糖皮质激素在药物性肝损伤中的临床应用与研究进展

Clinical application controversy and research progress of glucocorticoids in drug-induced liver injury

摘要

目的 药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）是常见的药物不良反应，重者可致肝衰竭、死亡。糖皮质激素在肝损伤早期可干预其进展，但其在DILI中的应用疗效有争议且无标准方案，本文旨在综述相关内容，提高临床工作者对糖皮质激素应用的认知。 方法 查阅国内外糖皮质激素治疗DILI的相关研究，进行归纳、总结。 结果 糖皮质激素可通过抑制肝脏炎症免疫反应、改善胆汁淤积等机制，促进患者病情好转且总体安全性尚可，但在不同类型的DILI中，糖皮质激素的应用存在差异，其疗效受多种因素影响。 结论 糖皮质激素在治疗DILI中具有重要价值，临床应用需结合患者个体情况，本综述可为临床合理用药提供参考。

Abstract

Objective Drug-induced liver injury （DILI） is a common adverse drug reaction， which can lead to liver failure and death in severe cases. Glucocorticoids can intervene in the progression of liver injury at an early stage， but their efficacy in the treatment of DILI is controversial and there is no standard therapeutic regimen. This article aims to review the relevant contents and therefore to improve clinicians' understanding of the application of glucocorticoids in DILI. Methods Relevant domestic and international studies on the treatment of DILI with glucocorticoids were retrieved， and the data were systematically summarized and analyzed. Results Glucocorticoids can promote the improvement of patients’ condition and have acceptable overall safety by inhibiting hepatic inflammatory and immune responses， improving cholestasis and other mechanisms. However， the application of glucocorticoids varies among different types of DILI， and their efficacy is affected by multiple factors. Conclusion Glucocorticoids have important value in the treatment of DILI， and their clinical application should be based on the individual conditions of patients. This review can provide a reference for rational clinical drug use.

关键词

药物性肝损伤 / 糖皮质激素 / 胆管消失综合征 / 免疫检查点抑制剂

Key words

drug-induced liver injury / glucocorticoids / vanishing bile duct syndrome / immune checkpoint inhibitors

药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）是药物较常见和较严重的不良反应，已成为欧美国家导致急性肝衰竭（acute liver failure， ALF）较常见的原因^［1］。根据损伤的靶细胞不同可将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型。目前DILI的发病机制尚不完全清楚，除了与药物的直接肝毒性、线粒体损伤、遗传易感性等有关外，免疫机制在 DILI 的发病中也起着重要作用。药物及其代谢产物可引起机体的炎症、免疫反应^［2］，故具有强大抗炎和免疫抑制作用的糖皮质激素被认为在治疗DILI方面具有很大的潜力。人工肝治疗可为肝脏修复再生提供有利的环境，但前提是患者肝脏本身具有一定的修复能力。肝移植因为肝源紧缺等原因在临床实际中应用受限。而糖皮质激素价格便宜易获得，并且可从根本上阻断肝脏炎症、免疫损伤，故而糖皮质激素治疗具有一定优势。但因糖皮质激素的不良反应（如感染、出血等）限制了其应用。近年来关于糖皮质激素在DILI中的疗效研究或病例报道的结论不统一，部分研究表明，糖皮质激素治疗有利于DILI的临床转归^［3-4］，而一些研究发现其对DILI的临床结局无显著获益^［5-6］。这可能与糖皮质激素使用的时机及剂量、疾病的分型及严重程度、患者的个体特征差异等有关。本文就糖皮质激素在不同分型DILI中应用的研究进展、影响其疗效的因素及使用的安全性进行综述。

1 糖皮质激素在不同肝损伤类型中应用的疗效分析

1.1 糖皮质激素在胆管损伤导致的胆汁淤积/混合型DILI中应用的效果

当损伤以胆管细胞为靶点时，患者临床主要表现为胆汁淤积/混合型肝损伤，血清学以碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）和γ谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）升高为主。急性胆汁淤积在病理上可分为以下几种：单纯性胆汁淤积、伴轻度肝细胞损伤的淤胆性肝炎、伴有较严重肝细胞损伤的混合性肝炎、细胆管胆汁淤积、胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome， VBDS）^［7］。VBDS是DILI严重的表现，其诊断主要依靠肝穿刺活检，当病理检查结果提示>50%的汇管区（至少包括11个汇管区）内小动脉伴行小叶间胆管消失即确诊^［8］。WASUWANICH P等^［9］对59篇关于药物性VBDS的病例报道进行分析，根据是否发生肝移植或死亡分为预后好与预后差2组，结果显示糖皮质激素（未提及糖皮质激素种类、剂量及疗程）的使用在2组之间差异无统计学意义（P=0.162）。BONKOVSKY H L等^［10］纳入363例经肝活检证实为DILI的患者，其中26例患者存在胆管消失，这些患者与无胆管消失的患者相比，更容易出现慢性肝损伤甚至死亡，同时糖皮质激素的使用并未改善这部分患者的预后。上述研究虽然未明确使用糖皮质激素的种类、剂量及疗程等，但表明糖皮质激素的使用不能显著改善VBDS患者的预后，这可能是因为此药物性胆管损伤患者的预后转归，与胆管损伤的数量、级别与范围，以及胆管反应程度、胆管分支代偿分流等途径相关^［10-11］。药物引起的胆管损伤大多数侵犯直径<30 μm的终末小胆管^［12］，在损伤早期阶段小胆管具有一定的修复再生能力^［13］，并且胆汁可通过其他胆管代偿性引流，故此时患者预后较好。胆管损伤引起胆汁淤积，毒性胆汁酸淤积又会进一步加重胆管损害，最终导致胆管损伤-胆汁淤积的恶性循环，若病情不能得到控制，可发展至VBDS，此时大量胆管消失，胆汁难以通过其他胆管代偿性引流并且胆管逐渐丧失修复再生能力，可短时间进展为胆汁淤积型肝硬化^［12］。同时病情进一步加重可继发肝细胞损害，使生化分型从胆汁淤积型转化为混合型。药物引起的胆管损伤主要是由T细胞介导的超敏反应^［14-15］，糖皮质激素可抑制炎症、免疫反应、调节胆汁的生物合成和运输，在使用足量熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid， UDCA）等药物保守治疗后，若患者总胆红素（total bilirubin，TBiL）、ALP、GGT及症状体征无明显好转，可尝试应用糖皮质激素，否则受损的胆管逐步纤维化及闭塞，会导致患者的预后较差。针对该部分患者的糖皮质激素应用方案，《肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2021版）》^［16］建议：起始泼尼松龙30~40 mg·d^-1（或等剂量其他糖皮质激素类药物），黄疸消退后可逐渐减量，使用１周后黄疸如无下降趋势或上升时应立即停药。综上所述，糖皮质激素的及时使用对UDCA等治疗应答不佳患者的预后转归具有重要意义。

1.2 糖皮质激素在肝细胞损伤型DILI中应用的效果

肝细胞损伤型DILI是常见的损伤类型^［17］，以肝细胞为损伤靶点时，病理上以小叶炎性坏死为特点（坏死类型包括点灶状、融合、桥接或多小叶坏死）， 同时可伴有细胞凋亡，严重者可发生ALF。血清学以转氨酶升高为主要表现，可出现黄染、乏力、食欲减退等症状及体征。肝细胞损伤型DILI患者通常表现为ALF的临床病程，而胆汁淤积型DILI更易表现为亚急性病程并慢性化^［18］。在BJÖRNSSON E S等^［19］的一篇系统评价中，纳入的文献大部分研究对象以肝细胞损伤型为主，8篇关于中度/重度 DILI的文献中有6篇表明糖皮质激素能改善患者的预后，其中部分研究报道糖皮质激素使用方案包括：甲泼尼龙 60~120 mg·d^-1或泼尼松40~60 mg·d^-1，持续 3~5 d后逐渐减量；甲泼尼龙60~120 mg·d^-1，冲击治疗3~5 d；口服泼尼松剂量中位数为40 mg·d^-1。2篇关于药物诱发的暴发性 ALF 文献表示糖皮质激素的使用与患者总体生存期的改善无关，研究中使用的糖皮质激素方案分别为400或800 mg·d^-1氢化可的松及泼尼松平均剂量42.3 mg·d^-1。NIU H等^［4］对DILI数据进行了倾向性评分匹配后发现，糖皮质激素的使用可使重度DILI患者获得更高的肝酶正常化率（糖皮质激素的使用定义为接受任何一种糖皮质激素治疗），并且不会增加ALF 发生的风险。HAN L等^［20］研究发现，在非对乙酰氨基酚诱发的药物性ALF患者中，糖皮质激素（文中未具体描述糖皮质激素种类等）的使用在生存组与死亡/肝移植组之间差异无统计学意义，糖皮质激素不是影响患者预后的独立危险因素。当终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分≥40分时，使用糖皮质激素（任何剂量的口服泼尼松/静脉用甲泼尼龙）甚至会增加ALF患者的死亡风险^［21］。因此，有学者认为由药物引起的急性肝损伤的严重程度影响患者对糖皮质激素治疗的反应^［22］。中重度DILI而未发展至ALF的患者可能从糖皮质激素的使用中获益。无论血清谷丙转氨酶水平是否降低，患者TBiL水平升高，均应考虑使用糖皮质激素^［23］。美国肝病研究协会实践指南表明，伴有严重的超敏反应、美国肝病研究协会、组织学显示AIH 样特征的DILI患者，可用40~60 mg泼尼松逐渐减量治疗，最佳剂量和持续时间尚未确定^［24］。我国《肝衰竭诊治指南（2018版）》指出：肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无糖皮质激素禁忌证者可酌情短期使用甲强龙 1.0~1.5 mg·kg^-1·d^-1，但证据等级较低^［25］。综合上述研究可知，中重度DILI患者可能受益于糖皮质激素治疗，具体如何使用糖皮质激素仍需要高质量随机对照研究进一步验证。“内毒素-巨噬细胞-细胞因子风暴”被认为是ALF的核心发病机制。糖皮质激素的使用可稳定肝细胞膜，防止肝细胞溶解，抑制肝细胞的炎症免疫损伤。有研究发现，糖皮质激素在ALF治疗中无效的原因可能是DILI进展为ALF的过程中发生了Th2细胞免疫抑制和坏死物堆积，ALF患者的免疫反应较弱、侵袭性坏死和肝细胞功能障碍更强^［26］，在ALF中肝细胞表面的糖皮质激素受体减少^［27］，此外，ALF时肝功能严重受损难以将前体药物泼尼松转化为其活性形式泼尼松龙^［6］，最终导致糖皮质激素在ALF中的使用弊大于利。

1.3 糖皮质激素在免疫检查点抑制剂导致的DILI中应用的效果

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）在各种类型的肿瘤中广泛应用。但由于其对免疫系统的过度刺激和缺乏调节，可诱发与免疫相关的不良反应。ICIs相关肝损伤（ICI-DILI）的发生率在不同的ICIs中不同，总体约25%接受 ICIs治疗的患者可能出现肝损伤^［28］。因此，ICI-DILI的治疗已成为一个重要的临床问题。ICI-DILI根据发病机制划分属于间接型，过度激活的免疫系统攻击自身肝脏，产生自身抗体，自身免疫反应是ICI-DILI的主要机制^［29］。ICI-DILI患者病理上通常表现为肝小叶的炎症，免疫组织化学结果显示肝小叶中CD8⁺T淋巴细胞浸润占主导地位，糖皮质激素可降低T淋巴细胞和炎症细胞的活化、增殖，发挥免疫炎症抑制效应。目前许多研究支持糖皮质激素在ICI-DILI中治疗的有效性。BJÖRNSSON E S等^［19］的一篇系统评价中纳入9项关于ICI-DILI的研究，结果表明，33%~50%的ICI-DILI患者减量或停药后病情可改善，72%的患者对糖皮质激素（泼尼松龙/甲泼尼龙口服或静脉给药）有很好的反应。CHEN K等^［30］纳入30项相关研究的荟萃分析也表明糖皮质激素（泼尼松/甲泼尼龙/地塞米松口服或静脉用药）治疗ICI-DILI的总体反应率为79%。PARLATI L等^［31］研究表明，有明确组织学特征（如肉芽肿）的患者糖皮质激素（未明确糖皮质激素使用情况）应答更佳，而混合/胆汁淤积型患者与肝细胞损伤型相比糖皮质激素应答更差。目前多个指南及研究也均推荐在ICI-DILI患者中使用糖皮质激素^{［24，32-33］}。对于G3及以上级别患者的糖皮质激素治疗最近有研究表明，与高剂量糖皮质激素方案相比，使用相对低剂量（1 mg·kg^-1·d^-1）的甲泼尼龙治疗患者也可获得相似的结局^{［28，34］}。AASLD指南也提出对于ALT>5×ULN的ICI-DILI患者，可使用甲泼尼龙1 mg·kg^-1·d^-1，通常在1~3个月内逐渐减量，但最佳剂量和持续时间尚未确定^［24］。对于糖皮质激素难治性ICI-DILI患者来说，建议尽早进行额外的免疫抑制剂（吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等）治疗，从而改善患者的生化指标^［35］。

2 可能影响糖皮质激素治疗疗效的因素

目前造成糖皮质激素疗效争议的原因众多：包括不同文献中糖皮质激素使用的标准不统一、患者的个体特征差异、疾病表现差异及临床研究的局限性等。一些可能会影响糖皮质激素疗效的部分因素见表1。

目前研究中大多糖皮质激素的使用定义为泼尼松/泼尼松龙/甲泼尼龙/地塞米松等的口服或静脉给药，疗程为冲击治疗或逐渐减量，糖皮质激素使用尚无确切标准。MELD评分高或发展至ALF及VBDS阶段采用糖皮质激素治疗疗效不佳，故在常规保守治疗无效后尽早使用糖皮质激素疗效更好^{［22，36-37］}。关于糖皮质激素使用的剂量目前也尚无定论。WAN Y M等^［6］研究表明，每日使用泼尼松剂量>40 mg时弊大于利。当泼尼松/甲泼尼龙与其他药物（如UDCA、甘草酸）或人工肝联合使用时，可更好地改善患者的生化指标及预后^［38-40］。WREE A^［38］等的研究表明，UDCA 联合泼尼松治疗无基础肝病的DILI患者，其TBiL和转氨酶水平在2周内可降至其峰值的一半以下，并在4~8周内恢复正常，而治疗既往伴有基础肝病的患者时则表现出TBiL和转氨酶水平降低更缓慢。这可能与既往有基础肝病患者的肝脏储备、再生功能更差有关。对于慢性DILI的研究表明，甲泼尼龙联合甘草酸治疗与单用甘草酸相比，其持续生化应答率更高（94.3% vs. 71.4%，P=0.023）、生化正常化时间更短以及组织学改善更显著^［39］。WANG J B等^［39］研究表明，在使用甲泼尼龙治疗慢性DILI女性的持续生化应答率明显高于男性，但其原因尚不清楚。而老年患者机体功能减退、组织修复能力减弱并常伴随基础疾病，也会影响糖皮质激素疗效^{［17，41］}。PARLATI L等^［31］研究表明，混合/胆汁淤积型患者糖皮质激素应答更差，这可能是因为胆管细胞与肝细胞相比，胆管细胞的再生能力较差。然而目前关于糖皮质激素在DILI中的应用大多文献都是病例报道或回顾性研究，由于样本量小，故可能存在一定的偏倚，很多研究缺乏RUCAM量表评估使得研究结果的可信度不高^［42］。

3 糖皮质激素应用的安全性

糖皮质激素使用的安全性是临床工作中关注的重点。糖皮质激素的不良反应包括血糖升高、类库欣表现、消化性溃疡伴出血、乙肝病毒再激活、感染和精神病等。这些不良反应与高剂量和/或长期治疗有关，在停药或减量后得到缓解^{［4，6，19］}。HU P F等^［3］研究发现，糖皮质激素使用可提高患者的生存率，部分患者出现糖皮质激素相关不良反应（如呼吸道感染、血糖升高、高血压等），但不良反应均在减量或停用糖皮质激素及对症处理后得到缓解，故而也支持糖皮质激素的短期使用。总之，在充分评估利弊并知情同意，尤其是在对可能出现的并发症预判及防治的前提下，糖皮质激素治疗可能是保肝治疗无效的DILI患者逆转病情的关键。

4 总结与展望

DILI的发病机制非常复杂，虽然免疫是DILI发病的一个重要机制，但只可在约四分之一的患者中表现出免疫学特征^［43］，其发病机制涉及药物的化学性质、环境、遗传、免疫及患者个体差异等之间的复杂相互作用^［6，43］。并且损伤部位、损伤程度的不同，患者疾病特点及预后也有所不同。目前的研究表明，合理、及时地应用糖皮质激素对患者的预后转归有着积极的作用，但仍需开展高质量多中心、前瞻性临床研究，进一步验证糖皮质激素的疗效，以及更进一步的明确其使用的最佳时间范围、用药种类、剂量、给药途径、标准化给药疗程及可能获益的人群特征等，为DILI提供更安全、有效的治疗策略，从而提高临床救治率。

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基金资助

四川省中医药管理局科学技术研究专项课题(2023MS458)