相似，可能通过类似氯霉素的作用途径引发可逆性骨髓抑制^［34］。同时，利奈唑胺可与人体线粒体核糖体结合，抑制线粒体蛋白合成，当血药浓度超过线粒体蛋白合成的半抑制浓度时，即可诱发线粒体毒性，进而导致血液系统损伤^［30］。这一机制阐释进一步解释了血药浓度与血液系统毒性的量效关系，也为通过监测血药浓度控制毒性风险提供了理论依据。

本研究通过ROC曲线分析，确定利奈唑胺血药峰质量浓度预测血液系统毒性的最佳临界值为15.915 μg·mL^-1，多因素Logistic回归分析证实，血药浓度>该临界值的患者发生血液系统毒性的风险升高6.029倍，该风险与文献报道的6.419倍基本一致，但临界值（15.915 μg·mL^-1）低于该文献报道的的20.7 μg·mL^{-1 ［33］}，为临床血药浓度监测提供了新的阈值参考。二者的临界值差异可能与研究设计不同有关，参考文献为前瞻性研究且样本量更大，本研究为回顾性研究，且患者的基础疾病、联合用药情况存在差异，未来可开展前瞻性多中心研究验证该临界值的适用性。

综上所述，利奈唑胺的血药峰质量浓度和患者性别是影响耐药结核病患者血液系统毒性发生的独立危险因素，血药峰质量浓度15.915 μg·mL^-1可作为临床预警的临界值。临床实践中，加强利奈唑胺血药浓度监测，尤其对女性患者及血药浓度超过临界值的患者应密切关注血常规指标，及时调整给药剂量，可有效降低血液系统毒性的发生风险，实现个体化安全用药。本研究通过回顾性队列分析，填补了利奈唑胺血药浓度与血液系统毒性相关性研究的部分数据空白，但仍存在局限性：未纳入患者体质量、肝肾功能、联合用药等因素，未来可进一步扩大研究范围，纳入更多临床指标进行综合分析，以完善利奈唑胺的安全用药体系。

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基金资助

陕西省重点研发计划项目(2023-ZDLSF-01)

陕西省自然科学基金项目(2022JM-560)