玛巴洛沙韦治疗儿童流行性感冒对患儿症状改善情况及微炎症状态的影响

Effects of baloxavir marboxil on symptom resolution and micro-inflammatory status in children with influenza

摘要

目的 观察玛巴洛沙韦治疗儿童流行性感冒对患儿症状改善情况及微炎症状态的影响。 方法 选择2023年5月—2025年5月收治的80例流行性感冒患儿作为研究对象，分为奥司他韦组和玛巴洛沙韦组。奥司他韦组给予奥司他韦，玛巴洛沙韦组给予玛巴洛沙韦。评估2组的疗效、临床症状［症状缓解时间（time to alleviation of symptoms， TTAS）、病毒脱落停止时间（time to cessation of viral shedding，TCVS）、发热时间、住院时间］、治疗前后的微炎症指标［白细胞介素-6 （interleukin-6， IL-6）、γ-干扰素（interferon-γ， IFN-γ）、C-反应蛋白（C-reactive protein， CRP）］和不良反应的发生情况。 结果 2组的疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。2组的住院时间比较差异无统计学意义（P>0.05）。玛巴洛沙韦组的TTAS、TCVS和发热时间均显著短于奥司他韦组（P<0.05）。治疗后，玛巴洛沙韦组的IL-6、IFN-γ和CRP水平均明显低于奥司他韦组（P<0.05）。玛巴洛沙韦组的不良反应发生率显著低于奥司他韦组（P<0.05）。 结论 玛巴洛沙韦可较快缓解流行性感冒患儿的症状，改善微炎症状态，且安全性良好。

Abstract

Objective To evaluate the effects of baloxavir marboxil （Sufuda^®） on symptom resolution and micro-inflammatory status in children with influenza. Methods A total of 80 children with influenza admitted to our hospital between May 2023 and May 2025 were enrolled and randomly assigned to either the oseltamivir group （receiving oseltamivir） or the baloxavir marboxil group （receiving baloxavir marboxil）. Therapeutic efficacy， clinical parameters ［time to alleviation of symptoms （TTAS）， time to cessation of viral shedding （TCVS）， duration of fever， and length of hospital stay］， micro-inflammatory markers ［interleukin-6 （IL-6）， interferon-γ （IFN-γ）， and C-reactive protein （CRP）］ before and after treatment， and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results No significant difference in overall therapeutic efficacy was observed between the 2 groups （P>0.05）. Similarly， the length of hospital stay did not differ significantly between the 2 groups （P>0.05）. However， TTAS， TCVS， and duration of fever in the Sufuda group were significantly shorter than those in the oseltamivir group （all P<0.05）. Following treatment， the serum levels of IL-6， IFN-γ， and CRP in the Sufuda group were significantly lower than those in the oseltamivir group （all P<0.05）. Notably， the incidence of adverse reactions in the Sufuda group was significantly lower than that in the oseltamivir group （P<0.05）. Conclusion Baloxavir marboxil demonstrates more rapid symptom resolution and superior attenuation of micro-inflammatory responses in children with influenza， with a favorable safety profile.

关键词

玛巴洛沙韦 / 儿童 / 流行性感冒 / 症状 / 炎症

Key words

baloxavir marboxil / children / influenza / symptom / inflammation

据估计，全球每年因流行性感冒流行可导致300~500万例重症病例，并导致29~65万例患者因呼吸道疾病而死亡，儿童是流行性感冒重症的高危人群，全球每年儿童流行性感冒罹患率为20%~30%，部分地区可达50%^［1-2］。传统神经氨酸酶抑制剂存在疗程长、耐药性增加等局限，玛巴洛沙韦作为全球首个靶向流行性感冒病毒Cap依赖性内切酶的小分子抑制剂，通过选择性抑制流行性感冒病毒PA亚基内切酶活性，阻断病毒mRNA合成，24 h内即可使病毒载量对数级下降，与奥司他韦比较，其在暴露后预防和阻断流行性感冒传播方面具有一定的优势，这种快速起效的特性对阻断疾病进展、减少并发症具有重要意义。多项研究结果显示，玛巴洛沙韦在成人应用中具有良好的安全性和有效性，这些数据为在儿童中使用该药物提供了基础，其独特的作用机制和单剂量给药方案也为儿童流行性感冒的治疗带来了突破^［3-4］。目前，已有多项临床研究为玛巴洛沙韦在儿童流行性感冒中的应用提供了重要支持，但是中国儿童群体的真实世界研究数据仍然匮乏，并且玛巴洛沙韦对儿童流行性感冒微炎症状态的影响机制也尚未明确^［5-6］。因此，深入解析玛巴洛沙韦在我国儿童流行性感冒治疗中的效果及其对免疫微环境的影响，不仅能为临床用药决策提供循证依据，也能为开发新型抗病毒-抗炎联合策略奠定理论基础。

1 一般资料

选择2023年5月—2025年5月我院收治的80例儿童流行性感冒患者作为研究对象，用随机数字表法分为奥司他韦组和玛巴洛沙韦组，每40例。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。所有参与本研究患儿的监护人均对全部研究内容知情，在完全自愿的前提下签署参与本次研究的同意书。

纳入标准：①符合儿童流行性感冒的相关诊断标准^［7］；②近2周未接受相关治疗；③症状出现后48 h内服用药物；④临床资料完整；⑤年龄为5~18岁。

排除标准：①确诊恶性肿瘤；②精神状态异常，无法配合研究；③对本研究所使用的药物过敏；④严重肝功能受损。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患儿均采用对症治疗方案，包括止咳、化痰、退热等。在对症治疗的基础上，奥司他韦组给予磷酸奥司他韦颗粒（规格为15 mg，宜昌东阳光长江药业股份有限公司），根据体质量口服给药（见表1），连续治疗5 d，重症可适当延长用药时间。

在对症治疗的基础上，玛巴洛沙韦组给予速福达玛巴洛沙韦片（规格为20 mg，Shionogi Pharma Co.，Ltd.），出现流行性感冒症状后48 h内单次口服，根据体质量调整剂量（见表1）^［8］。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

于治疗后，评估2组的疗效^［9］。痊愈：腋温至少24 h不高于37.4 ℃，流行性感冒症状消失；显效：流行性感冒症状减轻；无效：症状未见缓解或加重。有效率（%）=痊愈率+显效率。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 临床症状

观察2组的症状缓解时间（time to alleviation of symptoms，TTAS）、病毒脱落停止时间（time to cessation of viral shedding，TCVS）、发热时间、住院时间。TTAS指患儿首次服药至流行性感冒相关症状完全缓解的时间。TCVS指患儿首次服药至呼吸道标本中流行性感冒病毒检测持续阴性的时间。

2.2.2.2 微炎症状态

于治疗前和治疗5 d后，采集2组的空腹静脉血3 mL，以3 000 r·min^-1（离心半径为9 cm）离心10 min，取血清，使用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平，用免疫比浊法检测C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。

2.2.3 安全性指标

记录治疗期间腹泻、呼吸道疾病、头痛和恶心呕吐等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。疗效、不良反应等计数资料用“例（%）”表示，比较采用χ²检验，存在0<理论频数<5时，采用连续校正卡方（Yates χ²）。临床症状和微炎症指标等符合正态分布的计量资料用（\overline{x}±s）表示，组间比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料的比较

2组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.2 疗效的比较

2组疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3.3 临床症状的比较

2组住院时间比较差异无统计学意义（P>0.05）。玛巴洛沙韦组的TTAS、TCVS和发热时间均显著短于奥司他韦组（P<0.05）。见表4。

3.4 微炎症指标的比较

治疗前，2组的IL-6、IFN-γ和CRP水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，玛巴洛沙韦组的IL-6、IFN-γ和CRP水平均明显低于奥司他韦组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

玛巴洛沙韦组的不良反应发生率显著低于奥司他韦组（P<0.05）。见表6。

4 讨论

流行性感冒是由流行性感冒病毒引发的一种急性呼吸系统传染病，尽管流行性感冒是一种自限性疾病，但感染后可触发细胞因子风暴，引起全身炎症反应，病情严重时可出现严重并发症^［10］。玛巴洛沙韦采用单剂量给药方案，具有无交叉耐药性的优势。本研究系统观察了玛巴洛沙韦在儿童流行性感冒群体中的应用价值，重点探讨其对临床症状改善及微炎症状态调控的双重作用^［11］。

本研究结果显示，玛巴洛沙韦和奥司他韦在治疗儿童流行性感冒疗效方面无显著差异，但玛巴洛沙韦组的痊愈率显著高于奥司他韦组，表明玛巴洛沙韦在促进患儿康复方面更具优势，分析原因可能是玛巴洛沙韦通过靶向抑制流行性感冒病毒PA亚基内切酶活性，快速阻断病毒复制，从而更快速、更有效地控制病情进展，缩短流行性感冒病程。此外，既往治疗中，患儿易因疗程长、服药次数多而出现漏服或拒服药物等情况，玛巴洛沙韦单剂量给药方案的便捷性可能提高了患儿的用药依从性，从而进一步提高治疗效果。本研究还发现，玛巴洛沙韦组的TTAS、TCVS和发热时间均显著短于奥司他韦组，表明玛巴洛沙韦对于流行性感冒患儿的症状改善、病毒载量下降均有更好的作用，这是因为玛巴洛沙韦可阻断病毒mRNA合成，快速实现病毒载量对数级下降，减少流行性感冒病毒对宿主细胞的损伤，从而加速症状的缓解。Kakuya F^［12］等的队列研究结果显示，与奥司他韦比较，玛巴洛沙韦在缩短乙型流行性感冒患者的中位发热持续时间中发挥显著疗效，而针对甲型流行性感冒，玛巴洛沙韦并未显示出较为显著的优势。Wagatsuma K等^［13］的研究结果支持Kakuya F的结论，认为与奥司他韦比较，玛巴洛沙韦能够更显著地缩短乙型流行性感冒患者的发热持续时间，这可能是因为玛巴洛沙韦作用于病毒的Cap依赖性内切酶，而相较于甲型病毒，乙型病毒该酶的活性相对较弱，因此更容易受到玛巴洛沙韦的影响。但是，在后续对甲型流行性感冒亚组的研究中又发现，玛巴洛沙韦可显著缩短该类型流行性感冒患者的发热持续时间^［14-17］。一项Meta分析结果显示，用玛巴洛沙韦治疗的患者TTAS较短，与本研究的结果一致^［18］。而Baker J等^［19-20］的两项研究却发现二者无显著差异，这可能与纳入患者流行性感冒病毒亚型占比有关。Taieb V等^［21］研究发现，治疗24 h后，玛巴洛沙韦组患者的病毒滴度较奥司他韦组降低得更为显著，与本研究的结果一致。

现代医学对流行性感冒的发病机制尚未完全阐明，但研究者多认为与免疫炎症反应相关，IFN-γ在流行性感冒病毒感染人体后，可引发全身症状，它通过激活巨噬细胞并促进氧自由基和大量炎性介质的释放，直接破坏靶细胞并加剧炎症反应，促使患者病情发展。IL-6作为促炎因子，通过启动一系列细胞因子反应，导致“细胞因子风暴”，诱导细胞因子分泌失调和过度释放，多项研究结果均显示，流行性感冒的严重程度与血清中IL-6、IFN-γ等炎症因子的水平紧密相关。CRP可快速反映机体感染、炎症或组织损伤的严重程度，较高的CRP水平往往与更严重的临床症状相关，在临床实际应用中，CRP水平变化可以间接帮助医生制订抗生素的使用方案^［22-23］。本研究结果显示，玛巴洛沙韦组的IL-6、IFN-γ和CRP水平均明显低于奥司他韦组，表明经玛巴洛沙韦治疗后，患儿微炎症状态的改善情况更好，这可能是因为玛巴洛沙韦通过快速抑制病毒复制，间接阻断了由病毒诱导的炎症因子释放，从而减轻了“细胞因子风暴”。此外，玛巴洛沙韦还可能通过调节宿主的免疫反应网络，进一步降低炎症因子的水平。

本研究中，玛巴洛沙韦组的不良反应发生率显著低于奥司他韦组，表明玛巴洛沙韦治疗的安全性较高，这可能得益于玛巴洛沙韦独特的单剂量给药模式，减少了其在患儿体内的累积效应，从而降低了不良反应的发生风险，而奥司他韦的多次给药模式，可能增加了胃肠道不适等不良反应的发生。一项真实世界安全性分析发现，玛巴洛沙韦片治疗甲型H1N1流行性感冒的安全性较高，但需关注合并肺部疾病和肝功能不全的患者^［24］。阳创等^［25］研究发现，过敏和精神症状是使用玛巴洛沙韦治疗后患儿可能出现的不良事件，虽然本研究并未发现此类不良反应，但该研究结果仍提示在后续研究中需关注此类情况。

综上所述，玛巴洛沙韦能更快地改善流行性感冒患儿的临床症状，这可能与其降低病毒滴度和调节微炎症状态有关，并且玛巴洛沙韦的单剂量给药模式使得其总药物暴露量更低，不良反应更少，因此用药安全性得以提高。本研究共纳入80例患儿，样本量相对较小，可能使研究结果受个体差异的影响，也可能导致对罕见事件的检测不足，从而影响研究结论的准确性。本研究为单中心设计，可能存在患儿特征同质性过高等偏倚，导致研究结果难以直接应用于更广泛的儿童群体。

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基金资助

陕西省重点研发计划项目(2024SF-YBXM-159)