基于“虚损-瘀毒”理论探讨益智清心方治疗阿尔茨海默病的作用机制

Exploring the mechanism of Yizhi Qingxin Formula in treating Alzheimer’s disease based on the “deficiency-stasis-toxin” theory

摘要

目的 基于“虚损-瘀毒”病机理论，探讨益智清心方治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）的作用机制，为中医药治疗AD提供理论依据。 方法 系统梳理中医古典文献及现代研究中关于AD病机演变、益智清心方及其活性成分治疗AD的作用机制研究，探究益智清心方及其有效成分的多靶点作用途径。 结果 AD的中医病机以脏腑虚损为本，痰浊、瘀血为标，病程日久则瘀毒积聚、损伤脑络；益智清心方由人参、黄连、川芎组成，具有补益虚损、活血化瘀解毒的功效，其活性成分可通过抑制Aβ沉积与Tau蛋白异常磷酸化、调节神经炎症与氧化应激、抗神经元细胞凋亡、改善胆碱能系统功能及调控线粒体功能等途径发挥神经保护作用。 结论 益智清心方治疗AD具有坚实的理论基础，其作用机制与“虚损-瘀毒”中医病机演变规律高度契合，为AD的防治提供了新的思路。

Abstract

Objective Based on the pathogenesis theory of “deficiency-stasis-toxin”， this study aimed to explore the mechanism of Yizhi Qingxin Formula （YQF） in the treatment of Alzheimer's disease （AD）， so as to provide a theoretical basis for the traditional Chinese medicine therapy of AD. Methods The traditional Chinese medical classical literatures and modern studies on the pathogenesis evolution of AD， as well as the mechanism of YQF and its active ingredients in treating AD were systematically reviewed， and the multi-target action pathways of YQF and its effective components were further explored. Results The traditional Chinese medicine pathogenesis of AD takes visceral deficiency-consumption as the root cause， and phlegm-turbidity and blood stasis as the superficial symptoms. Long-term illness leads to the accumulation of stasis-toxin and subsequent injury of brain collaterals. The YQF， composed of Ginseng Radix et Rhizoma， Coptidis Rhizoma and Chuanxiong Rhizoma， has the effects of tonifying deficiency-consumption， activating blood circulation， removing stasis and detoxifying. Its active ingredients can exert neuroprotective effects by inhibiting Aβ deposition and abnormal hyperphosphorylation of Tau protein， regulating neuroinflammation and oxidative stress， resisting neuronal apoptosis， improving the function of cholinergic system and modulating mitochondrial function. Conclusion YQF has a solid theoretical basis for the treatment of AD， and its therapeutic mechanism is highly consistent with the pathogenesis evolution rule of “deficiency-stasis-toxin”， which provides a new insight for the prevention and treatment of AD.

Graphical abstract

关键词

阿尔茨海默病 / 益智清心方 / “虚损-瘀毒”理论 / 作用机制 / 神经保护

Key words

Alzheimer's disease / Yizhi Qingxin Formula / “deficiency-stasis-toxin” theory / mechanism of action / neuroprotection

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以认知功能障碍、精神行为异常和社会生活能力减退为核心特征的慢性神经退行性疾病^［1］。AD是老年期痴呆较常见的类型，也是导致老年人丧失日常生活能力的主要疾病之一。2018年全球AD患病人数约为5 000万人，预计2050年将增长至1.5亿^［2-3］。AD发病机制极为复杂，目前主流学说包括β淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）级联假说、微管相关蛋白Tau（microtubule-associated protein tau， Tau）假说、神经炎症假说、胆碱能学说、突触丢失和功能障碍及氧化应激学说等^［4］，但其具体发病机制尚未完全明确。当前AD的相关治疗药物研发已陷入瓶颈，因此，深入探索AD发病机制并研发新型治疗药物具有重要的临床意义和迫切性^［5］。

中医药对AD的病因病机有其独特的认知，且在我国拥有长期的临床实践积累。中药复方具有多靶点、多途径、多环节的治疗优势，且安全性较高，适宜长期干预，具有较高的研究价值。AD对应的中医病名为痴呆，古代医家对该病有广泛的记载，将其归属于中医“呆病”“多忘”“健忘”“失志”“善忘”“痴呆”等范畴^［6］。自西汉时期开始记载“善忘”“喜忘”等相关症状，至北宋《圣济总录》首次明确提出“健忘”病名，再至清代《辨证录》正式将其命名为“呆病”，逐步完善了痴呆的中医病名体系。AD的中医病位在脑^［7-8］，其发病以肾虚为本，伴随痰浊、瘀血等病理产物的积聚。疾病早期以肾虚为核心，肾虚进一步引起其他脏腑功能失调，产生痰浊、瘀血等病理产物，加重脏腑虚衰，导致脑髓空虚、脑窍失养，最终引发认知功能障碍^［9-10］。

1 “虚损-瘀毒”理论在AD中的应用

1.1 虚损为发病基础

年老体衰或先天禀赋不足，可导致脏腑精气虚损，脑失所养、神机失用，是导致AD发生的根本原因。脏腑虚损是AD发生、发展的病理基础，其中脾肾两虚为脏腑虚损的关键环节。《灵枢·海论》首次提出“脑为髓海”的理论^［6］，《素问·五脏生成篇》也有类似的观点，明确了“精汁之清者，化而为髓，从脊骨上行入脑”的生理过程，进一步完善了“脑为髓海”的理论体系。《景岳全书》强调肾为五脏之本，尤其重视命门元阳的作用；《类证治裁》提出“脑为元神之府”，《医学心悟》阐述“肾主智、精亏则智弱”，上述理论均强调了肾精充足对维持大脑正常生理功能的重要性，指出肾精充足可保障大脑功能正常，而肾精虚损则会出现腰膝酸软、眩晕耳鸣、视物不清等症状^［11］。明清时期，“脑主神明”的学术理论逐步确立并不断丰富。肾为“先天之本”，其核心生理功能为摄纳、储藏精气，肾精生髓，精成而脑髓生^［12］，揭示了肾脏与脑髓之间的密切联系。肾精充足时，脑髓充盈，表现为思路清晰、听力敏锐、视力良好，《管子·水地》将其总结为“肾生脑”的理论^［13］；反之，肾精亏虚则脑窍失养，导致大脑思维、记忆及认知功能减退。因此，肾与脑的相互依赖关系，对维持大脑生理功能稳态具有至关重要的作用。

脾为“后天之本”，乃气血生化之源，脾胃共主中焦，为气血化生的枢机。脾虚则清阳不升，脑失濡养；脾失健运则生痰化瘀，《临证指南》提出“高年阳明气乏”，揭示脾胃虚损是衰老与神机颓败的始动因素^［14］。脾主升清以濡养髓海，胃主降浊以通利腑道，中焦气化功能正常，则水谷精微可循经上输，濡养元神之府。若脏腑功能衰退，或饮食不节、忧思过度、劳倦内伤等因素损伤脾胃，可导致脾失健运、胃失和降。清阳不升则髓海失充，神明失养而灵机渐钝；浊阴不降则湿浊壅滞，水津停聚而生成痰瘀。痰湿上蒙清窍、瘀阻脑络，导致神机失用，最终表现为善忘、呆钝等AD相关症状^［15］。虚损贯穿AD病理进程的全过程，脾肾两虚可进一步导致五脏皆虚，进而影响机体气血运行。大脑能量代谢紊乱、线粒体功能障碍、胆碱能系统失调等病理改变，早于神经元凋亡和AD典型病理特征的出现^［16-17］，上述病理机制均可归属于AD的虚损阶段^［18］。

1.2 痰瘀为病理进展关键

脾肾两虚可导致水谷不化生津精微，反而酿生痰湿；三焦气化不利则血行涩滞，最终形成痰瘀互结的病理状态。明代《医林绳墨》中指出“血乱而神即失常也”，明确了气血紊乱与神志异常的关联。脾胃虚弱可导致痰湿内蕴，而“肾者水脏，主津液”，肾功能失调可导致痰浊内生，痰浊与瘀血交阻，既为病理产物，亦是致病因素。《医学正传》提出“稠津为痰，久与血搏”的观点，指出痰浊随气上逆、痹阻髓海，可导致神机呆钝。朱丹溪认为“痰在膈间，使人颠狂，或健忘”；明代《医林绳墨》提出“痰迷心窍”可导致善忘；《石室秘录》记载“痰势最盛，呆气最深”，并创立开郁逐痰、斡旋中焦之法，提出通阳明则痰瘀自化、醒脾胃则神机得复的“治痰即治呆”的理念^［19］。

唐容川在《血证论》中提出“凡心有瘀血，亦令健忘”，明确瘀血是导致痴呆发生的重要因素；《伤寒论》第237条记载“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血，故令喜忘”，亦证实瘀血可导致记忆力减退。血脉通畅是神气清明的必要条件，血瘀可引起记忆、语言及其他认知功能减退。脏腑精气亏虚，气虚则血滞，血亏而精少，导致脑窍失荣、神机失用；瘀血内阻则清阳不升，进而出现思维混沌、健忘等症状。此外，瘀血还可与水湿、痰浊等病理产物相互搏结，进一步加重认知障碍。痰饮、瘀血作为病理产物，可进一步作为致病因素影响全身脏腑气机，蒙蔽清窍、元神失养、神明失用，加速衰老进程。因此，痰瘀贯穿AD病程的始终，是疾病进展的关键环节。现代医学中的神经血管功能障碍、血脑屏障损伤等病理改变，与AD的中医痰瘀阶段的病理特征密切相关^［20-21］。

1.3 瘀毒积聚损伤脑络

痰瘀互结、瘀久成毒是AD病理进展的重要环节及危重结局。痰浊、瘀血内生，日久蕴积可化生毒邪，导致毒邪在体内积聚^［22］。《金匮要略心典》将“毒”定义为“邪气蕴结不解之谓”^［23］，王永炎院士提出“毒损脑络”学说，认为毒邪是“脏腑功能和气血运行失常，使体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积过多而生成”。该阶段患者正气虚损，有形实邪未能及时清除，在体内长期蓄积并逐渐转化为毒邪。其致病力较瘀血、痰浊更强，可流窜经络、损伤脑络，进一步耗损正气，加重体内瘀痰积聚。毒邪形成后，正如《金匮要略》所言“经络受邪，入脏腑为内所因”，故毒邪既是病理产物，又是致病因素^［24］。痰瘀相互搏结，日久积聚成毒，脑为清灵之府，毒邪损伤脑络则神机失用、髓海渐涸，最终发展为呆病顽疾。痰阻气机则血行涩滞，瘀碍津布则痰浊内生，二者搏结腐化生成毒邪，毒邪积聚又进一步损伤正气，形成“虚-痰-瘀-毒”的病机链条。瘀毒损伤脑络是AD进展的最终阶段，此阶段患者记忆力显著减退、认知障碍进一步加重，甚至出现精神行为异常。Aβ沉积形成的老年斑（senile plaques，SPs）和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结，是AD的典型病理特征^［25］，其病理表现与中医“瘀毒积聚”的理论特点高度契合。见图1。

2 AD病机演变过程的生物学基础

2.1 AD的病理特征

AD的病理特征表现为本虚标实，其中本虚主要指脏腑虚损和髓海亏虚，标实主要指痰浊、瘀血阻塞脑络，临床常见为虚实夹杂证^［26］。虚损是AD发病的基础，而痰浊、瘀血等病理产物是加重病情的关键因素。多项研究表明，细胞层面的多种病理变化与AD的进展密切相关，包括突触损伤、线粒体功能障碍、氧化应激反应、线粒体自噬、微小RNA（microRNA， miRNA）失调、星形胶质细胞和小胶质细胞增殖，以及Aβ和磷酸化Tau蛋白（phosphorylated microtubule-associated Tau protein， p-Tau）的产生和积累^［27-28］。上述病理变化主要发生在大脑学习记忆相关区域，如内嗅皮层和海马体。其中，突触损伤和线粒体功能障碍是早发性家族性AD和晚发性散发性AD的早期细胞病理改变^［29］。近年来，研究者对线粒体功能异常的关注度日益提高，相关研究主要集中在线粒体基因表达、线粒体三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）生成、线粒体酶失活、线粒体诱导的自由基增加、脂质过氧化、轴突运输减少、线粒体生物发生受损、线粒体动力学和线粒体自噬等方面^［30］。

2.2 AD不同阶段的病理变化

研究表明，多数AD患者伴有特定基因变异，其中载脂蛋白Eε4（apolipoprotein Eε4， APOEε4）基因被认为是AD的主要高危因素之一，约50%的AD患者存在该基因变异^［31］。这一现象与中医“先天禀赋不足，正气不足”的理论内涵高度契合。因此，携带APOEε4基因型的高遗传风险个体，因其遗传特性，更易出现老年期认知障碍表现。这一现象不仅反映了基因的作用，也提示环境因素和生活方式对AD发生的潜在影响。近年来，关于遗传模式与个体生理状况相互作用的探索不断深入，为AD等神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和策略。

中医认为，肾为先天之本、生命之源，人体进入衰老阶段后，肾精亏虚，这与AD的早期发展密切相关。肾精亏虚可通过氧化应激反应、突触损伤等多方面病理变化得以体现^［32］。随着年龄增长和身体机能衰退，自由基的生成和清除失衡，导致自由基大量蓄积，进而损伤蛋白质、核酸和线粒体等，引发生物膜脂质过氧化物积聚，干扰细胞正常代谢，加速细胞凋亡进程^［33］。此外，AD早期的氧化应激反应还可诱发DNA损伤，进一步破坏线粒体功能，导致细胞生存稳态失衡，加重细胞凋亡^［34］。上述病理变化与中医对AD病理机制的理解相吻合，肾精不足时，可出现记忆力减退、认知能力下降及各种神经退行性病变。进一步研究表明，突触功能障碍在AD早期发病过程中发挥关键作用。研究发现，肾阳虚状态下，海马区域突触可塑性显著降低，不仅影响神经元间信息传递效率，还直接导致学习记忆能力衰退^［35-36］。这种突触功能障碍可作为脑内环境失衡的标志，既限制大脑信息处理能力，又加速认知功能退化。

基础研究显示，肾精亏虚模型鼠表现出明显的学习记忆能力下降，同时伴随体质量、脑质量减轻，以及海马区细胞外调节蛋白激酶1（extracellular regulatory protein kinase 1， ERK1）表达显著降低，提示肾精亏虚对大鼠神经系统具有显著损伤作用^［37］。采用补肾健脑法干预后，肾虚型大鼠的学习记忆能力得到显著改善，表明学习记忆能力下降与肾精亏虚密切相关。由此可知，AD早期病理变化与肾虚存在密切关联，该理论不仅丰富了对AD病理机制的认知，也强调了中医药在AD预防和治疗中的独特价值。

AD进展期的主要病理特征包括大脑皮质弥漫性萎缩，颞叶和海马区神经元丢失，以及细胞内神经纤维缠结（neurofibrillary tangles， NFTs）、SPs形成和细胞外淀粉样斑块沉积等^［38-39］，临床主要表现为进行性认知障碍和记忆力损害。研究发现，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein， APP）或早老蛋白-1（presenilin-1，PS1）/γ分泌酶发生突变时，可增加Aβ_1-42的生成^［40］。现代医学用于AD治疗的药物主要包括改善脑循环药、促脑代谢剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、促乙酰胆碱释放剂等，其治疗靶点与AD中医病“痰瘀互结、瘀毒损伤脑络”的病机特点相一致。

3 益智清心方治疗AD的作用机制

3.1 益智清心方的药物组成

AD病机复杂，以虚损为发病基础，疾病进展过程中伴随瘀血、痰浊等病理产物积聚，最终形成瘀毒损伤脑络的病理状态^［41-42］。基于对AD“虚损-瘀毒”病机的深入认识，周文泉教授结合长期临床实践，提出“补益虚损、活血化瘀解毒”的治疗原则，强调治疗过程中需兼顾补益虚损与活血化瘀解毒。依据该治疗原则，拟定益智清心方，其药物组成为人参-黄连-川芎（质量比为9∶5∶6）。其中，人参大补元气、补益五脏，兼具安神益智功效；黄连清热解毒，且能固护中焦脾胃；川芎活血化瘀，且可引药上行、直达脑部病灶^［43］。全方配伍严谨，契合君臣佐使理论，充分体现了补益与活血解毒相结合的治疗思路。

人参中的活性成分（如皂苷类、糖类、蛋白类、挥发油类）已被证实可通过抑制神经免疫炎症、抗氧化应激、改善突触可塑性、减轻线粒体损伤等途径发挥神经保护作用，进而改善记忆损伤和认知障碍^［44-45］。黄连中的主要活性成分小檗碱可抑制AD中Aβ生成，具有神经修复作用^［46］，还可通过调节大脑中辅助性T细胞17/调节性Ｔ细胞比例，纠正神经免疫炎症，改善神经损伤^［47］。川芎中的活性成分藁本内酯可有效抑制炎症介质表达，减轻神经炎症反应；阿魏酸可减少Aβ引发的神经毒性，促进神经修复^［48］。

3.2 益智清心方活性成分治疗AD的作用机制

单味中药是中药方剂的基本组成单元，其活性成分不仅体现了中药多靶点、多成分、多途径的功效特点，还可通过成分富集与协同作用增强疗效。现代药理学研究证实，益智清心方的组成药物（人参、黄连、川芎）及其活性成分，可通过多靶点调控改善AD的病理状态^［49］。相关研究通过高效液相色谱法（high performance liquid chromatography， HPLC）测定结果明确益智清心方的主要活性成分包括人参皂苷Rg₁、人参皂苷Re、人参皂苷Rb₁、黄连碱、小檗碱、藳本内酯和阿魏酸，上述活性成分构成了该方剂的核心药效基础。近年来，随着现代医学和生物学研究的不断深入，越来越多的证据表明人参皂苷和黄连碱具有显著的神经保护作用，是益智清心方发挥药效的重要物质基础，其神经营养作用已得到充分证实，可有效促进神经元生长和修复，对抗神经系统损伤^［50-51］。

3.2.1 人参及其活性成分抗AD的作用机制

人参性平、味甘微苦，归脾、肺、心、肾经，《神农本草经》将其列为上品，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智的功效，同时具备良好的抗衰老及调节神经系统功能作用。现代药理学研究表明，人参活性成分的抗AD作用主要涉及抗氧化应激、抗炎、调节神经递质、抑制大脑神经元凋亡等^［51-52］。研究证实，人参皂苷可通过血脑屏障分布在大脑皮层和海马体^［53］，其主要通过抑制Aβ级联活性、抑制Tau蛋白过度磷酸化、抑制神经元氧化应激、抑制小胶质细胞过度活化等多种途径，发挥预防和治疗AD的作用^［54］。

3.2.1.1 人参皂苷Rg₁

人参皂苷Rg₁可通过抗氧化应激、减轻Aβ损伤、抑制炎症反应、抑制神经细胞凋亡等机制发挥治疗AD的作用^［55-56］，具体表现为：清除体内过量氧自由基，抑制细胞氧化应激反应，增强线粒体自噬，减少Aβ沉积，保护神经细胞；减少活性氧（reactive oxygen species， ROS）生成和细胞凋亡，调节细胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase， COX）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteine-aspartic acid protease-3， caspase-3）等凋亡相关蛋白表达；下调脑组织促炎因子蛋白表达，减轻神经炎症损伤，保护神经细胞；增加可溶性淀粉样蛋白前体蛋白α（soluble amyloid precursor protein α， sAPPα）的细胞外分泌，增强α-分泌酶活性，减少Aβ细胞外释放；上调海马组织脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、谷氨酸受体1（glutamate receptor 1， GluR1）表达，促进海马组织长时程增强，改善记忆功能^［57］。

3.2.1.2 人参皂苷Rb₁

人参皂苷Rb₁是人参的重要活性成分，在减轻炎症反应、调控线粒体自噬、抗氧化应激和抑制Tau蛋白磷酸化等方面均具有显著的作用^［58-60］。其可通过促进神经生长、上调生长促进激酶表达并维持其水平稳定，以及抑制Aβ诱导的细胞凋亡，发挥神经保护作用^［61］。此外，人参皂苷Rb₁可通过抑制细胞焦亡、阻断炎症反应保护神经细胞；通过激活线粒体自噬、清除受损线粒体，缓解线粒体功能障碍，从而保护Aβ诱导的神经元损伤。同时，该成分可改善胆碱能神经系统障碍，显著降低AD大鼠海马组织中Aβ_1-42、环氧化酶2（cyclooxygenase 2， COX-2）和核因子-κB（nuclear factor-κB， NF-κB）的表达，通过抗神经炎症改善认知障碍。

3.2.1.3 人参皂苷Re

人参皂苷Re是人参皂苷中含量较高的活性成分，具有抗Aβ引起的神经毒性作用，多项研究证实其对多种神经损伤具有保护作用。其可通过抑制Aβ触发的线粒体凋亡通路，维持线粒体功能稳定，升高B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2， Bcl-2）/Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein， Bax）比值，减少细胞色素C释放，抑制caspase-3/9活化，发挥抗神经毒性作用；通过降低Aβ诱导的氧化应激反应，抑制细胞凋亡，减少Aβ诱发的ROS生成，保护神经细胞活性^［62］。动物实验证实，人参皂苷Re可通过下调AD小鼠海马区caspase-3表达，减少受损海马神经元凋亡，从而保护海马区受损神经元^［63］。

3.2.2 黄连及其活性成分抗AD的作用机制

黄连性寒、味苦，归心、肝、胃、大肠经，具有清热燥湿、行气止痛、泻火解毒等功效，《神农本草经》中记载“黄连，久服令人不忘”。小檗碱是黄连中提取的主要生物碱类活性成分，现代药理学研究表明，小檗碱具有抗氧化、调节血糖、调节血脂、调节肠道菌群、抗炎、抗凋亡和神经保护等多种药理活性^［64-65］，且可通过血脑屏障进入海马体和丘脑，对AD具有明确的治疗作用^［66-67］。

小檗碱具有来源广泛、安全性高、作用靶点广泛、药理活性显著等优势，实验研究发现，当小檗碱给药剂量为100 mg·kg^-1时，治疗效果最佳，可显著抑制AD模型鼠脑内病理产物聚集，改善学习记忆和认知功能^［68］。小檗碱可通过血脑屏障进入海马体和丘脑，通过降低Aβ数量、减少异常Tau蛋白、抑制氧化应激、调节糖脂代谢、改善线粒体功能、抗炎、抗细胞凋亡，以及基于“微生物-脑-肠轴”调节肠道菌群、恢复大脑功能等多靶点、多途径，发挥治疗AD的作用^［69］。研究表明，小檗碱能降低AD模型中Aβ沉积，改善三转基因AD小鼠的学习记忆能力，其机制可能与上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，抑制caspase-3蛋白、促凋亡蛋白Bax表达有关^［70］。此外，小檗碱可通过上调miR-137表达、下调APP表达，保护AD模型细胞，发挥治疗AD的作用^［71］；还可通过抑制APP裂解成Aβ，发挥神经保护作用，改善APP/PS1小鼠的学习记忆功能^［72］。

3.2.3 川芎及其活性成分抗AD的作用机制

川芎性温、味辛，归肝、胆、心包经。具有上行头颠、下走血海、内行血气的特点，是常用的活血化瘀药物，有“血中气药”之称，在AD治疗中用药历史悠久^［73］，同时具有抗凝血、抗血栓、增加脑血容量、舒张血管、调节机体糖脂代谢等作用。藁本内酯和阿魏酸是川芎治疗AD的主要有效活性成分。

研究表明，藁本内酯可通过改善线粒体功能障碍，发挥神经保护作用^［74］；其可通过调节AD多个病理环节，减少Aβ斑块沉积、抑制Tau蛋白磷酸化、抑制细胞凋亡、调节内质网应激和自噬、改善线粒体功能、减轻氧化应激、抑制神经炎症，从而延缓AD的病理进展，改善大脑认知和记忆障碍，是潜在的AD治疗药物^［75］。

阿魏酸具有多种生物学活性，在AD的治疗中具有潜在的应用价值。体内外研究均表明，阿魏酸具有良好的抗Aβ聚集、抗炎、抗氧化、抗胆碱酯酶和抗凋亡特性，可改善神经元功能；可通过减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素‑1β（interleukin‑1β， IL-1β）转录，抑制神经炎症与神经元凋亡，促进突触可塑性与胆碱能系统修复。此外，阿魏酸衍生物的生理活性更高，更易通过血脑屏障，且水溶性更好，可在AD的治疗中发挥更显著的作用，提示阿魏酸可能是潜在的AD治疗药物^［76］。

3.3 益智清心方治疗AD的作用机制

3.3.1 抑制Aβ沉积与Tau蛋白异常磷酸化

益智清心方中的人参可抑制β-分泌酶（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1， BACE1）活性，减少APP裂解及Aβ₄₂生成^［77］；黄连可通过抑制糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）活性，减少Tau蛋白过度磷酸化，抑制神经元纤维缠结形成，并减轻Aβ诱导的氧化应激反应^［77］；川芎可通过改善脑微循环，促进脑内Aβ清除，减少斑块沉积，同时抑制Tau蛋白异常聚集，保护神经元。

3.3.2 调节神经炎症与氧化应激

黄连和人参均具有抑制神经炎症反应、调节线粒体功能及抗氧化应激的作用。黄连中的生物碱可通过抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子IL-6、IL-17A的释放，同时上调抗炎因子IL-10的表达；人参皂苷可通过抑制小胶质细胞过度活化，减少诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）和COX-2的表达，从而减轻脑内炎症级联反应^［78］。

3.3.3 改善胆碱能系统功能与突触可塑性

人参可通过上调胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase， ChAT）表达，促进乙酰胆碱（acetylcholine， ACh）合成，同时抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase， AChE）活性，延缓ACh降解，改善突触传递效率；黄连可通过抑制AChE活性，协同增强胆碱能信号。川芎可通过激活脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor， BDNF）/原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B， TrkB）通路，促进突触相关蛋白表达，修复突触结构损伤^［79］。

3.3.4 调控线粒体功能

益智清心方可通过改善线粒体生物合成与能量代谢、调控线粒体自噬，发挥神经保护作用。其中，人参皂苷可促进线粒体生物合成，改善神经元能量代谢障碍，增加ATP生成，抑制ROS过量产生，保护线粒体膜电位。黄连中的活性成分可通过抑制线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP）开放，阻断亲环素D（cyclophilin D， CypD）与腺苷酸转位酶结合，维持线粒体膜完整性，从而抑制caspase-3介导的神经元凋亡；同时，黄连通过激活PTEN诱导激酶1（PTEN-induced kinase 1，PINK1）/帕金E3泛素蛋白连接酶（parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase， Parkin）通路，促进受损线粒体自噬^［80］。

3.4 益智清心方治疗AD的实证研究

现代药理学研究证实，益智清心方的多种成分可通过抑制Aβ沉积与Tau蛋白异常磷酸化、调节神经炎症与氧化应激、抗神经元凋亡、改善胆碱能系统功能与突触可塑性及调控线粒体功能等途径，改善学习记忆能力、发挥抑制AD进展的作用。目前，大量实验已证实益智清心方具有改善AD模型认知功能的潜力，其可通过抑制雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信号通路过度激活，增强细胞自噬能力，调节自噬相关蛋白和基因的表达，改善认知功能^［81］；其可调节Tau相关信号通路蛋白异常表达，改善小鼠认知功能^［82］；其还可通过抑制小胶质细胞活化、增加乙酰胆碱水平，改善老年大鼠认知功能^［83］。上述研究为临床治疗老年期认知障碍提供了新的思路。除中枢神经系统作用外，益智清心方还可调节肠道菌群结构，提升痴呆大鼠空间学习记忆能力，而肠道菌群失衡与多种慢性疾病相关，调节肠道菌群平衡对维护机体整体健康具有重要意义^［84］。

动物模型和细胞实验结果表明，益智清心方可通过调节氧化应激和神经炎症反应，显著提高AD模型小鼠的学习记忆能力，降低炎症水平，延缓AD的病理进程^［85］；其可通过激活sigma-1受体（sigma-1 receptor， Sig-1R）信号通路，抑制线粒体分裂蛋白1（mitochondrial fission 1 protein， Fis1）表达和动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1， Drp1）活性，减少线粒体过度分裂，促进线粒体融合蛋白2（mitofusin2， Mfn2）和视神经萎缩蛋白1（optic atrophy 1， OPA1）表达、增强线粒体融合，恢复线粒体分裂和融合平衡，改善认知功能，从而实现AD早期干预，延缓疾病进展^［43］。还可通过减少AD模型大鼠脑组织PS1、Aβ表达，减轻衰老相关蛋白对脑组织的损伤，改善认知障碍大鼠的学习记忆能力^［86］。同时，可通过上调Hsc70羧基端相互作用蛋白（carboxyl-terminus of Hsc70-interacting protein， CHIP）表达、降低PS1蛋白表达，抑制γ-分泌酶活性，减少APP的裂解及Aβ生成，发挥干预AD进展的作用^［87］。动物实验研究^［88］发现，益智清心方还通过改善N-甲基-d-天冬氨酸受体（N-methyl-d-aspartate receptor， NMDAR）/蛋白磷酸酶2（protein phosphatase 2， PP2A）/Tau通路相关蛋白异常表达、调节肠道菌群结构，减轻AD小鼠的认知损害。

“虚损-瘀毒”理论客观反映了AD的病理变化过程：大脑能量代谢紊乱、线粒体功能障碍等是AD早期的病理表现，对应中医“脏腑虚损”阶段；发病日久，可出现细胞凋亡、Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症反应等病理改变，对应“瘀毒损伤脑络”阶段。益智清心方中人参、黄连、川芎的配伍，具有补益虚损、活血化瘀的功效，与AD中医病机相符合；其方剂及单体成分通过保护神经元、调节线粒体功能障碍、抑制炎症反应、抗氧化应激、抗细胞凋亡、抑制Tau蛋白过度磷酸化及减少Aβ产等途径发挥AD治疗作用，与AD病理机制相一致。因此，益智清心方治疗AD具有坚实的理论与实践依据。

4 结语

中医药在AD病因病机认知和治疗中发挥着重要作用。本文基于“虚损-瘀毒”理论，系统探讨益智清心方治疗AD的作用机制，为老年期痴呆的治疗提供新的思路与方向。AD的中医病机以五脏虚损为本，尤以肾虚为核心，病程中伴随痰浊、瘀血等病理产物积聚，日久则瘀毒损伤脑络。益智清心方以补益虚损、活血解毒为治疗原则，由人参、黄连、川芎组成，其活性成分可通过抑制神经炎症反应、促进神经细胞修复、调控胆碱能功能、改善血脑屏障损伤等途径发挥神经保护作用；通过抗氧化应激、抑制神经细胞凋亡、调节细胞线粒体自噬、改善胆碱能系统等方式，改善AD模型认知功能，表现出多靶点、多途径的治疗优势。目前，益智清心方的活性成分和作用机制仍需进一步深入研究和临床验证；同时，还应探索其与其他药物联合治疗痴呆的效果，并通过长期随访评估其长期疗效和预防作用。此外，可结合临床实际，进一步优化益智清心方的配伍与用量，以提升临床疗效。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82074509)

中国中医科学院西苑医院中医药临床科研一体化平台建设项目(XYZX0405-18)

中国中医科学院西苑医院名老中医经验传承研究专项(XYZX0101-23)