托伐普坦治疗老年慢性心力衰竭合并低钠血症患者的疗效

Efficacy of tolvaptan in the treatment of elderly patients with chronic heart failure complicated with hyponatremia

摘要

目的 探究托伐普坦治疗老年慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）合并低钠血症患者的疗效。 方法 将2024年1月—2024年12月鸡西市人民医院收治的78例老年CHF合并低钠血症患者采用随机数字表法分为A组（采用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗，39例）和B组（沙库巴曲缬沙坦钠片联合托伐普坦片治疗，39例），2组均治疗4周。统计2组治疗4周后的临床疗效，比较2组治疗前和治疗4周后的血清N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide， NT-proBNP））、抗利尿激素（antidiuretic hormone， ADH）、无机盐、炎症指标、外周血转化生长因子-β₁（transforming growth factor-β₁， TGF-β₁）、信号转导分子3（signal transduction molecule 3， Smad3）水平、肝肾功能及心功能。 结果 治疗4周后，B组的总有效率高于A组（P<0.05）。治疗4周后，2组的血清NT-proBNP、ADH、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α及外周血TGF-β₁信使核糖核酸（mRNA）、Smad3 mRNA水平、左室舒张末内径、左室收缩末内径与治疗前比较均降低（缩短），且B组均低（短）于A组（P<0.05）。治疗4周后，2组的血清钠水平及左室射血分数、每搏量与治疗前比较均升高，且B组均高于A组（P<0.05）。治疗4周后，2组的血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸基转移酶、肌酐水平与治疗前比较均升高（P<0.05），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦治疗老年CHF合并低钠血症可有效改善血清NT-proBNP、ADH及外周血TGF-β₁、Smad3 mRNA水平，调节机体钠水平，降低机体炎症反应，改善患者心功能，具有较好的临床疗效，但会对患者肝肾功能产生一定影响。

Abstract

Objective To study the efficacy of tolvaptan in the treatment of elderly patients with chronic heart failure （CHF） complicated with hyponatremia. Methods A total of 78 elderly patients with CHF and hyponatremia admitted to Jixi People's Hospital between January 2024 and December 2024 were enrolled and randomly divided into group A （receiving Sacubitril/Valsartan Sodium Tablets， n=39） and group B （receiving Sacubitril/Valsartan Sodium Tablets combined with Tolvaptan Tablets， n=39） using the random number table method. Both groups were treated for 4 weeks. Clinical efficacy was statistically analyzed. The serum levels of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP）， antidiuretic hormone （ADH）， electrolytes， inflammatory markers， peripheral blood transforming growth factor-β₁ （TGF-β₁）， signal transduction molecule 3 （Smad3） expression， hepatic and renal function parameters， and cardiac function indicators were compared between the 2 groups before and after treatment. Results After 4 weeks of treatment， the overall response rate in group B was significantly higher than that in group A （P<0.05）. Following treatment， the serum levels of NT-proBNP， ADH， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， peripheral blood TGF-β₁ messenger ribonucleic acid （mRNA）， Smad3 mRNA， left ventricular end-diastolic diameter， and left ventricular end-systolic diameter were significantly reduced in both groups compared with baseline， with more pronounced reductions observed in group B （all P<0.05）. Conversely， serum sodium levels， left ventricular ejection fraction， and stroke volume were significantly increased in both groups，with group B demonstrating greater improvements （all P<0.05）. Hepatic and renal function parameters ［alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， and serum creatinine］ were elevated in both groups after treatment （all P<0.05）， with no significant intergroup differences （P>0.05）. Conclusions Tolvaptan combined with sacubitril/valsartan effectively improves serum NT-proBNP， ADH， and TGF-β₁ levels， as well as peripheral blood Smad3 mRNA expression， regulates sodium homeostasis， attenuates inflammatory responses， and enhances cardiac function in elderly patients with CHF complicated by hyponatremia， demonstrating favorable clinical efficacy. However， potential effects on hepatic and renal function warrant careful monitoring.

关键词

慢性心力衰竭 / 低钠血症 / 老年 / 托伐普坦 / 沙库巴曲缬沙坦

Key words

chronic heart failure / hyponatremia / elderly / tolvaptan / sacubitril/valsartan

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）已成为全球性公共卫生挑战，其发病率随人口老龄化进程加速而持续攀升，已成为导致老年人群致残、致死的主要原因之一^［1］。在老年CHF复杂的临床谱系中，低钠血症作为一种常见的电解质紊乱并发症，以患者血液中钠离子水平显著降低为主要表现，主要是由机体对水的重吸收异常所致，其发生可显著增加患者心功能恶化、再住院风险及全因死亡率^［2］。沙库巴曲缬沙坦治疗CHF患者可有助于调节患者血压和心脏泵血功能，同时可促进排尿，减轻心脏负担，但其单一药物作用效果不佳^［3］。托伐普坦作为高选择性血管加压素V2受体拮抗剂，通过阻断肾集合管水通道蛋白-2的生成与转位，实现独特的利水不排钠效应，为CHF合并低钠血症提供了精准干预策略^［4］。目前虽已证实托伐普坦具有快速纠正低钠血症、减轻体质量与缓解淤血症状的临床效果，但其对老年CHF合并低钠血症患者更深层次病理生理进程的影响，特别是对神经内分泌轴核心因子抗利尿激素（antidiuretic hormone， ADH）、心肌纤维化关键调控轴转化生长因子-β₁（transforming growth factor-β₁， TGF-β₁）/信号转导分子3（signal transduction molecule 3， Smad3）及其协同作用下对心肌应激标志物N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）的影响尚未得到系统阐释，且老年群体因其独特的药代动力学特性、多病共存及脆弱生理储备，对治疗的反应性与耐受性更具特殊性，深入探究托伐普坦在该群体中对上述多维指标的影响，不仅关乎症状改善，更触及疾病进程的深层次调控机制^［5］。因此，本研究聚焦于老年CHF合并低钠血症患者这一高危群体，通过前瞻性临床观察，系统评价托伐普坦对患者的疗效及对NT-proBNP、ADH、TGF-β₁、Smad3水平，心功能的影响，目的在于探索其改善心力衰竭症状、纠正电解质紊乱之外的潜在心脏保护与抗纤维化机制，为优化老年CHF合并低钠血症的个体化治疗策略、改善远期预后提供理论支撑与循证依据。

1 一般资料

本研究为随机对照试验，采用两个样本率比较的样本含量计算方法，经查阅资料^［6］，以研究对象的临床疗效作为主要结局，其中B组的治疗有效率为86%，A组的治疗有效率为65%，设双侧α=0.05，把握度为90%。根据以下样本量计算公式计算样本量：n=2\overline{p}\overline{q}（Z_α +Z_β ）²/（p₁-p₂）²，计算得n=35，考虑到10%的脱落率以及1∶1随机化分组，即对照组、研究组各需纳入病例39例。因此，将2024年1月—2024年12月鸡西市人民医院收治的78例老年CHF合并低钠血症患者作为研究对象，采用随机数字表法分为A组和B组，各39例。A组：纽约心脏协会心功能分级^［7］Ⅱ级9例，Ⅲ级18例，Ⅳ级12例；男21例，女18例；平均CHF病程为（7.98±1.47） 年；吸烟史14例；饮酒史11例；平均年龄为（74.93±2.30） 岁；合并高血压12例，糖尿病9例。B组：纽约心脏协会心功能分级Ⅱ级10例，Ⅲ级19例，Ⅳ级10例；男23例，女16例；平均CHF病程为（8.14±1.53） 年；吸烟史16例；饮酒史12例；平均年龄为（75.32±2.68） 岁；合并高血压13例，糖尿病9例。2组上述资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经鸡西市人民医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：CHF诊断符合文献标准^［8］者；低钠血症诊断符合文献标准^［9］者；年龄≥65岁；病情和生命体征稳定者等。

排除标准：入组前1个月内发生缺血性脑卒中或者短暂性脑缺血发作者；入组前24 h内发生过心源性休克或使用过血管活性药物维持血压，或出现症状性低血压者；梗阻性心肌病者；合并原发性肝肾疾病者；合并胆汁淤积或胆汁性肝硬化者；遗传性或特发性血管性水肿者等。

2 方法

2.1 治疗方法

A组采用沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司，规格为100 mg）治疗，口服，每次100 mg，每日2次。

B组采用沙库巴曲缬沙坦钠片联合托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，规格为15 mg）治疗，沙库巴曲缬沙坦钠片的用法用量同A组；托伐普坦片口服，基础用量为每次15 mg，根据血钠水平调整剂量，每日最大剂量<60 mg，血钠水平≥150 mmol·L^-1时停药。

2组均治疗4周。

2.2 观察指标

2.2.1 主要观察指标

2.2.1.1 临床疗效

根据《低钠血症的中国专家共识》^［9］中的相关标准对患者的临床疗效进行评估，包括显效（血钠水平正常，心功能恢复正常或改善Ⅱ级及以上）、有效（血钠水平升高，心功能改善，但不足Ⅱ级）、无效（未达到上述标准者）。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.1.2 NT-proBNP、ADH、TGF-β₁、Smad3水平

治疗前和治疗4周后，采用免疫荧光层析法检测患者血清NT-proBNP水平（试剂盒购自中秀科技股份有限公司），采用酶联免疫吸附试验检测患者的血清ADH水平。将患者外周血中单个核细胞分离，提取单个核细胞总核糖核酸，反转录后以3-磷酸甘油醛脱氢酶作为内参，采用荧光定量聚合酶链式反应对患者外周血单个核细胞TGF-β₁、Smad3信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid， mRNA）进行扩增，并采用2^-△△Ct法对两者的相对表达量进行检测，引物及相关试剂盒均购自Thermo Fisher Scientific公司。

2.2.1.3 心功能

治疗前和治疗4周后，采用彩色多普勒超声仪检测患者的左室射血分数、每搏量、左室舒张末内径、左室收缩末内径。

2.2.2 次要观察指标

2.2.2.1 血清无机盐及炎症指标水平

治疗前和治疗4周后，采用半乳糖苷酶法检测患者的血清钠、钾水平（试剂盒购自浙江爱康生物科技有限公司）；采用免疫荧光层析法检测患者血清白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平（试剂盒购自杭州康知生物科技有限公司）。

2.2.2.2 肝肾功能

于治疗前和治疗4周后，采用干化学法检测患者血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸基转移酶水平（试剂盒购自江苏达伯药业有限公司），采用肌氨酸氧化酶法检测患者的血清肌酐水平（试剂盒购自骏实生物科技有限公司）；采用酶偶联法检测患者的血清尿素氮水平（试剂盒购自安徽大千生物工程有限公司）。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件分析数据。计数资料用“例（%）”表示，比较采用χ²检验。计量资料组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，计量资料用（\overline{x}\pm s）表示。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

治疗4周后，B组的总有效率高于A组（P<0.05）。见表1。

3.2 2组NT-proBNP、ADH、TGF-β₁、Smad3水平的比较

治疗4周后，2组的血清NT-proBNP、ADH及外周血TGF-β₁、Smad3 mRNA水平与治疗前比较均降低，且B组均低于A组（P<0.05）。见表2。

3.3 2组血清无机盐及炎症指标水平的比较

治疗4周后，2组的血清钠水平与治疗前比较均升高，且B组高于A组（P<0.05）；2组血清白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平与治疗前比较均降低，且B组均低于A组（P<0.05）。见表3。

3.4 2组肝肾功能的比较

治疗4周后，2组的血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸基转移酶、肌酐水平与治疗前比较均升高（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3.5 2组心功能的比较

治疗4周后，2组的左室射血分数、每搏量与治疗前比较均升高，且B组均高于A组（P<0.05），左室舒张末内径、左室收缩末内径与治疗前比较均缩短，且B组均短于A组（P<0.05）。见表5。

4 讨论

CHF患者低钠血症发生的主要机制与ADH异常释放密切相关，患者心力衰竭状态下心输出量下降，使得血管紧张素Ⅱ直接刺激下丘脑释放ADH，同时低灌注压力使心房牵张感受器抑制减弱，进一步促进ADH释放^［10-11］，而ADH释放引起渗透压阈值降低，即使血浆渗透压正常或偏低，ADH仍持续分泌，导致肾脏集合管水通道蛋白表达增加，水分重吸收增多，引发稀释性低钠血症^［12］。沙库巴曲缬沙坦中的沙库巴曲成分可抑制利钠肽降解，增强其生物学效应，增加肾小球滤过率，对集合管钠重吸收产生抑制作用，并可拮抗血管紧张素Ⅱ生成，降低醛固酮水平，减少ADH释放^［13］；而缬沙坦成分则可抑制血管紧张素Ⅱ及促醛固酮，减轻心脏后负荷，同时阻断脑啡肽酶抑制后可能的肾素-血管紧张素系统代偿性激活，两者联合应用可通过利钠肽系统增加尿钠排泄，同时排水量多于排钠量，从而提升血钠浓度^［14］，但其单一用药作用效果欠佳，需要联合其他药物进行治疗。

NT-proBNP作为公认的心室壁应力与心功能不全敏感生物标志物，其水平变化对于评估CHF患者病情严重程度及治疗效果具有重要意义；老年CHF患者并发低钠血症的核心机制在于直接拮抗ADH的生物学效应，其在CHF患者机体中异常升高，不仅是低钠血症的核心驱动因素，更通过激活肾素-血管紧张素系统及交感神经系统，加剧心肌重构与纤维化进程^［15］；而心肌纤维化的核心调控者——TGF-β₁及其关键下游信号转导分子Smad3，构成促进心肌成纤维细胞活化、胶原过度沉积的经典通路，是心室僵硬度增加与功能进行性恶化的结构性基础^［16］。本研究结果显示，B组治疗4周后总有效率高于A组，B组治疗4周后血清NT-proBNP、ADH及外周血TGF-β₁、Smad3 mRNA水平、左室舒张末内径、左室收缩末内径均低于A组，左室射血分数、每搏量均高于A组，表明采用托伐普坦治疗老年CHF合并低钠血症患者可有效缓解其心肌损伤，改善患者心功能。托伐普坦作为选择性血管加压素V2受体拮抗剂，可直接促进ADH水平降低，并竞争性抑制ADH与其受体结合，阻断ADH在肾集合管的作用，打断心力衰竭引起ADH异常升高导致低钠血症的恶性循环，减少水通道蛋白表达，促进自由水排泄^［17］。沙库巴曲缬沙坦虽通过抑制肾素-血管紧张素系统间接降低ADH释放，但无法直接阻断ADH的生物学效应，其通过直接抑制ADH合成并拮抗ADH作用快速纠正低钠血症并促进排水，降低心室容量负荷，减少心肌牵张，且ADH下降间接抑制肾素-血管紧张素系统激活，阻断血管紧张素Ⅱ对心肌的直接损伤，减轻脑钠肽的分泌刺激，而心室负荷降低可直接减少机械应力对心肌成纤维细胞的激活，从而拮抗心肌纤维化核心通路TGF-β₁/Smad3信号通路的激活，减少胶原沉积，避免心室僵硬度增加，有效改善患者的心功能^［18-19］。

改善血清钠水平是临床治疗老年CHF合并低钠血症患者的主要目的，但在治疗过程中，可能会对患者肝肾功能产生一定的影响。本研究结果显示，B组治疗4周后的血清钠水平高于A组，血清白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平均低于A组，血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸基转移酶、肌酐水平与治疗前比较均升高，但与A组比较，差异无统计学意义，表明托伐普坦可有效改善血清钠水平，降低机体炎症反应，同时不会增加患者肝肾功能的损伤程度。托伐普坦可通过选择性拮抗血管加压素V2受体减少自由水重吸收，直接提升血钠浓度，且其区别于传统利尿剂排钠、排水的功效，其利尿特性可避免钠进一步丢失，实现血钠净增长，而通过排水作用降低心室壁应力，减少机械牵张诱导的炎症因子释放^［20］。此外，ADH不仅调控水钠平衡，还可直接激活单核细胞核因子-κB通路，促进白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α合成，而托伐普坦通过阻断ADH信号，切断这一炎症放大途径，对机体炎症反应发挥抑制作用^［21］。肝肾功能方面，本研究治疗后患者的丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸基转移酶水平和肌酐水平均升高，但组间比较差异无统计学意义。原因可能在于：患者快速排水可能导致一过性血容量下降，肝肾灌注暂时性减少，诱发轻度肝酶和肌酐升高，后期随着容量负荷优化，心输出量改善可提升肾血流量，肝酶和肌酐水平通常会趋于稳定^［22］，但本研究仅观察4周，可能未达平衡点。

综上所述，托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦治疗老年CHF合并低钠血症患者，可有效改善患者的血清NT-proBNP、ADH及外周血TGF-β₁、Smad3 mRNA水平，调节机体钠水平，降低机体炎症反应，改善患者的心功能，具有较好的临床疗效，但可对患者肝肾功能产生一定影响。本研究也存在一些不足：研究的样本规模较小，可能导致统计效力不足，尤其对次要终点（如肝酶、肌酐变化）的阴性结果评估不完全，长期安全性仍需延长随访时间进行确认。因此，后续本研究将进行多中心大样本研究，并对患者进行随访，加强相关指标的评估时间，进一步分析托伐普坦治疗老年CHF合并低钠血症患者的疗效。

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基金资助

2023年黑龙江省科学技术厅项目(黑科鸡验字［2025］第9号)