贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的效果及对血清miR-142、miR-25的影响

Effects of bevacizumab combined with raltitrexed and oxaliplatin on therapeutic efficacy and serum miR-142 and miR-25 levels in advanced colorectal cancer

摘要

目的 探讨贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂治疗晚期结直肠癌（colorectal cancer， CRC）的效果及对血清微小RNA-142 （miR-142）、微小RNA-25 （miR-25）的影响。 方法 选取2020年3月至2024年8月阳泉市第一人民医院收治的60例晚期CRC患者作为研究对象，采用随机数字表法分为联合组（给予奥沙利铂＋贝伐珠单抗+雷替曲塞治疗，n=30）和对照组（给予奥沙利铂＋贝伐珠单抗或雷替曲塞治疗，n=30），比较2组患者的近期疗效，T淋巴细胞亚群，肿瘤标志物，生存质量（quality of life，QoL），血清miR-142、miR-25水平及安全性，并绘制Kaplan-Meier生存曲线，分析患者的1年生存情况。 结果 2组客观缓解率与疾病控制率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；Kaplan-Meier生存曲线显示，联合组患者的1年生存率［73.33%（22/30）］高于对照组［46.67%（14/30）］，差异有统计学意义（Log-Rank=4.440， P<0.05）。治疗后，2组的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺及miR-142水平均升高，且联合组均高于对照组（P<0.05）。治疗后，联合组的CD3⁺水平高于对照组（P<0.05）。治疗后，2组的癌胚抗原、糖类抗原199、糖类抗原724及miR-25水平均降低，且联合组均低于对照组（P<0.05）。联合组的QoL总改善率高于对照组（P<0.05）。2组不良事件发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂可显著提高晚期CRC患者的1年生存率，改善免疫功能、QoL及血清肿瘤标志物水平，并调节miR-142、miR-25的表达，且安全性良好。

Abstract

Objective To investigate the clinical effect of bevacizumab combined with raltitrexed and oxaliplatin in the treatment of advanced colorectal cancer （CRC） and its influence on serum microRNA-142 （miR-142） and microRNA-25 （miR-25） expression levels. Methods A total of 60 patients with advanced CRC admitted to Yangquan First People's Hospital from March 2020 to August 2024 were enrolled and divided into a combination group （treated with oxaliplatin+bevacizumab+raltitrexed， n=30） and a control group （treated with oxaliplatin+bevacizumab or raltitrexed， n=30） by random number table method. The short-term efficacy， T-lymphocyte subsets， tumor markers， quality of life （QoL）， serum miR-142 and miR-25 levels， and safety were compared between the 2 groups. Kaplan-Meier survival curves were constructed to analyze 1-year survival outcomes. Results No significant difference was observed in objective response rate or disease control rate between the 2 groups （P>0.05）. Kaplan-Meier survival analysis demonstrated that the 1-year survival rate in the combination group was 73.33% （22/30）， which was significantly higher than 46.67% （14/30） in the control group （Log-Rank=4.440， P<0.05）. Following treatment， both groups showed increased levels of CD4⁺， CD4⁺/CD8⁺ and miR-142， with the combination group exhibiting significantly higher levels than the control group （P<0.05）. Post-treatment CD3⁺ levels were also higher in the combination group （P<0.05）. Additionally， carcinoembryonic antigen， carbohydrate antigen 19-9， carbohydrate antigen 72-4， and miR-25 levels decreased in both groups after treatment， with the combination group demonstrating lower levels than the control group （P<0.05）. The total improvement rate of QoL was significantly higher in the combination group （P<0.05）. No significant difference was observed in the incidence of adverse events between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The combination of bevacizumab， raltitrexed， and oxaliplatin can significantly improve 1-year survival rate in patients with advanced CRC， improve immune function， QoL and serum tumor marker levels， regulate the expression of miR-142 and miR-25， and show good safety.

Graphical abstract

关键词

贝伐珠单抗 / 雷替曲塞 / 奥沙利铂 / 晚期结直肠癌 / 微小RNA-142 / 微小RNA-25

Key words

bevacizumab / raltitrexed / oxaliplatin / advanced colorectal cancer / microRNA-142 / microRNA-25

结直肠癌（colorectal cancer， CRC）是由正常肠黏膜上皮细胞经多阶段恶性转化形成的恶性肿瘤^［1］。早期局限性病变患者通过手术联合辅助治疗可获得良好预后，然而一旦进展至晚期，尤其是发生远处转移后，临床治疗效果往往欠佳，患者5年生存率低于16%^［2］。近年来，分子靶向药物与化疗的联合应用为晚期CRC的治疗提供了新的策略。奥沙利铂作为CRC化疗方案中的核心药物之一，在临床中应用广泛；贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，可通过抑制肿瘤血管生成延长患者的生存期，而雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，具有高效、低毒的特点，对经氟尿嘧啶类药物治疗失败的患者显示出独特优势^［3］。然而，上述药物联合应用的协同机制及疗效仍需深入探索。微小RNA（microRNA，miRNA）作为一类重要的非编码RNA，在肿瘤发生、发展及治疗反应中发挥关键调控作用。其中，miR-142可通过调控多个靶基因影响肿瘤细胞的增殖、分化及转移能力，其表达水平与癌症进展及预后密切相关^［4］。而miR-25则通过促进肿瘤增殖、迁移及由外泌体介导的转移前微环境形成，在胶质瘤、胃癌等多种恶性肿瘤中发挥促癌作用，具有作为非侵入性预后标志物的潜力^［5］。目前，关于贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂治疗对CRC患者血清miR-142和miR-25表达的影响尚未明确，其调控机制可能与药物的协同抗肿瘤效应相关。基于此，本研究探究贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂治疗晚期CRC的临床疗效，并探讨其对患者血清miR-142和miR-25水平的影响，以期为优化治疗方案提供理论依据，并为揭示其分子机制提供新思路。

1 一般资料

选取2020年3月至2024年8月阳泉市第一人民医院收治的60例晚期CRC患者作为研究对象，采用随机数字表法分为联合组（n=30）和对照组（n=30）。联合组：男性17例，女性13例；年龄为44~78岁，平均（64.50±7.87）岁；结肠癌17例，直肠癌13例；肝转移21例，肺转移14例，淋巴结转移7例；1处转移部位18例，≥2处转移部位12例。对照组：男性21例，女性9例；年龄为43~82岁，平均（65.20±8.29） 岁；结肠癌17例，直肠癌13例；肝转移19例，肺转移15例，淋巴结转移9例；1处转移部位19例，≥2处转移部位11例。2组疾病类型、年龄等基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经阳泉市第一人民医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①经病理确诊为CRC，并伴影像学可测量病灶^［6］；②TNM分期为Ⅳ期^［7］；③年龄>18岁；④预期生存期>3个月；⑤首次接受针对晚期CRC的系统性治疗。

排除标准：①存在重要器官功能障碍；②对本研究所使用的药物过敏；③合并自身免疫性疾病或其他恶性肿瘤；④存在认知或精神障碍；⑤中途退出。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均接受奥沙利铂甘露醇注射液（规格为100 mL∶奥沙利铂50 mg与甘露醇5.1 g，辰欣药业股份有限公司）或奥沙利铂注射液（规格为20 mL∶100 mg，四川汇宇制药股份有限公司）静脉滴注治疗，100 mg·m^-2，21 d为1个治疗周期。对照组患者根据临床实际情况（结合肿瘤影像学特征、基础情况等）个体化选择单药治疗，其中16例采用贝伐珠单抗（规格为400 mg∶16 mL，齐鲁制药有限公司）7.5 mg·kg^-1静脉输注（首次输注90 min，耐受良好者后续可将输注时间缩短至60 min），14例经主治医师综合评估后选用注射用雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司）3 mg·m^-2静脉滴注15 min，每3周为1个周期。联合组给予雷替曲塞联合贝伐珠单抗治疗，两种药物的用法与用量同对照组，每3周为1个周期。2组均治疗2~6个周期。

2.2 观察指标

2.2.1 主要观察指标

2.2.1.1 免疫功能指标与miR-142、miR-25水平

于治疗前后，分别采集2组的空腹静脉血5 mL，取2 mL作为全血样本，使用流式细胞仪（贝克曼）检测CD3⁺、CD4⁺及CD8⁺水平，并计算CD4⁺/CD8⁺。另取3 mL血样，以3 500 r·min^-1离心15 min（离心半径为10 cm），取血清，采用TRIzol法提取血清总RNA，经逆转录合成cDNA后，进行实时荧光定量聚合酶链反应。以U6作为内参，采用2^-ΔΔCt法计算miR-142、miR-25的相对表达量，每个样本设3个复孔。

2.2.1.2 近期疗效

完全缓解为靶病灶完全消失；部分缓解为靶病灶最大径总和缩小≥30%；疾病进展为靶病灶最大径总和增大≥20%或出现新病灶；疾病稳定为未达部分缓解或疾病进展的标准。主要疗效评价指标包括客观缓解率（完全缓解和部分缓解病例数占总病例数的百分比）和疾病控制率（完全缓解、部分缓解以及疾病稳定病例数占总病例数的百分比），所有评估结果均通过影像学检查获得^［8］。

2.2.2 次要观察指标

2.2.2.1 1年生存率

通过定期门诊复诊结合电话随访的方式，对患者进行为期1年的随访，记录其生存状态（生存/死亡），计算1年生存率。

2.2.2.2 肿瘤标志物

取2.2.1.1项下血样，使用酶联免疫吸附试验检测血清肿瘤标志物（癌胚抗原、糖类抗原199、糖类抗原724）水平，试剂盒由罗氏诊断产品（上海）有限公司和郑州安图生物工程股份有限公司提供。

2.2.2.3 生存质量（quality of life，QoL）

于治疗前后，通过卡诺夫斯基功能状态评分量表评估2组的QoL变化情况，根据变化程度划分为3个等级：治疗后评分上升≥10分为改善；评分上升<10分且下降<10分为稳定；评分下降≥10分为降低。总改善率=［（改善例数+稳定例数）/总例数］×100%^［9］。

2.2.3 安全性指标

记录治疗期间及随访1年内与研究药物相关的不良事件的发生情况。不良事件包括消化系统反应（恶心呕吐、腹泻）、血液学毒性（贫血、血小板或白细胞减少）、肝功能异常、口腔黏膜炎及发热等。

2.3 统计学方法

使用SPSS 21.0软件对数据进行处理。经Shapiro-Wilk检验证实符合正态分布的计量资料，如miR-142、miR-25水平等以（\overline{x}±s）表示，比较行独立样本t检验（组间比较）或配对样本t检验（组内比较）。计数资料，如不良事件发生情况等用“例（%）”表示，比较行χ²检验。通过Kaplan-Meier生存曲线的Log-Rank法进行组间生存差异检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 近期疗效的比较

2组客观缓解率与疾病控制率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 生存率的比较

Kaplan-Meier生存曲线显示，联合组的1年生存率［73.33%（22/30）］高于对照组［46.67%（14/30）］，差异有统计学意义（Log-Rank=4.440，P=0.035）。见图1。

3.3 免疫功能指标的比较

治疗后，联合组的CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺均升高，且联合组的各指标水平均高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.4 血清肿瘤标志物的比较

治疗后，2组的癌胚抗原、糖类抗原199及糖类抗原724水平均降低，且联合组各指标的水平均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.5 miR-142、miR-25的比较

治疗后，2组的miR-142水平均升高，且联合组高于对照组。治疗后，miR-25水平均降低，且联合组低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.6 QoL的比较

联合组的QoL总改善率高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.7 安全性的比较

2组各项不良事件发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

CRC是发病率较高的的消化系统恶性肿瘤，好发于直肠及乙状结肠-直肠交界区。由于早期症状不典型，多数患者确诊时已进展至晚期，常伴有食欲减退、贫血及远处转移等症状^［10］。晚期CRC患者手术治疗获益有限，预后较差，目前临床主要依赖放疗、化疗以延长患者的生存期并改善QoL。基于当前治疗现状，本研究探讨贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂治疗晚期CRC的有效性及对血清miR-142、miR-25的影响。

本研究结果显示，贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂可显著提高晚期CRC患者的1年生存率，在改善免疫功能、提升QoL及降低血清肿瘤标志物水平方面均具有显著临床获益，且安全性良好。从药物作用机制方面分析，雷替曲塞作为抗代谢类化疗药物，经还原型叶酸载体进入肿瘤细胞后代谢为多聚谷氨酸衍生物，通过直接抑制胸苷酸合成酶从而阻断DNA合成并诱导肿瘤细胞凋亡^［11］。此外，由此引发的DNA损伤还可进一步激活细胞周期检查点和凋亡信号通路，增强抗肿瘤效应^［12］。奥沙利铂则主要通过与DNA分子形成加合物，干扰DNA的复制与转录过程，最终激活细胞凋亡通路^［13］。而贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的重组人源化单克隆抗体，能够特异性结合VEGF-A，阻断其与VEGF受体2的相互作用，进而抑制下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3‑kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活，影响内皮细胞增殖、迁移及血管形成^［14］。同时该药物还能促使已有肿瘤血管退化并降低血管通透性，从而共同发挥抗肿瘤作用^［15］。在免疫调控方面，贝伐珠单抗能够通过中和VEGF，从而解除其对T细胞迁移和浸润的抑制，促进树突状细胞成熟，并减少调节性T细胞等免疫抑制细胞的增殖与浸润。此外，该药物还能上调内皮细胞细胞间黏附分子-1/血管细胞黏附分子-1和主要组织相容性复合体Ⅰ类分子的表达，并增强T细胞表面淋巴细胞功能相关抗原-1的表达，从而促进T细胞与内皮的黏附及跨膜迁移，共同改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强机体抗肿瘤免疫应答^［16］。上述药物联合应用形成“直接杀伤肿瘤细胞-抑制血管生成-重塑免疫微环境”的多靶点协同作用机制，显著提高抗肿瘤疗效，并改善患者的QoL，为晚期CRC患者提供了更优的治疗选择。本研究发现，2组客观缓解率与疾病控制率比较差异无统计学意义，但联合组的1年生存率更优。原因可能为，客观缓解率、疾病控制率侧重反映短期肿瘤负荷的变化，而生存率是长期预后的综合体现，受多重因素影响；联合治疗的多靶点协同作用虽未显著提升短期肿瘤缩小比例，但能延缓疾病进展、改善免疫功能，进而带来长期生存获益。

miR-25作为miR-106b-25基因簇的重要成员，能够通过直接结合钙黏蛋白1基因3'-非翻译区抑制E-钙黏蛋白表达，破坏上皮细胞间黏附连接，促进上皮-间质转化，从而增强肿瘤细胞的迁移侵袭能力^［17］。在肿瘤微环境调控方面，miR-25通过外泌体途径被血管内皮细胞摄取，靶向降解克鲁佩尔样因子2和克鲁佩尔样因子4转录因子，破坏血管内皮紧密连接，促进病理性血管生成^［18］。此外，其还可被肿瘤相关巨噬细胞摄取，通过下调磷酸酶与张力蛋白同源物激活PI3K/Akt信号通路，诱导巨噬细胞向M2型极化，形成免疫抑制性微环境^［19］。而过表达miR-142可诱导细胞周期停滞于G0/G1期，抑制肿瘤细胞增殖。在分子机制上，miR-142通过直接靶向BTB‑CNC同源物1 mRNA的3'-非翻译区，抑制该转录因子的表达，进而下调CXC趋化因子受体4和基质金属蛋白酶1等转移相关基因^［20］。同时，miR-142能直接靶向β-连环蛋白的3'-非翻译区，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路活性，降低下游细胞髓细胞增生基因等促增殖基因的表达^［21］，这些作用共同导致肿瘤细胞恶性表型受到显著抑制。本研究结果显示，贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂治疗可显著上调晚期CRC患者miR-142表达并下调miR-25水平，这种协同调控作用可能通过上述多重机制共同发挥抗肿瘤效应，为上述药物联合治疗的协同作用提供了新的分子机制解释。miR-142的上调与miR-25的下调，与患者免疫功能改善、肿瘤标志物降低及生存获益呈同步趋势，表明二者可能具有疗效预测或预后判断价值。

综上所述，贝伐珠单抗联合雷替曲塞、奥沙利铂可显著提高晚期CRC患者的1年生存率，改善免疫功能、QoL及血清肿瘤标志物水平，并调节miR-142与miR-25的表达，且安全性良好。然而，本研究存在一定局限性：①为单中心研究，样本量较小，可能存在选择偏倚，使结果外推性受限；且客观缓解率、疾病控制率等指标易受抽样误差影响，评估准确性与稳定性不足；②随访时间仅为1年，未观察患者3、5年长期生存情况及标志物的动态变化；③未进一步分析不同转移部位、转移数量患者的疗效差异，也未探索miR-142和miR-25调控药物协同作用的具体分子通路。后续需开展多中心、大样本量、长期随访的临床研究，验证本研究的结论，并深入探究miR-142和miR-25作为疗效预测标志物的临床应用价值及相关机制。

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基金资助

山西省医学健康科研课题(2024226)