完全肠内营养联合亚甲蓝对脓毒症患者肠道屏障功能的影响

Effects of exclusive enteral nutrition combined with methylene blue on intestinal barrier function in patients with sepsis

摘要

目的 探究完全肠内营养联合亚甲蓝对脓毒症患者肠道屏障功能的影响。 方法 选取2022年1月—2024年12月宁夏回族自治区人民医院收治的100例脓毒症患者作为研究对象，随机分为对照组（50例，接受辅助肠外营养+亚甲蓝治疗）和试验组（50例，接受完全肠内营养+亚甲蓝治疗），比较2组的营养指标［白蛋白（albumin， Alb）、转铁蛋白（transferrin， TRF）］、炎症指标［Toll样受体4（toll-like receptor 4， TLR-4）、白细胞介素-32（interleukin-32，IL-32）、粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin， FC）］、肠道屏障指标［二胺氧化酶（diamine oxidase， DAO）、脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein， LBP）、乳果糖/甘露醇（lactulose/mannitol ratio，L/M）］、胃肠激素（胃动素、胃泌素）、胃肠功能障碍评分（Gastrointestinal Dysfunction Score， GIDS）及急性生理与慢性健康评分（Acute Physiology And Chronic Health Evaluation Ⅱ， APACHE Ⅱ）。 结果 治疗后，2组的TLR-4、IL-32、FC、DAO、LBP、L/M、胃泌素水平均下降，Alb、TRF、胃动素水平均上升，且试验组上述指标的变化幅度均大于对照组（P<0.05）。治疗后，2组的GIDS、APACHE Ⅱ评分均下降，且试验组均低于对照组（P<0.05）。2组不良事件发生率比较差异无统计学意义（8.00%（4/50） vs. 12.00%（6/50）， P>0.05）。 结论 完全肠内营养联合亚甲蓝治疗可改善脓毒症患者的肠道屏障功能和营养指标，缓解炎症状态，促进胃肠功能及病情的恢复。

Abstract

Objective To investigate the effects of exclusive enteral nutrition （EEN） combined with methylene blue （MB） on intestinal barrier function in patients with sepsis. Methods A total of 100 patients with sepsis admitted to Ningxia Hui Autonomous Region People’s Hospital between January 2022 and December 2024 were enrolled and randomly assigned to either a control group （n=50）， receiving supplemental parenteral nutrition （SPN） plus MB， or an experimental group （n=50）， receiving EEN plus MB. Nutritional parameters ［albumin （Alb） and transferrin （TRF）］， inflammatory markers ［Toll-like receptor 4 （TLR-4）， interleukin-32 （IL-32）， and fecal calprotectin （FC）］， intestinal barrier indicators ［diamine oxidase （DAO）， lipopolysaccharide-binding protein （LBP）， and lactulose/mannitol （L/M） ratio］， gastrointestinal hormones （motilin and gastrin）， gastrointestinal dysfunction score （GIDS）， and Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ） score were compared between the 2 groups. Results Following treatment， both groups demonstrated significant reductions in TLR-4， IL-32， FC， DAO， LBP， L/M ratio， and gastrin levels， as well as significant elevations in Alb， TRF， and motilin levels （P<0.05）. Notably， the magnitude of these changes was significantly greater in the experimental group than in the control group （P<0.05）. Additionally， GIDS and APACHE Ⅱ scores decreased significantly in both groups post-treatment （P<0.05）， with the experimental group exhibiting lower scores than the control group （P<0.05）. The incidence of adverse events did not differ significantly between the 2 groups ［8.00% （4/50） vs. 12.00% （6/50）， P>0.05］. Conclusion EEN combined with MB effectively improves intestinal barrier function and nutritional status， attenuates inflammatory responses， and promotes gastrointestinal functional recovery and clinical outcomes in patients with sepsis， with a comparable safety profile to SEN plus MB.

关键词

脓毒症 / 完全肠内营养 / 亚甲蓝 / 肠道屏障功能 / 胃肠功能

Key words

sepsis / exclusive enteral nutrition / methylene blue / intestinal barrier function / gastrointestinal function

脓毒症是由感染因素引起的全身性炎症反应综合征的严重阶段，是重症医学领域面临的重大挑战之一。肠道屏障功能的损害是脓毒症早期常见的病理生理改变之一，可导致肠道菌群失调、肠道通透性增加、细菌和内毒素易位，进一步加重全身炎症反应，甚至引发多器官功能障碍综合征^［1-2］。肠内营养是通过胃肠道提供营养支持的一种方法，与肠外营养比较，具有更符合生理、维护肠道黏膜屏障功能、减少肠道细菌易位等优势^［3］。近年来，越来越多的研究发现，早期肠内营养对于脓毒症患者可能具有重要的治疗意义^［4］。完全肠内营养是指通过肠内途径提供患者所需的全部营养，以满足其代谢需求，促进肠道功能的恢复^［5］。亚甲蓝是一种具有抗氧化、抗炎、调节血管张力等作用的药物，可调节脓毒症患者的血管张力，改善细胞能量代谢^［6］。本研究评估完全肠内营养联合亚甲蓝治疗对脓毒症患者炎症指标、胃肠功能以及病情的影响。

1 一般资料

选取2022年1月—2024年12月宁夏回族自治区人民医院收治的100例脓毒症患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组和试验组，每组50例。2组性别、年龄、胃肠损伤（acute gastrointestinal injury，AGI）分级、原感染部位及合并症比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经宁夏回族自治区人民医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合脓毒症的诊断标准^［7］；②年龄>18岁；③预计生存期≥3周；④AGI分级^［8］为Ⅰ~Ⅲ级；⑤意识清醒，可配合治疗。

排除标准：①既往存在消化系统疾病；②近3个月内服用促胃动力药物；③存在肠内营养的禁忌证；④合并急腹症或消化系统肿瘤；⑤处于孕期或哺乳期。

2 方法

2.1 治疗方法

患者入院后给予脓毒症综合治疗，包括早期目标导向液体复苏、及时有效的抗菌药物治疗、感染源控制、器官功能支持、糖皮质激素应用、血糖控制、应激性溃疡及深静脉血栓预防等^［9］。

试验组采用完全肠内营养联合亚甲蓝治疗。当患者血流动力学稳定后24 h内开始给予肠内营养。起始剂量为10~20 mL·h^-1，经鼻胃管持续泵入标准整蛋白肠内营养混悬液（规格为500 mL，纽迪希亚制药有限公司），每24 h评估患者的耐受性（胃潴留<250 mL·4 h^-1，无Ⅱ级以上腹泻、明显腹胀呕吐），按照20 mL·h^-1梯度递增，目标热量（25~30 kcal·kg^-1·d^-1）、氮量（0.15~0.20 g·kg^-1·d^-1），疗程为7 d。亚甲蓝（规格为5 mL∶50 mg，西南药业股份有限公司），首剂1.5 mg·kg^-1，溶于100 mL 5%葡萄糖溶液中，于60 min内静脉滴注完毕，后续剂量为0.5 mg·kg^-1·h^-1，维持24 h^［10］。

对照组采用辅助肠外营养联合亚甲蓝治疗。辅助肠外营养：经中心静脉导管输注肠外营养制剂（含50%葡萄糖注射液、18种复方氨基酸注射液、20%中长链脂肪乳剂，电解质及维生素按每日推荐量添加），持续输注12~16 h·d^-1，疗程共7 d。亚甲蓝用法同试验组。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

于治疗前及治疗7 d后，采集2组患者的空腹全血样本5 mL，以4 000 r·min^-1（离心半径5 cm）离心10 min，取血清，以酶联免疫吸附试验测定血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）。采集2组的清洁中段尿5 mL，采用高效液相色谱法测定乳果糖/甘露醇（lactulose/mannitol ratio，L/M）。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 营养指标

于治疗前及治疗7 d后，用全自动生化分析仪测定2组的血清白蛋白（albumin，Alb）、转铁蛋白（transferrin，TRF）。

2.2.2.2 炎症指标

于治疗前及治疗7 d后，以酶联免疫吸附试验测定2组的血清Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR-4）、白细胞介素-32（interleukin-32，IL-32）水平；采集2组的晨起粪便10 g，加入提取液稀释后以4 000 r·min^-1离心10 min（离心半径为5 cm），取上清液，采用酶联免疫吸附试验测定粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）。

2.2.2.3 胃肠功能指标

于治疗前及治疗7 d后，以酶联免疫吸附试验测定血清胃动素及胃泌素水平。于治疗前及治疗结束后3个月后，采用胃肠功能障碍评分（Gastrointestinal Dysfunction Score，GIDS）对患者进行评估。根据参考文献^［11］中的标准，GIDS分别对禁食、反流、腹痛等症状进行评估，总分为0~17分，分值越高表示胃肠功能障碍越严重。

2.2.2.4 疾病严重程度

于治疗前及治疗结束后3个月后，对2组的急性生理与慢性健康评分（Acute Physiology And Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）进行评估。APACHEⅡ评分^［12］包含急性生理、年龄、慢性健康3个维度，总分为0~71分，分值越高表示病情越危重。

2.2.3 安全性指标

观察治疗期间患者发生呕吐、腹胀、腹泻以及感染等不良事件的情况。

2.3 统计学分析

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计量资料均服从正态分布，以（\overline{x}\pm \mathrm{s}）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验。计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验或秩和检验。检验水准α=0.05。

3 结果

3.1 营养指标的比较

治疗后，2组的Alb、TRF水平均上升，且试验组均高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 炎症指标的比较

治疗后，2组的TLR-4、IL-32、FC水平均下降，且试验组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 肠道屏障指标的比较

治疗后，2组的DAO、LBP水平及L/M均下降，且试验组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 胃肠激素的比较

治疗后，2组的胃动素水平均上升，胃泌素水平均下降，且试验组上述胃肠激素的变化幅度均大于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 GIDS、APACHEⅡ评分的比较

治疗后，2组的GIDS、APACHEⅡ评分均下降，且试验组均低于对照组（P<0.05）。见表6。

3.6 不良事件发生情况的比较

治疗期间，对照组发生腹泻1例，恶心1例，呕吐2例，感染2例，总发生率为12.00%（6/50）；观察组发生腹泻2例，恶心1例，呕吐1例，总发生率为8.00%（4/50）。2组不良事件总发生率比较差异无统计学意义（χ²=0.444，P=0.505）。

4 讨论

脓毒症作为感染引发的宿主反应失调综合征，其全球发病率为276~678/100 000人，病死率达22.5%~26.7%。已成为全球重症医学领域的重大威胁^［13］。脓毒症的高致死性与多器官功能障碍密切相关，其中，肠道作为人体重要的免疫器官和微生物栖息地，其屏障功能损伤在疾病的进展中发挥关键作用^［14］。脓毒症中肠道屏障损伤表现为机械屏障破坏、免疫屏障抑制及生物屏障紊乱，患者可出现腹胀、腹痛、便秘等症状，严重危害患者的生命安全和生活质量。当前脓毒症治疗以抗感染、液体复苏及器官支持为主，但针对肠道屏障的保护措施仍存在争议，辅助肠外营养虽能补充能量，却可能加剧肠黏膜萎缩及菌群失调^［15］；早期启动肠内营养可维持肠道完整性，但其单独应用对严重屏障损伤患者的疗效有限。亚甲蓝作为一氧化氮抑制剂，可改善血管麻痹，降低机体对血管活性药物的需求，但现有研究多聚焦于其对机体血流动力学的调节作用，缺乏对肠道屏障功能影响的研究。本研究通过随机对照试验，比较完全肠内营养联合亚甲蓝治疗与辅助肠外营养联合亚甲蓝治疗对脓毒症患者肠道屏障功能的影响，以期为脓毒症肠屏障保护提供参考依据。

辅助肠外营养是肠外营养的一种形式，主要用于补充肠内营养的不足，虽然可以直接提供营养，但缺乏对肠道的刺激，可能导致肠道功能退化，影响营养物质的吸收和利用。完全肠内营养是指通过口服或管饲的方式，经肠道接触为患者提供全面、均衡的营养支持，以替代或补充日常饮食，更符合患者的生理需求。本研究结果显示，治疗后，试验组的Alb、TRF水平均高于对照组，表明完全肠内营养改善脓毒症患者营养状态的效果更好，与既往研究的结果^［16］相似。分析原因为，完全肠内营养提供的营养物质可直接促进肠上皮细胞增殖，上调紧密连接蛋白的表达，减少蛋白质从肠腔丢失^［17-18］；且有助于维持肠道的完整性和功能，减少肠道细菌易位和感染风险，从而促进肝脏合成Alb、TRF。

DAO是一种具有重要生理功能的酶，主要存在于小肠黏膜绒毛上皮细胞，当肠黏膜受损时，DAO会大量释放入血，其血清浓度可作为评价肠道屏障损伤程度的重要指标^［19］。LBP是一种急性期反应蛋白，可与脂多糖结合，防止其过度积累对肠道屏障造成损伤^［20］。乳果糖的相对分子质量较大，主要经肠上皮细胞间的紧密连接吸收，甘露醇的相对分子质量较小，主要经肠黏膜上皮细胞膜上的水溶性微孔被主动吸收，其比值L/M常用于评估胃肠功能受损患者的肠道通透性^［21］。胃动素和胃泌素是两种常见的胃肠激素，脓毒症作为一种强烈的应激状态，会导致胃泌素的分泌量增加，且胃肠道血流的减少会导致胃动素分泌不足。本研究结果显示，治疗后试验组的DAO、LBP、L/M、胃泌素水平均低于对照组，胃动素水平高于对照组。分析原因为，完全肠内营养可促进隐窝细胞增殖与绒毛修复，减少上皮凋亡，减少DAO的释放，并维持黏液层的厚度，阻断脂多糖经门静脉入血，使LBP合成减少，同时降低肠道通透性，使乳果糖旁路转运减少，L/M下降^［22］；完全肠内营养可直接刺激十二指肠，激活胆碱能通路，促进胃动素的分泌，同时通过修复黏膜降低炎症对胃的刺激，降低胃泌素水平^［23］。

TLR-4是一种跨膜信号转导受体，通过激活磷酸化核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶等信号通路，调控炎症因子的表达，参与炎症反应的调控^［24］。IL-32是一种分泌性蛋白，具有免疫调节功能，可以刺激单核细胞产生多种炎症因子^［25］。FC是一种由中性粒细胞释放的钙结合蛋白，当肠道出现炎症时，中性粒细胞会浸润肠道黏膜，并释放FC，导致其在粪便中的浓度升高。本研究结果显示，治疗后试验组的TLR-4、IL-32、FC水平均低于对照组。分析原因为，完全肠内营养可增加双歧杆菌等有益菌的数量，改善菌群稳态，降低炎症因子的释放^［26］；同时通过修复机械屏障，减少中性粒细胞募集和浸润，降低FC水平；与亚甲蓝协同可抑制TLR-4激活驱动IL-32释放的通路，清除活性氧，从而发挥抗氧化与抗炎作用^［27］。此外，本研究结果还显示，治疗后试验组的GIDS、APACHEⅡ评分均低于对照组，2组不良事件总发生率比较差异无统计学意义，表明完全肠内营养联合亚甲蓝治疗可改善脓毒症患者的胃肠损伤和病情进展，且未增加安全性风险。

本研究存在一定的局限性。首先，研究对象均来自单一中心，且样本量较少，缺乏对患者相关指标的动态观察；其次，本研究纳入的患者平均年龄超过60岁，老年脓毒症患者常合并更多的基础疾病、潜在的器官功能储备下降以及与年龄相关的免疫防御减退，这些因素可能使其对治疗的反应与年轻患者群体有所不同。因此，本研究的结论，特别是关于“完全肠内营养联合亚甲蓝”相较于“辅助肠外营养联合亚甲蓝”的优越性，在向更广泛、更年轻或合并症谱不同的脓毒症人群外推时，需保持谨慎。后续可联合多家大型医疗机构开展大样本的临床试验，动态监测患者各项指标的变化，并在不同年龄亚组中进行分层分析，随访其长期预后情况，深入探讨研究方案的可行性和有效性。

综上所述，完全肠内营养联合亚甲蓝治疗可改善脓毒症患者的肠道屏障功能和营养状态，调节胃肠激素和炎症指标，促进患者的恢复。

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基金资助

宁夏自然科学基金项目(2025AAC030374)