妊娠早期患者米非司酮配伍米索前列醇流产不全的风险预测及危险分层

Risk prediction and risk stratification of incomplete abortion in early pregnancy patients treated with mifepristone combined with misoprostol

摘要

目的 探究妊娠早期患者米非司酮配伍米索前列醇流产不全的因素并构建风险预测模型。 方法 回顾性分析2021年9月至2023年9月接受药物流产的231例妊娠早期患者作为研究对象，根据患者药物流产结局不同，分为流产完全组（n=178）、流产不全组（n=53）。收集临床资料并构建贝叶斯Cox回归模型，预测妊娠早期患者使用米非司酮配伍米索前列醇药物流产后出现流产不全的风险。 结果 贝叶斯Cox回归多因素分析结果显示，患者孕囊直径>2.5 cm，药物流产后流产不全风险越高（HR=15.843， 95%CI：5.359~24.762）；患有慢性盆腔炎患者药物流产后流产不全风险是未患慢性盆腔炎患者的4.6倍（HR=4.641， 95%CI：1.208~6.985）；患者停经时间>53 d，药物流产后流产不全风险越高（HR=3.428， 95%CI：1.047~4.208）。贝叶斯Cox回归模型中，各参数的迭代历史图、BGR收敛诊断图、核密度图以及自相关图均提示模型的收敛效果良好。 结论 孕囊直径、慢性盆腔炎史、停经时间是妊娠早期患者药物流产后发生流产不全的影响因素；在药物流产前，全面评估上述因素可降低患者流产不全发生的风险。

Abstract

Objective To investigate the risk factors and develop a risk prediction model for incomplete abortion in early pregnancy patients undergoing medical abortion with mifepristone combined with misoprostol. Methods A retrospective analysis was conducted on 231 early pregnancy patients who underwent medical abortion at our hospital between September 2021 and September 2023. According to the outcomes of medical abortion， patients were divided into a complete abortion group （n=178） and an incomplete abortion group （n=53）. Clinical data were collected and a Bayesian Cox regression model was constructed to predict the risk of incomplete abortion. Results Multivariate Bayesian Cox regression analysis revealed that the risk of incomplete abortion was significantly higher in patients with a gestational sac diameter >2.5 cm （HR=15.843， 95%CI： 5.359~24.762）， patients with chronic pelvic inflammatory disease （HR=4.641， 95%CI： 1.208~6.985） 4.6-fold increased risk compared with those without， and patients with amenorrhea duration >53 days （HR=3.428， 95%CI：1.047~4.208）. Diagnostic assessment of the Bayesian Cox regression model， including iteration history plots， Brooks-Gelman-Rubin （BGR） plots， kernel density plots， and autocorrelation plots， demonstrated excellent convergence properties. Conclusion Gestational sac diameter， history of chronic pelvic inflammatory disease， and duration of amenorrhea are independent risk factors for incomplete abortion following medical abortion in early pregnancy.Comprehensive preoperative assessment of these factors may help reduce the risk of incomplete abortion.

Graphical abstract

关键词

妊娠早期 / 米非司酮 / 米索前列醇 / 流产不全 / 风险预测

Key words

early pregnancy / mifepristone / misoprostol / incomplete abortion / risk prediction

妊娠早期的药物流产作为一种安全、有效的非侵入性终止早期妊娠的方法，已被广泛接受和应用^［1］。其中，米非司酮配伍米索前列醇作为经典的药物流产方案，因其操作简便、患者痛苦小、恢复快等优势，成为众多患者的首选^［2］。然而，尽管该方案在多数情况下能够实现完全流产，但仍有一部分患者面临流产不全的风险，胚胎组织残留于宫腔内，可能引发长时间阴道流血、贫血、感染、宫腔粘连等一系列并发症，对患者的身心健康造成较大影响^［3］。流产不全，即药物流产后胚胎组织未能完全排出，残留于宫腔内，这一现象的发生机制复杂，涉及多个方面的因素^［4］。米非司酮主要通过拮抗孕激素受体，使蜕膜及绒毛组织变性坏死，进而与子宫壁分离^［5］；而米索前列醇则通过促进子宫收缩，帮助已剥离的胚胎组织排出体外^［6］。然而，不同个体对药物的敏感性、吸收速度及代谢存在差异，可能导致药物作用效果不尽相同，从而影响流产效果。此外，妊娠时间、孕囊大小、子宫位置等指标也是影响流产不全发生风险的重要因素^［7］。鉴于流产不全的严重性和复杂性，提前识别高风险患者，采取有效干预措施，成为当前临床研究的重点。传统的预测方法往往依赖于单一因素的分析，难以全面、准确地反映药物流产不全的发生机制。近年来，随着技术的不断发展，贝叶斯Cox回归预测模型逐渐成为一种有效的多因素分析方法，该模型具有灵活性高、适应性强等优点，可以根据不同患者的具体情况，提供个性化的预测结果，为临床决策提供有力支持^［8］。因此，本研究通过建立贝叶斯Cox回归预测模型，对妊娠早期患者使用药物流产后发生流产不全风险进行预测，并筛选出影响流产不全的关键影响因素，从而可以提前识别出高风险患者，采取针对性的干预措施；并降低流产不全的发生率，提高药物流产的安全性和有效性。

1 一般资料

回顾性分析2021年9月至2023年9月于本院接受药物流产的231例妊娠早期患者的临床资料。根据患者药物流产结局不同，分为流产完全组（n=178）和流产不全组（n=53），流产完全组的年龄为25~48岁，平均（35.89±6.85） 岁；流产不全组的年龄为25~48岁，平均（36.74±7.67） 岁。

纳入标准：①经B超检查为宫内妊娠；②自愿要求行药物流产并签署知情同意书；③符合药物流产指征；④对米非司酮和米索前列醇药物无过敏史。

排除标准：①有精神神经系统疾病史；②合并有高血压、心脏病、哮喘等疾病；③入组前2个月内使用过抗凝、促纤溶药物；④合并急性炎症、凝血功能异常。

本研究经医院医学伦理委员会审核、批准，患者本人及家属均签署知情同意书。

2 方法

2.1 治疗方法

所有入组患者均采取米非司酮配伍米索前列醇连续给药方法治疗。患者第1 天晨服米非司酮（浙江仙琚制药股份有限公司，规格为25 mg·片^-1）50 mg，8~12 h后再服25 mg；用药第2天早晚各服米非司酮25 mg；第3天上午7时再服米非司酮25 mg。每次服药前后至少空腹2 h。第3天早上口服米索前列醇（浙江仙琚制药股份有限公司，规格为0.2 mg·片^-1）0.6 mg，服药前后空腹2 h。留观时间为6 h。用药后14 d内对患者进行随访，于患者离院第2天开始，了解离开医院后的出血和妊娠产物排出情况，若出血未止，则2周内行超声检查，宫腔内见内容物者，医师可根据临床情况酌情处理。①调整药物治疗：使用宫缩剂如缩宫素（肌肉或静脉注射）刺激子宫收缩；应用止血药物如氨甲环酸（静脉滴注）控制出血；服用益母草等促残留物排出的药物。②观察与监测：对残留少、出血慢的患者，密切监测生命体征与出血情况，1周后超声复查。③考虑清宫手术：若残留多、出血不止且药物治疗无效，在超声引导或宫腔镜下进行清宫术，组织物应送病理检查，术后继续观察恢复情况。

2.2 药物流产判断标准

药物流产完全：最后1次使用米索前列醇后24 h内排出妊娠产物，随访阴道流血自行停止，2周内超声检查宫内无妊娠产物残留，子宫恢复正常大小，月经自然复潮^［9］。

药物流产不全：最后1次使用米索前列醇24 h内部分妊娠产物排出，或妊娠产物排出后因出血量多或出血时间长（>3周）、2周后超声检查提示宫内妊娠组织残留而行清宫手术，病理检查发现胎盘、绒毛残留者^［9］。

2.3 观察指标

收集患者的一般资料，如年龄、体质量指数（body mass index， BMI）、出血持续时间等一般资料。采集患者服药前晨起空腹静脉血3 mL，静置2 h，以3 000 r·min^-1离心20 min，分离血清。采用血凝仪检测凝血酶时间（thrombin time， TT）、纤维蛋白原（fibrinogen， FIB）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）以及凝血酶原时间（prothrombin time， PT）。

2.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验，组内比较采用配对样本检验。计数资料以“例（%）”表示，组间比较采用χ²检验。使用随机森林算法对妊娠早期患者使用米非司酮配伍米索前列醇后流产不全风险的影响因素进行筛选。使用OpenBUGS 3.2.3软件，构建贝叶斯Cox比例风险回归，进行多因素逐步Cox比例风险回归，探索妊娠早期患者使用米非司酮配伍米索前列醇后发生流产不全的独立影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组基本资料的比较

2组患者年龄、孕次、产次、出血持续时间、孕囊直径、剖宫产史、流产史、慢性盆腔炎史、阴道炎史、子宫肌瘤史、停经时间、子宫位置、TT、FIB、APTT以及PT水平比较差异均有统计学意义（P<0.05）；BMI、出血量、吸烟史、饮酒史、月经不调、文化程度比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 随机森林算法

将表1中差异具有统计学意义的变量纳入随机森林模型中，以药物流产结局为因变量，对变量进行重要性排序，由高到低依次为孕囊直径、子宫位置、慢性盆腔炎史、年龄、PT、停经时间、剖宫产史、流产史、子宫肌瘤史、产次、阴道炎史、TT、出血持续时间、孕次、APTT、FIB，见图1。根据重要性评分排序结果，从评分最高的变量开始进行逐步随机森林分析。结果显示，当变量数量为6时，袋外估算误差率最低，该随机森林模型的袋外误差率为10.68%；重要性排名前6的变量依次为孕囊直径>2.5 cm、子宫后位、患有慢性盆腔炎、年龄>36岁、PT>11.76 s、停经时间>53 d，见图2。

3.3 贝叶斯Cox回归模型的构建

将以上筛选的妊娠早期患者行米非司酮配伍米索前列醇药物流产后流产不全的影响因素（孕囊直径、子宫位置、慢性盆腔炎史、年龄、PT、停经时间）进一步纳入逐步Cox回归多因素分析，结果显示，患者孕囊直径>2.5 cm，药物流产后流产不全风险越高（HR=15.843，95%CI：5.359~24.762）；患有慢性盆腔炎患者药物流产后流产不全风险是未患慢性盆腔炎患者的4.6倍（HR=4.641，95%CI：1.208~6.985）；患者停经时间>53 d，药物流产后流产不全风险越高（HR=3.428，95%CI：1.047~4.208），见表2、表3。

3.4 贝叶斯Cox回归模型的收敛情况

通过观察贝叶斯Cox回归模型的迭代轨迹图发现，各条链在1 000次迭代后趋于收敛，于是将前1 000次迭代用于退火，剩余的3 000次用迭代过程估计后验参数。各参数的迭代轨迹图和BGR图均表明模型收敛效果较好，各参数的后验分布密度曲线可以通过核密度图观测，各个参数的蒙特卡罗误差均<5%的标准差，见图3、图4。

4 讨论

药物流产作为妊娠早期终止妊娠的非侵入性手段，因操作简便、患者接受度高而广泛应用于临床^［10］。其中米非司酮配伍米索前列醇是国际公认的经典方案，其通过拮抗孕酮、促进子宫收缩的协同作用实现终止妊娠的效果^［11-13］。然而，流产不全作为该方案的主要并发症，不仅会导致阴道流血时间延长、感染风险升高，严重时还需清宫手术进行干预，对患者生殖健康造成影响^［14-15］。因此，准确预测流产不全的风险，对于优化药物流产方案、提高流产成功率、减少并发症具有重要意义。本研究探讨妊娠早期患者使用米非司酮配伍米索前列醇进行药物流产时，流产不全的风险预测及危险分层，以期为临床实践提供理论依据。

在关键影响因素的探索中，孕囊直径作为反映胚胎发育状态的核心指标，既往研究^［16］多提及孕囊越大流产不全风险越高，但未明确具体风险临界值。魏静等^［17］研究指出，不同孕周、孕囊大小与流产效果相关，未界定具体直径阈值。Fernlund A等^［18］虽观察到孕囊大小与流产结局的关联，但未校正子宫位置、炎症史等混杂因素，结果可靠性受限。本研究通过随机森林算法筛选并经贝叶斯Cox多因素校正后，界定孕囊直径>2.5 cm为流产不全的高风险阈值，且量化其风险强度为HR=15.843（95%CI：5.359~24.762），这一结果表明该阈值下患者流产不全风险较孕囊直径≤2.5 cm者提升15倍以上，远高于既往研究模糊的风险关联描述。分析其原因为，当孕囊直径>2.5 cm时，蜕膜组织量会显著增多，从而导致米非司酮拮抗孕酮受体的作用相对不足，蜕膜残留概率升高。这一结果分析补充了既往仅关注“组织量增加”而忽略“药物作用不足”的逻辑缺口。因此，当孕囊直径超过2.5 cm时，应优先考虑手术流产或强化药物干预方案，避免盲目选择药物流产导致并发症发生。慢性盆腔炎史为妇科常见病史，既往研究虽观察到其与流产不全的关联，但仍存在一定局限性。陈小欢等^［19］仅提及慢性盆腔炎可能增加该风险，但未进行多因素校正排除剖宫产史、流产史等混杂因素，也未量化风险倍数，难以证实其独立影响。另有研究^［20］虽然分析了炎症与妊娠结局的关系，却未聚焦药物流产场景，也未明确炎症与流产不全的具体关联强度，无法为临床提供精准参考。本研究通过随机森林算法先筛选出慢性盆腔炎史为核心变量，再经贝叶斯Cox模型校正子宫位置、年龄等因素后，证实其为独立危险因素，且风险倍数达4.6倍（HR=4.641，95%CI：1.208~6.985），这一量化结果填补了既往研究的空白。同时，本研究进一步明确了慢性盆腔炎对药物流产过程的具体影响，其不仅可能通过盆腔粘连、子宫内膜炎症干扰药物吸收与代谢^［21-22］，更会直接影响子宫平滑肌收缩功能，导致胚胎组织排出受阻。因此，对于有慢性盆腔炎史的患者，术前需完善炎症评估，急性期需先采取抗炎治疗，术后加强感染监测，以降低流产不全发生的风险。停经时间与孕囊大小有一定程度的关系，停经时间作为反映妊娠时间的重要指标，同样对药物流产效果产生影响^［23］。相关研究结果表明^［24］，妊娠时间与流产不全风险升高相关，但未明确界定可指导临床实践的具体阈值标准。本研究结果显示，停经时间>53 d是流产不全的独立危险因素（HR=3.428，95%CI：1.047~4.208）。分析其原因为，停经时间的延长会伴随蜕膜组织量与孕囊体积的双重增加，进一步加剧妊娠物排出难度，从而影响药物流产结局。结果表明，停经时间>53 d这一阈值考虑了不同患者月经周期的波动，避免忽视个体风险差异，为临床评估提供了更精准的时间节点。

既往研究多采用多因素回归分析模型，但该模型容易受到混杂因素干扰，导致结果偏倚；且难以量化变量的后验概率分布，预测稳定性不足^［25］。本研究创新性地将随机森林算法与贝叶斯Cox回归结合，形成“变量筛选-模型构建-验证”的完整流程，可以对患者进行危险分层，有助于个性化的治疗策略的制订，为临床实现“高风险早干预、低风险少干预”的精准诊疗提供了可靠工具。对于孕囊直径较大、存在慢性盆腔炎史或停经时间较长的患者，应视为高危人群，给予更多的关注和指导。可以通过增加药物剂量、延长用药时间等方法，以提高药物流产的效果；加强药物流产后的随访和监测，及时发现并处理流产不全等并发症；对于部分高危患者，应及时进行手术干预，如清宫术等，以减少并发症的发生。本研究仍存在一些局限性。首先，本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚和信息偏倚。其次，本研究纳入的样本量有限，可能导致结果的稳定性和可靠性受到影响。后续将会通过开展前瞻性、多中心、大样本的临床研究，验证和优化本研究的结果；引入更多的生物学标志物和遗传学指标，以全面评估流产不全的风险，为患者提供更为个性化的治疗策略。

综上所述，孕囊直径、慢性盆腔炎史和停经时间是影响妊娠早期患者米非司酮配伍米索前列醇流产不全风险的关键因素。这些发现为优化药物流产方案、提高流产成功率、减少并发症提供了理论依据。

参考文献

[1] Mazza D， Burton G， Wilson S，et al. Medical abortion［J］．Aust J Gen Pract，2020，49（6）：324-330．

[2] Abubeker F A， Lavelanet A， Rodriguez M I，et al.Medical termination for pregnancy in early first trimester （≤63 days） using combination of mifepristone and misoprostol or misoprostol alone：A systematic review［J］. BMC Womens Health，2020，20（1）：142．

[3] Zhang L L， Sheng F， Yang Y，et al. Integrative transcriptomics and proteomics analyses to reveal the therapeutic effect and mechanism of Buxue Yimu Pills in medical-induced incomplete abortion rats［J］. J Ethnopharmacol，2023，305：116113．

[4] Rath S， Mishra S， Tripathy R，et al. Analysis of complications and management after self-administration of medical termination of pregnancy pills［J］. Cureus，2021，13（11）：e19730．

[5] Leichombam R， Bawiskar D. Exploring the safety and efficacy of medical termination of pregnancy：A comprehensive review［J］. Cureus，2023，15（10）：e46444．

[6] Moseson H， Jayaweera R， Baum S E，et al. How effective is misoprostol alone for medication abortion？［J］. NEJM Evid，2024，3（6）：EVIDccon2300129．

[7] Wang W， Gong B， Cai Y，et al. Evaluation of different doses of Femoston therapy for incomplete abortion：A prospective observational trial［J］. Medicine，2023，102（43）：e35415．

[8] Li R， Zhang C， Du K，et al. Analysis of prognostic factors of rectal cancer and construction of a prognostic prediction model based on Bayesian network［J］. Front Public Health，2022，10：842970．

[9] Shimels T， Getnet M， Shafie M，et al. Comparison of mifepristone plus misoprostol with misoprostol alone for first trimester medical abortion：A systematic review and Meta-analysis［J］. Front Glob Womens Health，2023，4：1112392．

[10] Benson L S， Gunaje N， Holt S K，et al. Outcomes after early pregnancy loss management with mifepristone plus misoprostol vs misoprostol alone［J］. JAMA Netw Open，2024，7（10）：e2435906．

[11] DeBeasi P L C. Mifepristone antagonization with progesterone to avert medication abortion：A scoping review［J］. Linacre Q，2023，90（4）：395-407．

[12] 任亚娟，林青，孙青凤，等. 脱花煎加减配合米索前列醇治疗不完全流产的效果［J］. 中华中医药学刊，2023，41（2）：205-209．

[13] Ren Yajuan， Lin Qing， Sun Qingfeng，et al. Effect of modified Tuohua Decoction（脱花煎） with miepristone in treatment of incomplete abortion［J］. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine，2023，41（2）：205-209．

[14] Chu J J， Devall A J， Beeson L E，et al. Mifepristone and misoprostol versus misoprostol alone for the management of missed miscarriage （MifeMiso）：A randomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］. Lancet，2020，396（10253）：770-778．

[15] Sharvit M， Yagur Y， Shams R，et al. Outcomes of incomplete abortion related to treatment modality［J］. Arch Gynecol Obstet，2023，308（5）：1543-1548．

[16] 田志华，薛杰，佟宝静，等. 补血益母丸防治米非司酮配伍米索前列醇终止早孕致流产不全的效果［J］. 西北药学杂志，2026，41（1）：217-224.

[17] Tian Zhihua， Xue Jie， Tong Baojing，et al. Efficacy of Buxue Yimu Pills in preventing and treating incomplete miscarriagecaused by the combination of mifepristone and misoprostol in terminating earlypregnancy［J］. Northwest Journal of Pharmacy，2026，41（1）：217-224.

[18] Tai N Q R， Reynolds-Wright J J， Cameron S. Very early medical abortion：Treatment with mifepristone and misoprostol before ultrasonographic visualisation of an intrauterine pregnancy［J］. BMJ Sex Reprod Health，2023，49（2）：97-104．

[19] 魏静，刘海青，刘冬梅. 米非司酮联合米索前列醇用于不同孕周药物流产效果［J］. 中国计划生育学杂志，2024，32（3）：533-536．

[20] Wei Jing， Liu Haiqing， Liu Dongmei. Effect of mifepristone combined with misoprostol for abortion of women with different gestational weeks［J］. Chinese Journal of Family Planning，2024，32（3）：533-536．

[21] Fernlund A， Jokubkiene L， Sladkevicius P，et al ．Predictors of complete miscarriage after expectant management or misoprostol treatment of non-viable early pregnancy in women with vaginal bleeding［J］. Arch Gynecol Obstet，2020，302（5）：1279-1296．

[22] 陈小欢，刘秀艳，孙晓吉，等. 祛瘀消膜汤联合温针灸对药物流产不全刮宫术后宫腔粘连、内膜纤维化及血清sFIt-1、BNIP3的影响［J］. 中国医院用药评价与分析，2024，24（7）：797-800．

[23] Chen Xiaohuan， Liu Xiuyan， Sun Xiaoji，et al. Effects of Quyu xiaomo decoction combined with warm-needling moxibustion on intrauterine adhesion，endometrial fibrosis and serum FIT-1 and BNIP3 after incomplete curettage due to medical abortio after medical abortion with incomplete curettage［J］. Evaluation and Analysis of Drug-Use in Hospitals of China，2024，24（7）：797-800．

[24] Soykan Sert Z， Bülbül R. Can the systemic immune-inflammation index be a useful marker for the prediction of a missed abortion in the first trimester of pregnancy？［J］. Dubai Med J，2023，6（1）：14-19．

[25] Buzzaccarini G， Vitagliano A， Andrisani A，et al. Chronic endometritis and altered embryo implantation：A unified pathophysiological theory from a literature systematic review［J］. J Assist Reprod Genet，2020，37（12）：2897-2911．

[26] Zeng S， Liu X， Liu D，et al. Research update for the immune microenvironment of chronic endometritis［J］. J Reprod Immunol，2022，152：103637．

[27] 李萍. 米非司酮联合米索前列醇实施药物流产效果影响因素分析［J］. 临床合理用药杂志，2022，15（10）：109-111．

[28] Li Ping. Analysis of influencing factors on the effect of mifepristone combined with misoprostol in drug abortion［J］. Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use，2022，15（10）：109-111．

[29] Kelesidou V， Tsakiridis I， Virgiliou A，et al ．Combination of mifepristone and misoprostol for first-trimester medical abortion：A comprehensive review of the literature［J］. Obstet Gynecol Surv，2024，79（1）：54-63．

[30] 张雅莉，余倩倩，邱凤，等. 妊娠13周内药物流产失败及流产不全影响因素分析［J］. 实用预防医学，2018，25（3）：361-363．

[31] Zhang Yali， Yu Qianqian， Qiu Feng，et al. Analysis of influencing factors of drug abortion failure and incomplete abortion within 13 weeks of pregnancy［J］. Practical Preventive Medicine，2018，25（3）：361-363．

基金资助

广东省医学科学技术研究基金项目(B2023111)

茂名市科技计划项目(2024098)