四神煎联合洛索洛芬钠治疗膝骨关节炎伴关节积液的疗效

Effect of Sishen Decoction combined with loxoprofen sodium in the treatment of knee osteoarthritis with joint effusion

摘要

目的 探究四神煎联合洛索洛芬钠对膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）伴关节积液患者中医证候、血液流变学及炎症介质等指标的影响。 方法 选取北京房山区中医医院2024年6月—2025年6月收治的88例KOA伴关节积液患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组和研究组，每组44例。对照组给予洛索洛芬钠片治疗，研究组给予洛索洛芬钠片联合四神煎治疗，疗程均为1个月。比较2组治疗1个月后的疗效，治疗前和治疗1个月后的中医证候、疼痛程度、膝关节功能、血液流变学、炎症介质及治疗期间不良反应的发生情况。 结果 与对照组比较，研究组治疗1个月后的总有效率更高（P<0.05）。与治疗前比较，2组治疗1个月后的中医证候积分、视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）、全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数及血清基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）、白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平均降低，且研究组均低于对照组；2组膝关节功能评分（Lysholm）及红细胞变形指数均升高，且研究组均高于对照组（P<0.05）。2组安全性比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 四神煎联合洛索洛芬钠治疗可有效减轻KOA伴关节积液患者的疼痛及炎症反应，改善患者的中医证候、膝关节功能及血液流变学，进而有助于提高疗效，且具有良好的安全性。

Abstract

Objective To explore the effects of Sishen Decoction combined with loxoprofen sodium on traditional Chinese medicine （TCM） syndromes， hemorheology and inflammatory mediators in patients with knee osteoarthritis （KOA） and joint effusion. Methods A total of 88 patients with KOA and joint effusion admitted to Fangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2024 to June 2025 were selected as the research objects. They were divided into a control group and a study group by random number table method， with 44 cases in each group. The control group was treated with Loxoprofen Sodium Tablets， and the study group was treated with Loxoprofen Sodium Tablets combined with Sishen Decoction. The course of treatment was 1 month. The efficacy after 1 month of treatment， TCM syndromes， pain degree， knee joint function， hemorheology， inflammatory mediators before and after 1 month of treatment， and the occurrence of adverse reactions during treatment were compared between the 2 groups. Results Compared with the control group， the total effective rate of the study group was higher after 1 month of treatment （P<0.05）. Compared with before treatment， after 1 month of treatment， the score of TCM syndrome score， Visual Analogue Scale （VAS）， whole blood high/low shear viscosity， plasma viscosity， erythrocyte aggregation index and serum levels of matrix metalloproteinase-13 （MMP-13）， interleukin （IL）-2， IL-1β and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were decreased in the 2 groups， and the study group was lower than the control group； the score of knee joint function score （Lysholm） and erythrocyte deformation index in the 2 groups were increased， and the study group was higher than the control group （P<0.05）. There was no significant difference in safety between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Sishen Decoction combined with loxoprofen sodium could effectively reduce the pain and inflammatory response of KOA patients with joint effusion， improve TCM syndromes， knee joint function and hemorheology， and thus help to improve the curative effect， with high safety.

关键词

膝骨关节炎 / 关节积液 / 四神煎 / 洛索洛芬钠 / 炎症介质

Key words

knee osteoarthritis / joint effusion / Sishen Decoction / loxoprofen sodium / inflammatory mediators

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）作为一种慢性关节疾病，其病理特征主要表现为关节软骨退行性变、骨质增生及滑膜炎症^［1］。近年来，随着全球人口老龄化进程加速及肥胖等危险因素的高发，KOA的患病率持续上升，该病已成为导致中老年人残疾和生活质量下降的重要骨关节疾病^［2］。当KOA进入活动期或急性加重阶段，常伴有滑膜炎症反应加剧，导致关节腔内滑液分泌与吸收失衡，形成关节积液^［3］。而关节积液不仅会进一步加剧关节肿胀、疼痛及活动障碍，其内包含的大量炎症介质更是驱动软骨降解和疾病进展的关键因素。因此，有效控制关节积液及相关的炎症反应是治疗KOA的重要环节。目前，现代医学对KOA伴关节积液的治疗多采用非甾体抗炎药，其中洛索洛芬钠因确切的抗炎镇痛作用，被广泛应用于控制急性期症状^［4］。然而，洛索洛芬钠单药治疗在改善KOA伴关节积液患者关节功能、延缓疾病进展方面的作用仍较为有限。因此，寻求更具综合调节作用的治疗策略尤为重要。中医认为KOA属本虚标实，虚实夹杂之证，其中本虚在于肝肾亏虚、气血不足，而标实在于风寒湿邪侵袭、外伤劳损、痰瘀互结^［5］。关节积液在中医多辨证为“湿浊”“痰饮”积聚^［6］。因此，中医治疗KOA伴关节积液的关键在于“扶正祛邪”，即补益肝肾、益气活血以固其本，祛风除湿、清热通络、利水消肿以治其标。四神煎由生黄芪、石斛、牛膝、远志、金银花组成，具有益气养血、滋补肝肾、清热除湿、化痰通络、消肿止痛的功效^［7］。然而，目前关于四神煎联合洛索洛芬钠对KOA伴关节积液患者的中医证候、血液流变学及炎症介质等指标影响的相关报道较少。因此，本研究探究应用四神煎联合洛索洛芬钠治疗KOA伴关节积液患者的疗效，为临床优化该病的综合治疗方案提供新的思路和参考。

1 一般资料

本研究为随机对照试验，采用两个样本率比较的样本含量计算方法，根据预试验及文献^［8］，设定对照组的总有效率为65%，研究组的总有效率为90%。设双侧α=0.05，把握度为90%。根据样本量计算公式：｛（Z _α/2+Z_β ）²×［p₁（1－p₁）+p₂（1－p₂）］｝/（p₁－p₂）²，计算得每组所需样本量为40例，考虑10%的脱落率并按照1∶1随机化分组，最终确定对照组与研究组各需纳入44例病例，共计88例病例。本研究纳入北京房山区中医医院2024年6月—2025年6月收治的88例KOA伴关节积液患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组和研究组，每组44例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：①符合KOA的西医诊断标准^［9］，且超声检查结果显示含有关节积液；②中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》^［10］中的相关标准，辨证为热毒蕴结兼夹气阴亏虚型（主症为关节肿胀、拘急疼痛、痛处拒按、皮色发红；次症为肌肤潮红有重浊感、腰膝酸软、倦怠无力、屈伸无力、口干；舌脉象为舌质红，苔黄，脉弦细）；③年龄为40~70岁；④自愿参与本研究并签署知情同意书等。

排除标准：①关节结构已严重变形或畸形者；②合并类风湿关节炎、痛风性关节炎者；③患膝存在急性创伤、下肢丹毒、牛皮癣等者；④既往接受过膝关节置换术者；⑤伴有严重心脑血管病或肝肾疾病者；⑥对本研究所使用的药物存在相关禁忌者等。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予洛索洛芬钠片［规格为60 mg，第一三共制药（上海）有限公司］，口服，每次60 mg，每日3次。

在对照组治疗的基础上，研究组加用四神煎（生黄芪60 g，石斛30 g，牛膝30 g，远志10 g，金银花30 g）治疗，免煎颗粒由广东一方制药有限公司提供。每日1剂，水冲服，顿服，服后盖暖被，可有汗出，待汗散后去被，忌风。

2组均连续治疗1个月。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

于治疗1个月后，对2组的疗效进行评估。参照文献^［11］中的评价方法，根据膝骨关节炎严重性指数评分（Index of Severity for Osteoarthritis， ISOA）^［12］计分标准计算治疗前后的总积分（采用尼莫地平法）。临床痊愈：治疗1个月后患者的症状消失或基本消失，积分降低≥95%；显效：治疗1个月后，患者的症状明显改善，积分降低≥70%；有效：治疗1个月后，患者的体征有所改善，积分减少≥30%；无效：未达到上述标准。总有效率=［（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 中医证候、疼痛程度及膝关节功能

参照文献^［11］中的评价方法，结合本研究热毒蕴结兼夹气阴亏虚证的特点，选取关节肿胀、拘急疼痛、痛处拒按、皮色发红4项核心症状进行评价，每项症状按照无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，量表总分为0~24分，得分越高表示患者的中医证候越严重。2组患者的疼痛程度用视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）^［13］进行评估，VAS评分为0~10分，评分越高表示疼痛越严重。2组膝关节功能用膝关节功能评分（Lysholm）^［14］进行评估，Lysholm为0~100分，得分越高表示膝关节功能越好。

2.2.2.2 血液流变学

于治疗前和治疗1个月后，对2组的血液流变学进行评估。于清晨空腹状态下采集2组的静脉血3 mL，注入肝素钠抗凝管中，轻轻混匀，于采血后2 h内、恒温25 ℃下采用HT-100A型血液流变仪（淄博恒拓分析仪器有限公司）测定全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数。

2.2.2.3 炎症介质

于治疗前及治疗后1个月后，于清晨空腹状态下采集2组的静脉血3 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min（离心半径为8 cm），取血清，置于-80 ℃条件下保存待测，避免反复冻融。用酶联免疫吸附试验检测血清中的基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）、白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，试剂盒均购自美国贝克曼公司。操作严格遵循说明书，每批次检测均包含标准曲线及质控样本，确保批内与批间变异系数<10%。

2.2.3 安全性指标

记录2组治疗期间皮疹、腹胀、恶心、头晕、便秘等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验。计量资料经检验均近似服从正态分布，以（\overline{x}\pm s）表示，比较行配对t检验或独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

与对照组比较，研究组治疗1个月后的总有效率更高（P<0.05）。见表2。

3.2 中医证候、疼痛程度及膝关节功能的比较

与治疗前比较，2组治疗1个月后的中医证候积分、VAS评分均降低，且研究组均低于对照组；2组的Lysholm评分均升高，且研究组高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 血液流变学的比较

与治疗前比较，2组治疗1个月后的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数均降低，且研究组均低于对照组；2组的红细胞变形指数均升高，且研究组高于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 炎症介质的比较

与治疗前比较，2组治疗1个月后的血清炎症介质水平均降低，且研究组均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

治疗期间，对照组共报告5例（11.36%）不良反应，研究组共报告6例（13.64%）不良反应，组间总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。所有报告事件均为1~2级（轻度），主要包括皮疹、腹胀、恶心、头晕、便秘，未发生3级及以上严重不良反应或导致停药、退出的不良反应。所有轻度反应均经对症处理后缓解。见表6。

4 讨论

KOA以关节疼痛、僵硬、活动受限为主要临床表现，若未及时治疗可严重影响患者的生活质量并加重社会医疗负担。随着病情进展，关节积液作为KOA常见的并发症，会进一步加剧疼痛与功能障碍，形成“炎症-积液-损伤”的恶性循环^［15］。目前，临床常用非甾体抗炎药如洛索洛芬钠对症治疗，虽可短期控制KOA伴关节积液患者的症状，但长期使用易引发胃肠道、心血管及肾脏不良反应，且难以阻断疾病的进展^［16］。因此，探索协同增效、标本兼治的治疗方案具有重要的临床意义。本研究探究经典名方四神煎联合洛索洛芬钠对KOA伴关节积液患者中医证候积分、血液流变学指标及炎症介质等指标的影响，以期为中西医结合优化该病的综合治疗提供循证依据。

在中医学理论体系中，将KOA归于“痹证”“膝痹”“骨痹”等范畴，其病机演变具有“本虚标实、因虚致实、虚实夹杂”的复杂特征^［17］。本虚以肝肾亏虚为核心，肝不主筋则筋弛骨摇，肾不主骨则髓减骨枯，二者常与气血不足、脾胃虚弱相互影响，致筋骨关节失于濡养温煦，此乃病发之根；标实则为外邪侵袭与病理产物互结，风、寒、湿、热之邪乘虚内侵，痹阻经络，气血运行受阻，久则凝津为痰、留血成瘀，痰瘀胶着于膝，则导致“不通则痛”“不荣则痛”。关节积液即为痰湿水饮积聚于关节腔的具体表现，属“湿浊”“痰饮”范畴，既是病理产物，又可作为二次致病因素阻滞气机、加重痹阻^［18］。因此，KOA伴关节积液的核心治法强调扶正与祛邪并举、标本兼顾，其中扶正当以补益肝肾、益气养血、健脾固本为主；祛邪则需祛风除湿、清热通络、利水消肿。四神煎源于清代名医鲍相璈所著的《验方新编》，是治疗鹤膝风的经典名方。四神煎由黄芪、石斛、牛膝、远志、金银花5味药组成。方中黄芪为君药，可大补元气、益气固表、行水消肿；石斛、牛膝为臣药，具有滋养肝肾、强筋壮骨之效，可引药下行直达病所；远志为佐药，可豁痰通络，助黄芪消散痰湿；金银花为使药，可清热解毒，以除湿郁所化之热，诸药合用，共奏益气养血、滋补肝肾、清热除湿、化痰通络、消肿止痛的功效，进而可对证治疗热毒蕴结兼夹气阴亏虚之证^［19］。本研究中，与对照组比较，研究组治疗1个月后的中医证候、VAS评分均更低，而Lysholm及总有效率均更高，表明四神煎联合洛索洛芬钠治疗KOA伴关节积液可有效减轻患者疼痛，改善患者的中医证候、膝关节功能，进而有助于提高疗效。

KOA伴关节积液的病理过程不仅涉及局部炎症，还与异常的血液流变学状态密切相关。研究发现^［20］，KOA患者常存在全血黏度、血浆黏度增高等血液流变学异常，导致关节局部微循环障碍，组织供氧不足，代谢产物堆积，这既加剧了疼痛，也促进了软骨细胞的凋亡和炎症介质的释放，形成恶性循环。IL-2主要来源于活化的CD4⁺ T辅助细胞，其水平升高可进一步激活T细胞免疫反应，促进包括TNF-α在内的促炎因子分泌，从而加剧关节局部炎症级联反应，间接推动软骨破坏进程^［21］。IL-1β主要由活化的巨噬细胞、滑膜细胞及软骨细胞产生，其水平升高不仅可强烈激活核因子-κB炎症信号通路，诱导TNF-α表达，形成炎症放大效应，还可直接刺激滑膜细胞增殖与炎症浸润，并抑制软骨基质合成，共同加剧关节病理进展^［22］。MMP-13则主要来源于软骨细胞、滑膜细胞及浸润的免疫细胞，其表达受IL-1β、TNF-α等因子的正向调控。MMP-13水平升高可加快Ⅱ型胶原等软骨关键基质成分的降解，导致软骨结构破坏。同时，其降解产物亦可进一步激活免疫反应，形成“炎症‑基质降解”恶性循环，从而直接加剧炎症并促进软骨破坏^［23］。本研究中，与对照组比较，研究组治疗1个月后的血液流变学指标除红细胞变形指数外，其余血液流变学指标及炎症介质水平均更低，表明四神煎联合洛索洛芬钠治疗可有效改善KOA伴关节积液患者的血液流变学，减轻患者机体的炎症反应。现代药理研究^［24-25］证实，黄芪含黄芪多糖、黄芪皂苷、黄酮类等活性成分，具有抗氧化、保护血管内皮功能等作用，可降低血小板聚集性，抑制血栓素A₂生成，进而有助于改善血液流变学；且黄芪中的黄芪甲苷可抑制MMP-13表达，保护软骨基质；另外，金银花含绿原酸、木犀草苷、异绿原酸等活性成分，可通过抑制核因子-κB通路，下调促炎因子表达，同时可抑制炎症小体活化，减少炎症介质释放，进而有助于减轻炎症损伤。本研究结果还显示，2组安全性比较差异无统计学意义，表明四神煎治疗KOA伴关节积液患者并未明显增加患者的不良反应，具有良好的安全性。

综上所述，四神煎联合洛索洛芬钠治疗可有效减轻KOA伴关节积液患者的疼痛及炎症反应，改善患者中医证候、膝关节功能及血液流变学，进而有助于提高疗效，且具有良好的安全性。但本研究也有一定的局限性：①受研究条件所限，所有样本均来源于同一家区域医疗中心，患者群体在地域分布、经济水平、就医习惯等方面同质性较高，可能限制结论对不同地区、不同医疗资源背景下人群的普适性；②本研究的总样本量虽满足基础统计分析要求，但样本量相对不足，可能影响统计检验效力；③观察周期较短，未能对联合治疗的长期疗效、复发率及安全性进行持续评估，无法明确其远期效果与稳定性。未来研究应在多中心、大样本的基础上，延长随访时间以评估长期疗效与安全性，并加强对不同亚组人群、不同病情阶段的差异化分析，同时引入更丰富的客观评价方法，以进一步验证本研究的结论。

参考文献

[1] 宋阳，徐飞，李丹萍，等.血清miR-155、miR-140、miR-146a对膝关节骨性关节炎的诊断价值及其与病情严重程度的关系［J］.空军军医大学学报，2025，46（8）：1012-1017．

[2] Song Yang， Xu Fei， Li Danping，et al.Diagnostic value of serum miR-155，miR-140，and miR-146a in knee osteoarthritis and their relationship with disease severity［J］.Journal of Air Force Medical University，2025，46（8）：1012-1017．

[3] Jarraya M， Guermazi A， Roemer F W.Osteoarthritis year in review 2023：Imaging［J］.Osteoarthritis Cartilage，2024，32（1）：18-27．

[4] Mathiessen A， Conaghan P G.Synovitis in osteoarthritis：Current understanding with therapeutic implications［J］.Arthritis Res Ther，2017，19（1）：18．

[5] 任国飞，李同林，卞恒杰.抗骨增生胶囊联合洛索洛芬钠治疗早期膝骨关节炎的临床研究［J］.现代药物与临床，2024，39（10）：2651-2655．

[6] Ren Guofei， Li Tonglin， Bian Hengjie.Clinical study on Kanggu Zengsheng Capsules combined with loxoprofen sodium in treatment of early knee osteoarthritis［J］. Drugs & Clinic，2024，39（10）：2651-2655．

[7] 涂海涛，庄珣，庄礼兴，等.火针对膝关节骨关节炎血清白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的影响及疗效观察［J］.实用医学杂志，2023，39（22）：3000-3004．

[8] Tu Haitao， Zhuang Xun， Zhuang Lixing，et al.Clinical observation of the effect and efficacy of fire on serum IL-1β and TNF-α in knee osteoarthritis［J］.The Journal of Practical Medicine，2023，39（22）：3000-3004．

[9] 白天宇，邱佳明，程桯.利水渗湿颗粒治疗膝骨关节炎合并滑膜炎临床研究［J］.中国中医药信息杂志，2023，30（4）：140-144．

[10] Bai Tianyu， Qiu Jiaming， Cheng Ting.Clinical study on Lishui Shenshi Granules for the treatment of knee osteoarthritis complicated with synovitis［J］.Chinese Journal of Information on Traditional Chinese Medicine，2023，30（4）：140-144．

[11] 潘文迪.加味四神煎治疗湿热痹阻型膝骨关节炎性滑膜炎的临床疗效观察［D］.南京：南京中医药大学，2025．

[12] 吴前程，杨世君，成富军，等.补肾通络汤合三棱莪术汤治疗膝骨关节炎肾虚血瘀证的临床疗效［J］.实用医院临床杂志，2023，20（5）：87-91．

[13] Wu Qiancheng， Yang Shijun， Cheng Fujun，et al ．Clinical efficacy of Bu-Shen-Tong-Luo Decoction combined with San-Leng-e-Zhu Decoction in the treatment of knee osteoarthritis with syndrome of kidney deficiency［J］. Practical Journal of Clinical Medicine，2023，20（5）：87-91．

[14] 中华医学会骨科学分会关节外科学组，中国医师协会骨科医师分会骨关节炎学组，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院），等.中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）［J］.中华骨科杂志，2021，41（18）：1291-1314.

[15] Joint Surgery Group of the Orthopaedic Branch of the Chinese Medical Association，Osteoarthritis Group of the Orthopaedic Physicians Branch of the Chinese Medical Doctors Association，National Clinical Research Center for Geriatric Diseases （Xiangya Hospital），et al.Chinese guideline for diagnosis and treatment of osteoarthritis （2021 edition）［J］. Chinese Journal of Orthopaedics，2021，41（18）：1291-1314．

[16] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准［M］.南京：南京大学出版社，2017：49-53.

[17] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则——试行［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：105-109．

[18] 鞠晓伟，罗宗键，吴晓光，等.乌头汤联合塞来昔布治疗风寒湿痹证膝关节骨性关节炎的临床观察［J］.世界中西医结合杂志，2022，17（2）：346-349，353．

[19] Ju Xiaowei， Luo Zongjian， Wu Xiaoguang，et al.Clinical observation of Wutou Decoction combined with celecoxib in treating knee osteoarthritis with wind-cold-dampness syndrome［J］. World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine，2022，17（2）：346-349，353．

[20] 吴煌，李永忠，陈亮，等.关节镜半月板治疗膝骨关节炎对治疗有效率、VAS评分、HSS评分及TNF-α指标水平的应用研究［J］.现代医院，2024，24（1）：153-155，161．

[21] Wu Huang， Li Yongzhong， Chen Liang，et al.Studyon effective rate，vas score，hss score and TNF-α index level of the application of arthroscopic me-niscus in the treatment of knee osteoarthritis［J］.Modern Hospital，2024，24（1）：153-155，161．

[22] 申智中，赵义磊，刘中何，等.玄七健骨片联合氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎（筋脉瘀滞证）的临床研究［J］.现代药物与临床，2025，40（7）：1752-1757．

[23] Shen Zhizhong， Zhao Yilei， Liu Zhonghe，et al.Clinical study on Xuanqi Jiangu Tablets combined with glucosamine in treatment of knee osteoarthritis （syndrome of stasis in muscles and veins）［J］. Drugs & Clinic，2025，40（7）：1752-1757．

[24] 胡挺豪，高希言，朱晓黎.藤黄健骨片联合玻璃酸钠治疗膝骨性关节炎的临床效果［J］.西北药学杂志，2025，40（6）：219-226．

[25] Hu Tinghao， Gao Xiyan， Zhu Xiaoli.Clinical benefits of Tenghuang Jiangu Tablets combined with sodium hyaluronate in the treatment of knee osteoarthritis［J］.Northwest Pharmaceutical Journal，2025，40（6）：219-226．

[26] 李博，白宁娟.尼美舒利联合洛索洛芬钠对膝关节骨性关节炎患者TIMP-1 MMP-3骨代谢指标的影响［J］.河北医学，2023，29（4）：672-676．

[27] Li Bo， Bai Ningjuan.Effect of nimesulide combined with loxofen sodium on TIMP-1 MMP-3 and bone metabolic indexes in patients with knee osteoarthritis［J］.Hebei Medicine，2023，29（4）：672-676．

[28] 陈星燃，晏飞，王领弟，等.十枣汤加味散联合塞来昔布胶囊治疗湿热瘀闭型膝骨关节炎性滑膜炎临床研究［J］.辽宁中医杂志，2025，52（1）：83-86．

[29] Chen Xingran， Yan Fei， Wang Lingdi，et al. Clinical study on modified Shizaotang Powder （十枣汤加味散） combined with celecoxib in treatment of knee osteoarthritis synovitis of damp-heat and blood stasis type［J］.Liaoning Journal of Traditional Chinese Medicine，2025，52（1）：83-86

[30] 范志勇，杨冰，张华，等.滑膜炎颗粒及其联合双醋瑞因治疗膝骨关节炎疗效及对细胞因子的影响［J］.现代中西医结合杂志，2023，32（11）：1565-1568．

[31] Fan Zhiyong， Yang Bing， Zhang Hua，et al.Therapeutic effect of Synovitis Granule and its combination with diacerein on knee osteoarthritis and its influence on cytokines［J］.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，2023，32（11）：1565-1568．

[32] 严杰伟，沈晓峰，蔡学峰，等.四神煎加味联合玻璃酸钠注射液治疗膝骨关节炎的临床观察［J］.河北中医，2023，45（4）：563-565，569．

[33] Yan Jiewei， Shen Xiaofeng， Cai Xuefeng，et al.Clinical efficacy of modified Sishen Decoction combined with Sodium Hyaluronate Injection on knee osteoarthritis［J］.Hebei Journal of Traditional Chinese Medicine，2023，45（4）：563-565，569．

[34] Fukumoto Y， Miyashita T， Kitano M，et al ．Characteristics of the descending genicular artery blood flow velocity in patients with knee osteoarthritis［J］. Knee，2021，33：143-149．

[35] Riewruja K， Phakham S， Sompolpong P，et al.Cytokine profiling and intra-articular injection of autologous platelet-rich plasma in knee osteoarthritis［J］.Int J Mol Sci，2022，23（2）：890．

[36] Qiao J， Guo X， Zhang L，et al.Autologous platelet rich plasma injection can be effective in the management of osteoarthritis of the knee：Impact on IL-1β，TNF-α，hs-CRP［J］. J Orthop Surg Res，2024，19（1）：703．

[37] 张百洋，王娴，孙飒，等.基于“经筋理论”针刀治疗对早中期膝骨关节炎患者骨代谢指标和血清TIMP-1、MMP-3、MMP-13的影响［J］.现代生物医学进展，2024，24（9）：1717-1720，1782．

[38] Zhang Baiyang， Wang Xian， Sun Sa，et al.Effect of acupotomy therapy based on “meridian sinew theory” on bone metabolism indexes and serum TIMP-1，MMP-3 and MMP-13 in patients with early and middle stage knee osteoarthritis［J］. Progress in Modern Biomedicine，2024，24（9）：1717-1720，1782．

[39] 向璐，张巧艳，赵琦明，等.黄芪-当归化学成分、药理作用及临床应用的研究进展［J］.中草药，2022，53（7）：2196-2213．

[40] Xiang Lu， Zhang Qiaoyan， Zhao Qiming，et al.Research progress on chemical constituents，pharmacological effects and clinical applications of Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix ［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs，2022，53（7）：2196-2213．

[41] 张艳艳，徐子琦，考希良.金银花-大血藤治疗类风湿关节炎作用机制的网络药理学分析［J］.山东医药，2024，64（8）：15-18．

[42] Zhang Yanyan， Xu Ziqi， Xiliang Kao.Analysis on mechanism of action of Jinyinhua-Daxueteng in treatment of rheumatoid arthritis［J］.Shandong Medical Journal，2024，64（8）：15-18．

基金资助

北京市科技计划项目(K-2022-Y15)