子宫内膜异位症患者术后应用左炔诺孕酮宫内缓释系统联合亮丙瑞林治疗对血清血管内皮生长因子、单核细胞趋化蛋白-1水平的影响

Effect of postoperative use of levonorgestrel-releasing intrauterine system combined with leuprorelin treatment on serum vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 levels in patients with endometriosis

摘要

目的 观察腹腔镜术后应用左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterinesystem， LNG-IUS）联合亮丙瑞林治疗对子宫内膜异位症术后患者血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）水平的影响。 方法 选取2024年10月至2025年4月收治的子宫内膜异位症患者100例，随机分为对照组与观察组，各50例。对照组术后采用LNG-IUS治疗，观察组术后使用LNG-IUS联合亮丙瑞林进行治疗，比较2组患者的疗效，血清VEGF、MCP-1、性激素水平以及月经量、疼痛程度，并评价安全性。 结果 观察组的治疗总有效率（96.00%）显著高于对照组（80.00%），P<0.05。治疗前2组血清VEGF、MCP-1，性激素水平以及月经量、视觉模拟评分（Visual Analog Scale， VAS）比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组的血清VEGF、MCP-1、性激素水平以及月经量与VAS评分均明显降低，观察组的血清VEGF、MCP-1、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone， LH）、雌二醇（estradiol， E₂）水平，月经量，VAS评分均低于对照组（P<0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（16.00% vs. 18.00%， P>0.05）。 结论 子宫内膜异位症患者术后使用LNG-IUS联合亮丙瑞林治疗，相较于单一LNG-IUS治疗的疗效更好，能更有效地改善血清VEGF、MCP-1水平以及性激素水平，并能改善患者的月经量与疼痛程度，且治疗安全性较高。

Abstract

Objective To observe the effect of postoperative use of levonorgestrel-releasing intrauterine system （LNG-IUS） combined with leuprorelin treatment on serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and monocyte chemoattractant protein-1 （MCP-1） levels in patients with endometriosis. Methods A total of 100 patients with endometriosis treated at the hospital between October 2024 and April 2025 were selected. They were randomly divided into a control group and an observation group， with 50 cases in each group. The control group received postoperative treatment with LNG-IUS， while the observation group received postoperative treatment with LNG-IUS and leuprorelin. The efficacy， serum levels of VEGF， MCP-1 and sex hormones， menstrual blood volume， and pain degree were observed and compared between the 2 groups. Additionally， safety was evaluated. Results The total effective rate of treatment in the observation group （96.00%） was significantly higher than that in the control group （80.00%） （P<0.05）. Before treatment， the serum VEGF， MCP-1， sex hormone levels， menstrual blood volume， and Visual Analog Scale （VAS） scores showed no statistically significant differences between the 2 groups （P>0.05）. After treatment， both groups demonstrated significant reductions in serum VEGF， MCP-1， sex hormone levels， menstrual blood volume， and VAS scores. The serum levels of VEGF， MCP-1， follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH） and estradiol （E₂）， menstrual blood volume， and VAS score in the observation group were all lower than those in the control group （P<0.05）. No statistically significant difference was observed in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （16.00% vs. 18.00%， P>0.05）. Conclusion Compared with LNG-IUS monotherapy， combined treatment with LNG-IUS and leuprorelin demonstrates superior efficacy in postoperative treatment of patients with endometriosis. This combination therapy can improve serum VEGF and MCP-1 levels and sex hormone levels more effectively， reduce menstrual blood volume， and alleviate pain， with relatively high safety.

关键词

子宫内膜异位症 / 左炔诺孕酮宫内缓释系统 / 亮丙瑞林 / 血管内皮生长因子 / 单核细胞趋化蛋白-1

Key words

endometriosis / levonorgestrel-releasing intrauterine system / leuprorelin / vascular endothelial growth factor / monocyte chemoattractant protein-1

子宫内膜异位症是临床中发病率较高的妇科疾病，由子宫内膜组织出现在子宫腔以及子宫肌层以外部位引起慢性炎症而发病，主要症状为痛经、月经紊乱、性交痛与不孕等，虽为良性疾病，但其具有类似恶性疾病的生物学行为，存在恶性疾病的组织侵袭以及远处转移现象^［1-2］。临床中常采用激素药物治疗与手术切除治疗，相较于传统手术方式，腹腔镜切除术优势显著，手术产生的创伤小、术后康复进程快，同时还能有效保持患者的生育功能，但子宫内膜异位症易发生黏连，且术中异位肿块分离过程中易发生破裂，病灶难以彻底清除，术后部分患者易复发^［3-4］，因此术后常使用药物辅助治疗以提升疗效^［5］。左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterinesystem， LNG-IUS）是一种宫内缓释避孕系统，发挥减少月经出血量以及缩短经期时间的作用^［6］；亮丙瑞林则具有降低雌激素水平、抑制子宫内膜异位生长等作用，在子宫内膜异位症治疗中的应用价值受到越来越多的关注^［7］。本研究选择100例子宫内膜异位症患者作为研究对象，观察术后单用LNG-IUS及LNG-IUS联合亮丙瑞林治疗对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）、性激素水平以及月经量与疼痛程度的影响，并评价其安全性。目前尚缺乏亮丙瑞林联合LNG-IUS治疗子宫内膜异位症的研究报道，同时VEGF与MCP-1均参与了子宫内膜异位症的发生与发展，因此，本研究选择亮丙瑞林联合LNG-IUS作为研究药物，且选择VEGF与MCP-1作为主要观察指标，具有较高的临床研究价值。

1 一般资料

选取于2024年10月至2025年4月我院收治的子宫内膜异位症住院并接受手术治疗的100例患者作为研究对象。根据样本量计算公式：n=［p₁（1-p₁）+p₂（1-p₂）］/（p₁-p₂）²×（μ_α/2+μ_β ）²，其中p₁及p₂为2组预计治疗总有效率，设定p₁=0.88、p₂=0.58，当α＝0.05，β＝0.10时，查正态分位数表μ_α/2=1.96，μ_β ＝1.28，带入公式后得到n₁、n₂约等于41，即2组各需要纳入病例41例，考虑到10%的失访率，扩大样本量，取n₁＝n₂＝50，即总样本量为100例。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《妇产科学》中子宫内膜异位症的诊断标准^［8］，接受腹腔镜手术治疗；②年龄为23~45岁；③美国生殖协会分期标准（revised American Fertility Society，r-AFS）分期为Ⅰ~Ⅲ期；④患者与家属均签署知情同意书。

排除标准：①入组前半年内使用过孕激素类药物者；②处于妊娠期或哺乳期的患者；③合并慢性或急性盆腔炎者；④合并其他类型的泌尿或生殖系统疾病者；⑤合并心、肝、肾重大疾病者；⑥合并恶性肿瘤、免疫系统疾病或血液系统疾病者；⑦对本研究所使用的药物过敏者。

通过随机数字表法将研究对象分为对照组和观察组，各50例。对照组：年龄为23~42岁；体质量指数（body mass index，BMI）为19.1~26.1 kg·m^-2；病程为1~6年。对照组：年龄为23~45岁，BMI为 18.8~26.5 kg·m^-2；病程为1~8年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组术后采用LNG-IUS治疗。于患者月经周期后的5~7 d在宫底放置由拜耳医药保健有限公司生产的LNG-IUS，包含左炔诺孕酮52 mg，平均每日释放量为20 μg。

观察组术后采用LNG-IUS联合亮丙瑞林治疗。使用上海丽珠制药有限公司生产的注射用醋酸亮丙瑞林微球，每次于腹部位置皮下注射3.75 mg，每4周注射1次，共注射3次。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

治疗3个月后参考文献中的相关标准^［9］评估疗效。显效：症状明显好转或完全好转，盆腔包块基本消退，每次月经量、月经持续时间以及月经周期均趋于正常水平；有效：症状部分缓解，盆腔包块显著变小，每次月经量、月经持续时间以及月经周期也向正常情况好转；无效：临床症状、盆腔包块大小、月经量、月经持续时间以及月经周期均无明显变化。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 主要指标

①血清VEGF、MCP-1水平：采集患者空腹外周静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测血清VEGF与MCP-1水平，术后第1天（即采用LNG-IUS与亮丙瑞林治疗前）、治疗3个月后各检测1次，试剂盒分别购自晶美生物工程有限公司、上海西格生物科技有限公司。②血清性激素水平检测：检测血清中黄体生成素（luteinizing hormone， LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH） 、雌二醇（estradiol， E₂）水平，于术后第1天与治疗3个月后各检测1次。

2.2.3 次要指标

①月经量评估方法：采用月经失血图法（Pictorial Blood Loss Assessment Chart， PBAC）^［10］评估月经量，要求患者拍摄每片使用后卫生巾的照片。1分：染血面积低于1/3，5分：染血面积为1/3~3/5， 20分：完全浸透；遗失血块<1元硬币为1分、≥1元硬币为5分，记录染血面积评分与血块大小评分之和为总月经量评分。②疼痛程度评估：于治疗前、后，采用视觉模拟评分（Visual Analogue Scale， VAS）评估患者的痛经程度，总分为10分，得分越高表示患者的疼痛程度越严重。

2.2.4 安全性指标

不良反应：治疗期间观察患者不良反应的发生情况，包括头晕、阴道点滴出血等。

2.3 统计学方法

本研究数据使用SPSS 26.0软件处理。计量资料表示为（\overline{x}\pm s），组内比较行配对样本t 检验，2组间比较采用独立样本t 检验。计数资料表示为“例（%）”，比较行χ²检验。检验水准α=0.05。

3 结果

3.1 2组疗效的比较

治疗后，观察组的疗效明显优于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 2组主要指标的比较

3.2.1 2组血清VEGF、MCP-1水平的比较

治疗后，2组的血清VEGF、MCP-1水平均显著降低，且观察组的各指标水平均更低（P<0.05）。见表3。

3.2.2 2组性激素水平的比较

治疗后，2组的性激素水平均降低，且观察组性激素水平更低（P<0.05）。见表4。

3.3 2组次要指标的比较

治疗后2组的月经量、VAS评分均降低，且观察组均显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.4 2组不良反应的比较

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

子宫内膜异位症患者痛经症状严重，且随着年龄增长以及月经次数增加，病灶周围出现粘连，诱发局部病变不断加重，其中30%~50%的患者合并不孕症，严重影响患者的身心健康^［11］。患者病情较轻时可采用药物治疗，但药物治疗时间长，疗效欠佳，且不良反应大。腹腔镜手术是首选治疗方案，病灶清除效果较好，但术后仍可能出现新病灶，因此，术后有必要联合药物治疗以提升疗效^［12］。LNG-IUS可用于术后治疗，通过长期释放左炔诺孕酮抑制子宫内膜生长，但长期使用可能引起阴道不规则出血、痤疮等不良反应。因此，本研究选择术后单独使用LNG-IUS治疗与LNG-IUS联合亮丙瑞林治疗，比较两种治疗方式的治疗效果。

本研究结果显示，观察组的疗效显著优于对照组，月经量评分与VAS评分均明显低于对照组。LNG-IUS是一种宫内避孕系统，载有适量的左炔诺孕酮，每日可在宫内定量持续释放，发挥治疗效果。目前，LNG-IUS在治疗子宫内膜异位症方面的功效已得到广泛认可^［13］。另有研究^［14］发现，LNG-IUS还可减少内源性前列腺素Ⅱ和血栓素A的分泌与释放，起到减轻痛经的作用。亮丙瑞林通过结合黄体生成素受体，抑制垂体促黄体生成素的分泌，下调雌激素水平从而抑制卵巢功能，达到抑制子宫内膜异位灶生长的作用^［15］，且与LNG-IUS联合使用还可发挥协同作用，提升疗效，达到调节月经量以及缓解痛经症状的目的，综上所述，LNG-IUS联合亮丙瑞林治疗可显著提升疗效，改善患者的临床症状。

本研究还发现，LNG-IUS联合亮丙瑞林治疗对调节性激素水平的效果较好，性激素FSH、LH、E₂是反映育龄期女性的卵巢功能的标志性激素，可提示卵巢功能与子宫组织的恢复程度，雌激素还在调控异位病灶细胞的黏附、侵袭与增殖过程中扮演着重要角色^［16］。LNG-IUS的优势在于对某些用药依从性较差的患者可实现子宫腔内长期少量持续给药，对性激素的分泌有一定的抑制效果。亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的主要作用机制为下调雌激素使异位内膜病灶萎缩，还可通过负反馈机制调节下丘脑-垂体-性腺轴，维持子宫与卵巢内微环境的稳态和平衡，抑制术后子宫内膜异位病灶的新生与迁移^［17］。

目前研究者普遍认为，宫外子宫内膜组织的存活需要建立有效的血供系统，因此，病灶及其周围存在显著的血管新生现象^［18］。VEGF是关键的血管生成调节因子，VEGF作为关键的血管生成调节因子，通过同时调控血管形成和炎症反应，为异位内膜提供了适宜的生长环境^［19］。MCP-1作为一种可帮助单核细胞浸润至组织的介质，对单核细胞与T细胞具有明显的趋化活性，其水平过高时会激活并调节机体各类白细胞的趋化活性，进而发挥免疫防御作用，也参与了子宫内膜异位症的发生与发展^［20］。本研究发现，术后2组患者的VEGF、MCP-1水平均显著下降，而使用亮丙瑞林联合LNG-IUS治疗的观察组VEGF、MCP-1水平均更低，推测其可能会减少病灶新血管生成以及减少免疫抵抗。分析原因可能为：VEGF的表达受促性腺激素与性激素的周期性调节，而亮丙瑞林能有效下调性激素水平，抑制VEGF的表达，从而抑制血管新生并抑制异位内膜生长^［21］；性激素水平的显著下降也缓解了全身以及病灶的局部炎症反应，MCP-1作为一种重要的趋化因子，随着低性激素环境的建立，其水平也明显下降^［22］。亮丙瑞林作为全身性治疗手段，通过中枢性调控作用从根源上下调机体性激素水平，而LNG-IUS作为局部治疗手段，可显著抑制子宫内的炎症反应与血管生成，二者联合治疗可发挥协同作用，更大幅度地降低VEGF与MCP-1水平。LNG-IUS常见的不良反应是不规则子宫出血，而亮丙瑞林与其他激素疗法相比不良反应较少，疗效更持久。本研究还发现两种治疗方法的不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明联合治疗并未增加额外的风险。

综上所述，使用亮丙瑞林联合LNG-IUS治疗子宫内膜异位症的疗效更好，能显著改善血清VEGF、MCP-1水平，性激素水平与临床症状，且治疗安全性较高。但本研究仍存在一些不足，如本研究的样本量较小，后续将会纳入多中心的更多样本进一步验证亮丙瑞林联合LNG-IUS治疗子宫内膜异位症的疗效。同时本研究随访时间较短，缺乏远期复发率、生育结局等数据，未来将开展长期随访以全面评估联合治疗的长期疗效。

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基金资助

河南省二〇二三年科技发展计划项目(232102310169)