维利西呱联合美托洛尔治疗高血压伴心力衰竭患者的疗效及对氧化应激指标、左心室肥厚的影响

Efficacy of vericiguat combined with metoprolol in the treatment of hypertensive heart failure and its effects on oxidative stress markers and left ventricular hypertrophy

摘要

目的 探讨维利西呱联合美托洛尔治疗高血压伴心力衰竭患者的疗效及对氧化应激指标、左心室肥厚的影响。 方法 按随机数字表法将2022年7月至2024年7月收治的112例高血压伴心力衰竭患者分为对照组与研究组，各56例。对照组患者采用美托洛尔片治疗，研究组患者在此基础上联合维利西呱片治疗（n=56）。比较2组患者治疗后的临床疗效，治疗前后的左心室肥厚指标、氧化应激指标以及药物毒性和不良反应。 结果 研究组患者治疗后的总有效率高于对照组（96.43% vs. 78.57%）（P<0.05）；治疗后2组患者的左心室后壁厚度、室间隔厚度均降低，且研究组均更低（P<0.05）；治疗后2组患者的过氧化氢酶、超氧化物歧化酶均升高，且研究组更高（P<0.05），2组患者丙二醛降低，且研究组更低（P<0.05）；研究组药物毒性和不良反应发生率低于对照组（1.79% vs. 17.86%）（P<0.05）。 结论 维利西呱联合美托洛尔治疗高血压伴心力衰竭患者的临床疗效佳，可有效改善左心室肥厚，抑制氧化应激反应，安全性高，值得临床推荐应用。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of vericiguat combined with metoprolol in the treatment of hypertensive heart failure and its effects on oxidative stress markers and left ventricular hypertrophy. Methods A total of 112 patients with hypertension and heart failure admitted from July 2022 to July 2024 were enrolled and randomly divided into a control group （n=56） and a study group （n=56） using the random number table method. Patients in the control group received Metoprolol Tablets， while those in the study group received additional Vericiguat Tablets on this basis. Clinical efficacy， left ventricular hypertrophy parameters， oxidative stress markers， and adverse drug reactions were compared between the 2 groups after treatment. Results The total effective rate in the study group was significantly higher than that in the control group （96.43% vs. 78.57%， P<0.05）. After treatment， the thickness of the left ventricular posterior wall and the interventricular septum decreased in both groups， with significantly lower values observed in the study group （P<0.05）. Catalase and superoxide dismutase levels increased in both groups post-treatment， with significantly higher levels in the study group （P<0.05）， whereas malondialdehyde levels decreased in both groups， with significantly lower levels in the study group （P<0.05）. The incidence of adverse drug reactions in the study group was significantly lower than that in the control group （1.79% vs. 17.86%， P<0.05）. Conclusion Vericiguat combined with metoprolol demonstrates favorable clinical efficacy in the treatment of hypertensive heart failure， effectively ameliorating left ventricular hypertrophy， attenuating oxidative stress responses， and exhibiting a favorable safety profile， making it worthy of clinical recommendation.

关键词

维利西呱 / 美托洛尔 / 高血压 / 心力衰竭 / 氧化应激 / 左心室肥厚

Key words

vericiguat / metoprolol / hypertension / heart failure / oxidative stress / left ventricular hypertrophy

高血压（hypertension）是一种以动脉血压升高为特征的慢性疾病，被普遍认为是心血管系统疾病发生不良预后的主要诱导因素，严重威胁患者的生命健康^［1］。既往研究结果显示，高血压患者发生心力衰竭（heart failure， HF）的风险是健康人群的4倍，血压持续升高会对机体多个重要靶器官产生不同程度的损伤，从而引发左心室器质性病变与左心室结构改变，表现为左心室肥厚（left ventricular hypertrophy， LVH）与心脏功能障碍，最终引发HF^［2］。当高血压患者发生HF时，患者的长期生存率<50%，故早期对高血压患者的HF症状进行识别并采取积极的治疗措施是延长其生命周期的关键方法^［3］。目前，临床对于高血压伴HF患者主要采用药物控制干预，美托洛尔是一种临床常用的对心脏具有高选择性的β₁阻滞剂，可通过降低心肌耗氧与增强心肌电稳定结构暂缓心衰进程，但单一用药的临床疗效有限^［4］。维利西呱是一种新型的抗HF药物，可显著改善HF患者的临床症状，提高生存率，已在欧美国家得到了广泛运用 ^［5］。目前，有关维利西呱联合美托洛尔治疗高血压伴HF患者的研究报道较少，故本研究将探讨维利西呱联合美托洛尔治疗高血压伴HF患者的疗效。

1 一般资料

按随机数字表法将我院2022年7月至2024年7月收治的112例高血压伴HF患者分为对照组（n=56）与研究组（n=56）。对照组：男30例，女26例；年龄为50~75岁，平均（61.30±1.03） 岁；高血压病程为3~10年，平均（8.33±0.59） 年；美国心脏协会（American Heart Association，AHA）心功能分级^［6］：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别有18、12、26例。研究组：男31例，女25例；年龄为50~75岁，平均（61.29±1.02） 岁；高血压病程为3~10年，平均（8.31±0.58） 年；AHA心功能分级：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别有19、15、22例。本研究方案经医院医学伦理会员会审核、批准。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《中国高血压防治指南》中高血压的诊断标准，即舒张压≥90 mmHg/收缩压≥140 mmHg^［7］；③经超声心动图检查确诊为因高血压心脏病所导致的HF；④患者及家属对本研究知情同意。

排除标准：①既往合并心脏手术史者；②因肺源性等其他病因引起的心脏病者；③合并严重感染者；④合并血液疾病者；⑤合并自身免疫性疾病者；⑥其他原因所致的HF者，如冠心病、心脏瓣膜病、心肌病、先天性心脏病等；⑦对本研究所使用的药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：采用酒石酸美托洛尔片（广州白云山天心制药股份有限公司，规格为25 mg）治疗，口服，每日50 mg，每次25 mg。

研究组：采用酒石酸美托洛尔片联合维利西呱片（德国Bayer AG，规格为5 mg×7片）治疗，维利西呱片口服，每日2.5 mg；酒石酸美托洛尔片服用方法与对照组患者相同。

2组患者均治疗8周。

2.2 观察指标

主要结局指标：治疗后对2组的临床疗效进行评估^［8］。显效：临床症状、体征基本消失，心功能改善≥2级；有效：临床症状、体征部分减轻，心功能改善1级；无效：临床症状、体征、心功能无改善，甚至较之前加重。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

次要结局指标：①LVH^［9］，采用GE医疗彩色多普勒超声诊断仪VersanaBalance（南京贝登医疗股份有限公司）测量2组患者治疗前后的左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness， LVPWT）、室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST），测量3次后取平均值。②氧化应激指标^［10］，采集患者治疗前后的空腹清晨血5 mL，高速离心后保留上层清液，采用全自动生物化学分析仪检测丙二醛（malondialdehyde，MDA）、过氧化氢酶（catalase， CAT）以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）水平。

安全性指标：药物毒性和不良反应。统计和比较2组患者低血压、肠胃反应以及头晕的发生率。

2.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件分析数据。以（\overline{x}\pm s）描述符合正态分布的计量资料，采用t检验比较。以“例（%）”描述计数资料，采用χ²检验比较，等级资料采用Wilcoxon符号秩检验比较，双侧检验水准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者临床疗效的比较

研究组的总有效率高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组患者治疗前后LVH指标的比较

治疗前，2组患者LVH指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者LVPWT、IVST均降低，且研究组均更低（P<0.05）。见表3。

3.3 2组患者治疗前后氧化应激指标的比较

治疗后，2组的CAT、SOD均升高，且研究组均更高（P<0.05）；2组的MDA均降低，且研究组更低（P<0.05）。见表4。

3.4 2组患者药物毒性及不良反应的比较

研究组药物毒性及不良反应发生率低于对照组（1.79% vs. 17.86%，P<0.05）。见表5。

4 讨论

随着社会经济发展、居民生活水平的提高与生活方式的改变，原发性高血压已成为我国临床常见的慢性病之一，高血压会导致血管壁弹性降低，增加血管破裂的风险；而心脏是高血压主要的受累靶器官，长期的血压增高会导致心脏出现以LVH为主要特征的心脏病变，心肌细胞肥大变性最终坏死，心肌间质广泛纤维化，心脏首先启动代偿性心肌重构，随病情进展，射血分数、每搏量、舒张功能与排出量随之减少，最终导致HF的发生，严重威胁患者的生命健康^［11-13］。相关数据显示，超过80%的HF患者存在高血压病史，因两种疾病的发病机制相似，故临床常采用联合用药的方式对高血压伴HF患者进行干预治疗，以改善患者的疾病预后^［14］。

目前，临床常用的药物包括地高辛、利尿剂等，可以起到改善症状、延缓HF进程的作用，但长期服用所导致的不良反应较多，在一定程度上影响了疾病的整体疗效以及患者的治疗积极性^［15］。LVH主要表现为左心室壁增厚，是导致高血压伴HF患者出现不良预后的主要不良因素之一^［16］。本研究发现，研究组的总有效率高于对照组（96.43% vs. 78.57%），治疗后2组患者的LVH均降低，且研究组更低（P<0.05），表明研究组的治疗方案治疗高血压伴HF患者的临床疗效相较于单一用药效果更佳，且能有效改善LVH，降低不良预后的发生风险。高血压伴HF患者的LVH与心室重构、心肌纤维化密切相关，维利西呱是一种口服可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase， sGC）刺激剂，sCG广泛存在于血小板与血管平滑肌细胞中，维利西呱可通过激活 sGC-环磷酸鸟苷（cyclic guanosinemonophosphate， cGMP）通路抑制纤维化、改善血管舒张，也可通过刺激蛋白激酶G的活动度从而减缓心肌细胞的凋亡^［17-18］。美托洛尔通过抑制交感神经活性降低心肌耗氧，两者联合可能加速心室负荷减轻，短期内可能通过降低室壁应力（如血压下降、心率控制）使室壁厚度出现可逆性减小。

氧化应激是指机体内的抗氧化反应失去平衡，导致自由基增多，可致多种疾病的发生^［19］。MDA是氧自由基攻击生物膜脂质引发脂质过氧化反应后，所生成的特征性终末代谢产物，当MDA升高时提示机体出现过度的氧化应激反应；CAT可将过氧化氢分解为氧分子与水分子，很大程度上减少了氧化应激对机体的伤害；SOD属于生命体活性物质，可清除机体在新陈代谢中产生的自由基^［20］。本研究发现，治疗后2组的CAT、SOD均升高，且研究组均更高（P<0.05），2组的MDA均降低，且研究组更低（P<0.05），表明研究组的治疗方案治疗高血压伴HF患者可有效缓解其氧化应激反应。维利西呱可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶，提升机体内环磷酸鸟苷（cGMP）水平，而cGmp在心肌细胞中具有重要的生物功能，如抗炎、抗纤维化、帮助血管舒张等，cGMP通过与蛋白激酶G产生磷酸化反应从而调控K^＋等离子通道，减轻患者的抗氧化应激反应与炎症反应，改善其心脏功能^［21］。本研究结果显示，研究组药物毒性及不良反应发生率低于对照组（1.79% vs. 17.86%，P<0.05），表明维利西呱联合美托洛尔治疗高血压伴HF不会增加患者的药物不良反应，安全性高。因维利西呱的药理机制符合人体自身的生理机制，可得到有效的代谢，患者服用后不仅不会增加不良反应还可改善其心功能，提高生活质量^［22］。

综上所述，高血压伴HF患者应用维利西呱联合美托洛尔治疗可获得较好的临床疗效，不但能有效改善LVH，还能抑制氧化应激反应，安全性高。但本研究也存在一定的局限性：一是样本来自单中心，可能存在选择偏倚；二是由于实际条件的限制，无法实施盲法，可能存在研究者喜好偏倚；三是治疗时间较短，未进行长期疗效的观察。后期应开展多中心、大样本、盲法试验，延长治疗及随访时间，深入探讨维利西呱治疗高血压伴心力衰竭的临床价值。

参考文献

[1] 蔡政廷. 氢氯噻嗪联合厄贝沙坦治疗老年原发性高血压的临床效果［J］. 临床合理用药，2023，16（23）：36-38，45．

[2] Cai Zhengting. Clinical effect of hydrochlorothiazide combined with irbesartan in the treatment of senile essential hypertension［J］. Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use， 2023，16（23）：36-38，45．

[3] 刘海英，战伟，王蒙，等. 两种标志物在老年高血压合并射血分数中间值的心力衰竭患者心室重构中的表达［J］. 中华老年心脑血管病杂志，2024，26（7）：737-741．

[4] Liu Haiying， Zhan Wei， Wang Meng，et al. Expression of two biomarkers in ventricular remodeling in elderly patients with hypertension combined with HFmrEF［J］. Chinese Journal of Geriatric Heart Brain and Vessel Diseases，2024，26（7）：737-741．

[5] 高磊，李卫华，陈忠，等. 苦瓜总皂苷通过NRG-1/ErbB通路干预高血压心力衰竭大鼠心肌重构和纤维化［J］. 心血管康复医学杂志，2024，33（2）：210-216．

[6] Gao Lei， Li Weihua， Chen Zhong，et al. Momordica charantia saponins interferes with myocardial remodeling and fibrosis in hypertensive rats with heart failure via NRG-1/ErbB pathway［J］. Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine，2024，33（2）：210-216．

[7] 刘玲，刘文侠. 美托洛尔、比索洛尔治疗伴高血压的慢性充血性心力衰竭的成本-效果比较［J］. 检验医学与临床，2024，21（14）：2062-2065，2070．

[8] Liu Ling， Liu Wenxia. Cost-effectiveness comparison of metoprolol and bisoprolol in treating chronic congestive heart failure complicating hypertension［J］. Laboratory Medicine and Clinic，2024，21（14）：2062-2065，2070．

[9] 李绍杰，马明峰. 维利西呱在心血管疾病中的应用进展［J］. 实用药物与临床，2024，27（5）：386-390．

[10] Li Shaojie， Ma Mingfeng. Present situation and prospects of clinical application of vericiguat in cardiovascular diseases［J］. Practical Pharmacy and Clinical Remedies，2024，27（5）：386-390．

[11] 廖乾莉，范小春. 高血压合并心力衰竭一线降压药物治疗的研究进展［J］. 中国医药，2024，19（5）：768-772．

[12] Liao Qianli， Fan Xiaochun. Research progress of first-line antihypertensive drug therapy for hypertension complicated with heart failure［J］. China Medicine，2024，19（5）：768-772．

[13] 吴霞，张莉. 载脂蛋白E基因单核苷酸多态性与老年原发性高血压并发心房颤动的关联性研究［J］. 中国心血管杂志，2024，29（4）：338-344．

[14] Wu Xia， Zhang Li. Study on the association between apolipoprotein E gene single nucleotide polymorphisms and atrial fibrillation in elderly patients with primary hypertension［J］. Chinese Journal of Cardiovascular Medicine，2024，29（4）：338-344．

[15] 邵柏林，王绍欣. HFrEF合并高血压患者经沙库巴曲缬沙坦钠联合达格列净治疗后血压及心力衰竭指标变化和安全性分析［J］. 中国循证心血管医学杂志，2024，16（7）：856-859．

[16] Shao Bailin， Wang Shaoxin. Changes and safety analysis of blood pressure and heart failure indexes in HFrEF patients with hyperten-Sion after treatment with sarcubatrix valsartan sodium and dagelin［J］. Chinese Journal of Evidence-Bases Cardiovascular Medicine，2024，16（7）：856-859．

[17] 龚军，程嵩奕，顾宁. 桑蒺温胆汤联合西药对高血压急症心力衰竭患者心功能及生化指标的影响［J］. 中国中医急症，2024，33（6）：977-981．

[18] Gong Jun， Cheng Songyi， Gu Ning. Effect of Sangji Wendan Decoction combined with Western medicine on cardiac function and biochemical indicators in patients with acute heart failure caused by hypertension［J］. Journal of Emergency in Traditional Chinese Medicine，2024，33（6）：977-981．

[19] 阮杨，魏欣，李群. 血清骨硬化蛋白、OPG、OPG/TRAIL比值对高血压伴慢性心力衰竭患者发生主要不良心血管事件的预测价值［J］. 检验医学与临床，2024，21（13）：1945-1949，1954．

[20] Ruan Yang， Wei Xin， Li Qun. Predictive value of serum sclerostin，OPG and OPG/TRAIL ratio for major adverse cardiovascular events in hypertensive patients with chronic heart failure［J］. Laboratory Medicine and Clinic，2024，21（13）：1945-1949，1954．

[21] 苑强涛，姜鹏，何磊. 比索洛尔不同用药剂量对老年慢性心力衰竭患者心肌重构和血管内皮功能及T淋巴细胞亚群的影响［J］. 感染、炎症、修复，2022，23（4）：217-220．

[22] Yuan Qiangtao， Jiang Peng， He Lei. Effects of different dosages of bisoprolol on myocardial remodeling，vascular endothelial function and T lymphocyte subsets in elderly patients with chronic heart failure［J］. Infection，Inflammation，Repair，2022，23（4）：217-220．

[23] 谢林，吴凌恒，陈建雄，等. 左心室心肌应变参数预测初诊及未经治疗高血压患者射血分数保留性心力衰竭［J］. 中国医学影像技术，2023，39（10）：1502-1507．

[24] Xie Lin， Wu Lingheng， Chen Jianxiong，et al. Left ventricular myocardial strain parameters for predicting heart failure with preserved ejection fraction in newly diagnosed or untreated hypertension patients［J］. Chinese Journal of Medical Imaging Technology，2023，39（10）：1502-1507．

[25] 陈萍. 丹参川芎嗪注射液治疗老年高血压合并心力衰竭对心功能、TGF-β₁及胶原蛋白的影响［J］. 中国老年学杂志，2023，43（16）：3845-3848．

[26] Chen Ping. Effects of Salvia miltiorrhiza and ligustrazine injection on cardiac function，TGF-β₁ and collagen in elderly patients with hypertension complicated with heart failure［J］. Chinese Journal of Gerontology，2023，43（16）：3845-3848．

[27] di Palo K E， Barone N J. Hypertension and heart failure：Prevention，targets，and treatment［J］. Heart Fail Clin，2020，16（1）：99-106．

[28] Aguilar D. Preventing heart failure in people with hypertension the time is now［J］. JACC Heart Fail，2023，11（6）：689-690．

[29] Đorđević D B， Koračević G P， Đorđević A D， et al. Hypertension and left ventricular hypertrophy［J］. J Hypertens，2024，42（9）：1505-1515．

[30] Wiech P， Würzburger L， Rossi V A，et al. Hypertensive response to exercise，hypertension and heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）-a continuum of disease？［J］. Wien Klin Wochenschr，2023，135（23/24）：685-695．

[31] Kasiakogias A， Rosei E A， Camafort M，et al. Hypertension and heart failure with preserved ejection fraction：Position paper by the European society of hypertension［J］. J Hypertens，2021，39（8）：1522-1545．

[32] Kala P， Gawrys O， Miklovič M，et al. Endothelin type A receptor blockade attenuates aorto-caval fistula-induced heart failure in rats with angiotensin Ⅱ-dependent hypertension［J］. J Hypertens，2023，41（1）：99-114．

[33] 刘平，邱博，吴惠珍. 维利西呱治疗心力衰竭的药理作用与临床评价［J］. 中国临床药理学与治疗学，2022，27（2）：212-218．

[34] Liu Ping， Qiu Bo， Wu Huizhen. Pharmacology and clinical evaluation of vericiguat in the treatment of heart failure［J］. Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2022，27（2）：212-218．

[35] 孙玉，郭守玉，龙明智. 维利西呱治疗慢性心力衰竭的研究进展［J］. 国际心血管病杂志，2023，50（2）：78-80．

[36] Sun Yu， Guo Shouyu， Long Mingzhi. Usefulness of vericiguat in chronic heart failure［J］. International Journal of Cardiovascular Disease，2023，50（2）：78-80．

[37] 石曈，黄淑田. 维利西呱及其抗心力衰竭的研究进展［J］. 心血管病学进展，2023，44（5）：394-398．

[38] Shi Tong， Huang Shutian. Vericiguat and its anti-heart failure［J］. Advances in Cardiovascular Diseases，2023，44（5）：394-398．

基金资助

河北省卫健委2019年度医学科学研究课题计划项目(20191679)

邢台市科技计划项目(2024ZC128)