布南色林与不同种类非典型抗精神病药物治疗精神分裂症的效果和代谢风险的比较

Comparison of the efficacy and metabolic risks of buspirone versus different types of atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia

摘要

目的 评价布南色林与奥氮平、利培酮、阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效与代谢风险。 方法 前瞻性选择240例门诊或住院的精神分裂症患者作为研究对象，采用随机数字表法分为4组，每组60例，分别给予布南色林（布南色林组）、奥氮平（奥氮平组）、利培酮（利培酮组）、阿立哌唑（阿立哌唑组）治疗，比较各组的疗效、糖脂代谢相关指标。 结果 布南色林组的总有效率为68.33%，奥氮平组为73.33%，利培酮组为68.33%，阿立哌唑组为70.00%，4组比较差异无统计学意义（P>0.05）。奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）均高于入组时，差异有统计学意义（P<0.05）。布南色林组治疗4周、治疗8周的糖脂代谢指标及同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平与入组时比较差异无统计学意义（P>0.05）。各组治疗4周、治疗8周的2 hPG、TG、LDL-C水平比较差异有统计学意义（奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组均高于布南色林组）（P<0.05）。各组治疗8周的体质量指数（body mass index，BMI）、体质量比较差异有统计学意义（奥氮平组、利培酮组均高于布南色林组、阿立哌唑组），P<0.05。各组治疗4周、治疗8周的阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndyome Scale，PANSS）评分、临床总体印象-疾病严重程度量表（Clinical Global Impression-Severity of Illness Scale，CGI-S）、临床总体印象-改善量表（Clinical Global Impression-Improvement Scale1，CGI-I）评分均低于入组时；个体和社会功能量表（Personal and Social Performance Scale，PSP）评分均高于入组时，差异均有统计学意义（P<0.05）。各组治疗8周的PANSS评分比较差异有统计学意义（PANSS阳性症状评分：奥氮平组<利培酮组、阿立哌唑组<布南色林组；阴性症状评分：奥氮平组、布南色林组<利培酮组、阿立哌唑组）（P<0.05）。各组治疗4周、治疗8周的CGI-S、CGI-I、PSP评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周治疗的不良反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）评分均高于布南色林组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 布南色林对精神分裂症患者的阴性症状控制效果与奥氮平相同，但代谢风险较低。

Abstract

Objective To evaluate the efficacy and metabolic risks of treating schizophrenia with blonanserin in comparison with olanzapine， risperidone， and aripiprazole. Methods A prospective study was conducted by selecting 240 outpatient or hospitalized patients with schizophrenia as research subjects. Using a random number table method， the patients were divided into 4 groups，blonanserin group， olanzapine group， risperidone group and aripiprazole group， 60 cases in each group. The therapeutic effects and indicators related to glucose and lipid metabolism were compared among the groups. Results The total effective rate of the butyrophenone group was 68.33%， that of the olanzapine group was 73.33%， that of the risperidone group was 68.33%， and that of the aripiprazole group was 70.00%； the difference was not statistically significant （P>0.05）. The 2-hour postprandial glucose （2 hPG）， triglycerides （TG）， and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） levels of the olanzapine group，risperidone group， and aripiprazole group at 4 weeks and 8 weeks of treatment were higher than those at the time of enrollment； the difference was statistically significant （P<0.05）. The differences in the glycolipid metabolism indicators and homocysteine （HCY） levels of the butyrophenone group at 4 weeks and 8 weeks of treatment compared with those at the time of enrollment were not statistically significant （P>0.05）. The differences in the 2 hPG， TG， and LDL-C levels at 4 weeks and 8 weeks of treatment among the groups were statistically significant （the olanzapine group， risperidone group， and aripiprazole group were higher than the butyrophenone group） （P<0.05）. The differences in body mass index （BMI） and weight at 8 weeks of treatment among the groups were statistically significant （the olanzapine group and risperidone group were higher than the butyrophenone group and aripiprazole group） （P<0.05）.The Positive and Negative Syndrome Scale （PANSS） positive and negative symptom scores， Clinical Global Impressions-Severity （CGI-S）， and Clinical Global Impressions-Improvement （CGI-I） scores of each group at 4 weeks and 8 weeks of treatment were lower than those at the time of enrollment； the Personal and Social Performance （PSP） scores were higher than those at the time of enrollment； the differences were statistically significant （P<0.05）. The differences in the PANSS positive and negative symptom scores at 8 weeks of treatment among the groups were statistically significant （PANSS positive symptom score： olanzapine group< butyrophenone group， risperidone group， aripiprazole group； risperidone group， aripiprazole group<butyrophenone group； negative symptom score： olanzapine group， butyrophenone group<risperidone group， aripiprazole group（P<0.05）. The differences in the CGI-S， CGI-I， and PSP scores at 4 weeks and 8 weeks of treatment among the groups were not statistically significant（P>0.05）. The Treatment Emergent Symptom Scale （TESS） scores of the olanzapine group， risperidone group， and aripiprazole group at 4 weeks and 8 weeks of treatment were higher than those of the butyrophenone group； the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The control effect of bunanserin on negative symptoms in patients with schizophrenia is the same as that of olanzapine， but the metabolic risk is relatively lower.

关键词

布南色林 / 奥氮平 / 利培酮 / 阿立哌唑 / 精神分裂症 / 代谢风险

Key words

blonanserin / olanzapine / risperidone / aripiprazole / schizophrenia / metabolic risk

精神分裂症是一组严重的精神障碍性疾病，至今为止病因尚未完全阐明，临床症状主要包括阳性症状（思维障碍、幻觉等）或阴性症状（社交退缩、情感淡漠等），对家庭、社会均有严重影响^［1-2］。奥氮平、利培酮等非典型抗精神病药物较之首代抗精神病药物具有更强的抗阳性、阴性症状的效果，但仍有一定的局限性，主要是药物不良反应，如较重的神经系统不良反应、糖脂代谢指标升高、高泌乳素血症、性功能障碍等。同时精神分裂症患者常需长期服药，而抗精神病药物的代谢不良反应会显著增加罹患2型糖尿病、心血管疾病等的风险，不仅严重影响患者的生活质量，也是导致患者预后不良的主要原因之一。因此，精神分裂症患者治疗的安全性引起临床的高度关注。布南色林是一种新型非典型抗精神病药物，具有不同于前二代抗精神病药物的结构和独特的药理活性^［3］，并在2017年获我国食品药品监督管理局批准，在国内上市。然而由于布南色林在临床的应用时间较短，国内对其治疗精神分裂症代谢风险的研究较少。美国FDA至今未批准其在美国临床应用，可能是由于其长期疗效及安全性仍有待证实。目前多药物、多维度对某种疾病治疗中的对比研究较少，本研究选取奥氮平、利培酮、阿立哌唑3种不同种类非典型抗精神病药物与布南色林进行对照研究，一方面通过全面评估各类药物对患者代谢的影响，可以更准确地揭示布南色林在非典型抗精神病代谢风险的优势或不足；另一方面通过对血糖、体质量等具体的代谢指标变化的分析，更细致地了解不同药物对代谢的具体影响，有助于为患者提供更个性化的治疗建议，为临床医生在选择抗精神病药物时提供更有力的依据，特别是在考虑患者代谢风险的情况下，有助于优化治疗方案，减少不良反应的发生。

1 一般资料

研究设计为随机对照研究（布南色林组 vs.奥氮平组vs.利培酮组vs.阿立哌唑组）；采用多组平行对照试验，按照1∶1∶1∶1比例计算样本量，代入公式n₁=n₂=n₃=n₄=［2×（Z_α/2+Z_β ）2×δ₂］/d，以检验水准α=0.05，β=0.80，Z_α/2=1.96，Z_β =0.84，δ=1.0，d效应量（以餐后2 h血糖和甘油三酯升高幅度作为效应量，参照类似研究估算Cohen's d=0.6），代入公式得出每组样本量为44例，由于是4组比较，需代入公式n×k/（k-1）进行样本量调整（n=44，k=4）得出每组需59例，为方便计算，4组取240例，每组60例。对研究过程中未遵医嘱用药患者，或失访导致数据缺失者采用填补法补充病例。

前瞻性选择240例门诊或住院的精神分裂症患者作为研究对象，采用随机数字表法分为4组，各60例。布南色林组：男32例，女28例；年龄为29~65岁，平均（45.19±11.73） 岁；病程为4~13年，平均（7.24±1.53） 年；有精神病家族史者占11.67%（7/60）。奥氮平组：男30例，女30例；年龄为31~65岁，平均（46.27±12.05） 岁；病程为5~12年，平均（6.83±1.27） 年；有精神病家族史者占10.00%（6/60）。利培酮组：男31例，女29例；年龄为30~64岁，平均（45.83±11.59） 岁；病程为5~11年，平均（6.71±1.48） 年；有精神病家族史者占13.33%（8/60）。阿立哌唑组：男30例，女30例；年龄为29~65岁，平均（46.31±12.17） 岁；病程为5~13年，平均（7.11±1.65） 年；有精神病家族史者占11.67%（7/60）。各组患者平均年龄、病程、性别、有精神病家族史者构成比例比较差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合国际疾病和相关健康问题统计分类第十版（ICD-10）中精神分裂症的诊断标准。②阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndyome Scale，PANSS）总分≥70分； PANSS项目（P2概念紊乱、P3幻觉行为、P6猜疑/被害、G9不寻常思维内容）中至少2项评分≥4分； 临床总体印象量表（Clinical Global Impression-Severity of Illness Scale，CGI-S）评分≥4分，严重程度为中等及以上患者。③未使用抗精神病药物者，或有抗精神病药物使用史，但停药时间>3个月（旨在排除药物干扰，同时确保基线水平的一致性，未用药或停药足够长时间的患者可能导致多巴胺D2受体下调或敏感性改变，停药后需要时间恢复，以确保研究结果反映真实的受体功能状态）。④患者及家属知情同意本研究方法，并签署书面知情同意书。

排除标准：①精神发育迟滞及器质性精神障碍者；②合并重要脏器严重器质性病变者，有癫痫及癫痫性发作史者；③有布南色林、利培酮、奥氮平及阿立哌唑治疗史，或对上述药物不耐受，有严重不良反应者；④难治性精神分裂症者；⑤妊娠、哺乳期女性，或有生育意愿者；⑥60 d内接受过电休克治疗者；⑦有暴力行为或明显自杀风险者；⑧代谢综合征者。

退出标准：①出现不能耐受的严重不良反应者；②未遵医嘱按时按量用药者。③失访者。

2 方法

2.1 治疗方法

布南色林组给予布南色林片（苏州住友制药有限公司，规格为4 mg·片^-1），初始剂量为4 mg，每日2次，在2周内根据患者症状缓解与耐受情况调节剂量为8~24 mg·d^-1（根据幻觉、妄想等阳性症状及情感淡漠等阴性症状是否缓解增加剂量，在此过程中密切监测不良反应，如果患者耐受良好但症状缓解不足，则逐步增加剂量至目标范围，如在增加剂量期间出现明显的不良反应，则需调低剂量）。奥氮平组给予奥氮平片（江苏豪森药业集团有限公司，规格为5 mg·片^-1），初始剂量为5 mg，每日1次，在2周内根据患者症状缓解与耐受情况调节剂量为5~20 mg·d^-1。利培酮组给予利培酮片（西安杨森制药有限公司，规格为1 mg·片^-1），初始剂量为1 mg，每日1次，在2周内根据患者症状缓解与耐受情况调节剂量为2~6 mg·d^-1。阿立哌唑组给予阿立哌唑片（上海上药中西制药有限公司，规格为10 mg·片^-1），初始剂量为10 mg，每日1次，在2周内根据患者症状缓解与耐受情况调节剂量为10~30 mg·d^-1。可短时间内应用中短效的苯二氮䓬类药物及非苯二氮䓬类药物改善睡眠，但连续应用不超过1周。

剂量调整方法：①根据症状缓解程度调整剂量。根据精神症状，如幻觉、妄想、情感淡漠等的改善情况，逐步调整剂量。精神症状的量化评估工具为PANSS量表评估阳性和阴性症状，以总分下降≥30%作为症状显著缓解；以临床总体印象量表（Clinical Global Impression，CGI）评估整体病情改善情况，分为显著改善、部分改善等，若症状均明显改善，则每周增加2~4 mg直至达维持剂量。②根据耐受情况调整剂量。在患者用药期间定期监测神经系统不良反应（如震颤、运动迟缓、静坐不能等）、代谢不良反应（如体质量增加、血糖升高等）、心血管不良反应（如心动过速、血压变化等），并采用UKU不良反应评定量表评估抗精神病药物的不良反应，包括精神、神经、自主神经和代谢等方面；采用患者自评量表评估不良反应对患者日常生活的影响。根据监测及相关量表综合评估，分为良好耐受（无明显不良反应，患者可正常生活）、部分耐受（出现轻度不良反应，但不影响治疗依从性）和不耐受（出现严重不良反应），对评估结果为不耐受的患者调低剂量或更换药物。

2.2 观察指标

主要结局指标：于入组时、治疗4周、治疗8周，检测HCY、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平；比较各组的血脂指标，包括甘油三酯 （triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。

次要结局指标：于入组时、治疗4周、治疗8周，测量各组患者的身高、体质量，计算BMI，进行组间比较；于入组时、治疗4周、治疗8周，采用PANSS评价阳性和阴性症状，采用个体和社会功能量表（Personal and Social Performance Scale，PSP）评估社会功能，评分越高表示社会功能越好；采用临床总体印象-疾病严重程度量表（Clinical Global Impression-Severity of Illness Scale，CGI-S）、临床总体印象-改善量表（Clinical Global Impression-Improvement Scale1，CGI-I）评价疾病严重程度。

安全性指标：采用治疗不良反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）评价治疗期间的不良反应，评分越高表示不良反应越严重。

2.3 疗效评价标准

临床治愈：治疗8周PANSS 评分与入组时比较，减分率≥80%；有效：治疗8周PANSS 减分率为30%~80%；无效：治疗8周PANSS减分率<30%。PANSS减分率=［（基线分-治疗8周PANSS评分）/（基线分-30）］×100%。总有效率=临床治愈率+有效率。

2.4 统计学方法

应用SPSS 27.0软件进行数据分析。计量资料采用Shapiro-Wilk检验数据的正态性，采用Levene检验方差齐性，符合正态分布者以（\overline{x}\pm s）表示，多组多时点比较采用两因素重复测量方差分析。计数资料以“例（%）”表示，比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 主要结局指标的比较

3.1.1 糖脂代谢指标及HCY水平的比较

各组患者入组时的糖代谢指标（FBG、2 hPG、HbA1c）、脂代谢指标（TG、TC、LDL-C、HDL-C）、HCY水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的2 hPG、TG、LDL-C均高于入组时，差异有统计学意义（P<0.05）。布南色林组治疗4周、治疗8周的糖脂代谢指标及HCY水平与入组时比较差异无统计学意义（P>0.05）。奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的FBG、HbA1c、TC、HDL-C、HCY水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。各组治疗4周、治疗8周的2 hPG、TG、LDL-C水平比较差异有统计学意义（P<0.05）。奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的2 hPG、TG、LDL-C水平均高于布南色林组，差异均有统计学意义（P<0.05）。奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的2 hPG、TG、LDL-C水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.1.2 疗效的比较

布南色林组的总有效率为68.33%，奥氮平组为73.33%，利培酮组为68.33%，阿立哌唑组为70.00%，4组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.2 次要结局指标的比较

3.2.1 BMI、体质量的比较

各组患者入组时、治疗4周的BMI、体质量比较差异无统计学意义（P>0.05）。奥氮平组治疗4周、治疗8周的BMI、体质量均高于入组时；利培酮组治疗8周的BMI、体质量高于入组时，差异均有统计学意义（P<0.05）。布南色林组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的BMI、体质量与入组时比较差异均无统计学意义（P>0.05）。各组治疗8周的BMI、体质量比较差异均有统计学意义（P<0.05）。奥氮平组、利培酮组治疗8周的BMI、体质量均高于布南色林组、阿立哌唑组，差异均有统计学意义（P<0.05）。奥氮平组、利培酮组治疗8周的BMI、体质量比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3.2.2 相关量表评分的比较

各组患者入组时的PANSS阳性和阴性症状评分、CGI-S、CGI-I评分、PSP比较差异均无统计学意义（P>0.05）。各组治疗4周、治疗8周的PANSS阳性和阴性症状评分、CGI-S、CGI-I评分均低于入组时；PSP评分均高于入组时，差异均有统计学意义（P<0.05）。各组治疗4周的PANSS阳性和阴性症状评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。各组治疗8周的PANSS阳性和阴性症状评分比较差异有统计学意义（P<0.05）。奥氮平组治疗8周的PANSS阳性症状评分低于布南色林组、利培酮组、阿立哌唑组；利培酮组、阿立哌唑组的PANSS阳性症状评分均低于布南色林组；奥氮平组、布南色林组的PANSS阴性症状评分低于利培酮组、阿立哌唑组，差异均有统计学意义（P<0.05）。奥氮平组、布南色林组的PANSS阴性症状评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。各组治疗4周、治疗8周的CGI-S、CGI-I、PSP评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4至表6。

3.3 安全性的比较

各组患者入组时的TESS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的TESS评分均高于布南色林组；奥氮平组的TESS评分高于利培酮组、阿立哌唑组；差异均有统计学意义（P<0.05）。见表7。

4 讨论

精神分裂症是伴有严重身心障碍的慢性疾病，目前病因尚未明确，多数学者认为是环境因素与患者自身易感因素相互作用的结果^［4-5］。精神分裂症患者的症状复杂，根据症状的类型可分为阳性症状群、阴性症状群及兴奋性症状群，多数患者往往是处于多种症状并存的状态。同时精神分裂症具有致残性，多在青壮年时期发病，需采用抗精神病药物持久的治疗和康复。近年来，虽然抗精神病药物不断更新换代，但均存在不良反应，特别是药物导致患者心血管疾病的过早发生会大大缩减患者的寿命，甚至猝死^［6］。因此抗精神病药物的疗效与代谢风险的控制同样重要，布南色林是多巴胺D₂、多巴胺D₃与5-HT^2A受体拮抗剂，化学名为2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5、6、7、8、9、10-六氢环辛烷［b］吡啶。布南色林具有多巴胺能D₂、多巴胺能D₃受体、肾上腺素能（α1）受体、5羟色胺能（5-HT）阻断活性，而对毒蕈碱M₁和α_1，2受体、组胺能H₁受体、β-肾上腺素能受体几乎完全无阻断活性^［7］。有文献报道精神分裂症患者使用布南色林后，阳性和阴性症状均有改善，且对新陈代谢的影响较小^［8］。

大鼠动物实验研究发现，布南色林会加速其前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）的外流，改善PCP诱导的阴性症状。有研究建立甲基苯丙胺诱导的大鼠模型，并给予布南色林治疗，大鼠的精神症状得到明显改善^［9］。另有研究结果显示，布南色林在改善阳性症状方面的效果与其他抗精神病药物间无明显差异，但对阴性症状的改善优于其他抗精神病药物^［10］。非典型抗精神病药物按药理机制分为多巴胺受体拮抗剂和5-HT受体拮抗剂，选择性D₂、D₃受体拮抗剂，多受体作用药物及部分多巴胺受体激动剂4种类型。本研究选择的奥氮平、利培酮、阿立哌唑3种非典型抗精神病药物中，奥氮平抗5-HT、H₁、组胺、M样受体、α-肾上腺素受体、多巴胺D受体有较强的亲和力，对精神分裂症患者的阳性和阴性症状均有明显的改善作用^［11］。利培酮则是一种选择性单胺能拮抗剂，对β₁、β₂受体及M受体无亲和作用，仅对D₂、H₁、5-HT受体等均具有较高的亲和力^［12］。阿立哌唑是5-HT受体拮抗剂及5-HT受体、D₂受体的部分激活剂，对5-HT受体，D₂、D₃受体均有较高的亲和力，其抗精神分裂作用是通过激活部分5-HT受体、D₂受体产生的^［13］。

布南色林等抗精神病药物通常在服药后数小时至数天内达到血药浓度峰值，但其对精神症状的改善通常需要数周时间。而体质量增加、血糖升高等代谢不良反应可能在服药后早期出现，并在治疗过程中逐渐加重。本研究选择入组时作为首个时间点，可了解患者的基础代谢状态，排除其他干扰因素，为后续变化提供对照。治疗4周时药物已达到稳态血药浓度，代谢不良反应已初步显现，是评估早期代谢风险的关键时间点，可为早期干预提供依据。治疗8周时药物对症状的改善作用已较为明显，同时代谢不良反应可能进一步加重，是评估中长期代谢风险的重要时间点。同时每4周对疗效进行评价可掌握患者症状的缓解程度和耐受情况，对于症状缓解程度未达标或不耐受的患者可及时调整剂量。

本研究结果显示，各组治疗4、8周后的PANSS阳性、阴性症状评分较入组时均明显降低，表明4种药物在改善精神分裂症患者症状方面均有效。奥氮平组患者治疗8周的阳性症状的改善明显优于其他3组；奥氮平组、布南色林组患者治疗8周阴性症状的改善明显优于利培酮组、阿立哌唑组。各组总有效率及治疗4周、治疗8周的CGI-S、CGI-I、PSP评分比较差异均无统计学意义。本研究中布南色林可较好地改善患者的阴性症状，结果与Saito T等^［14］研究结果一致，但阳性症状的改善效果不及奥氮平。有研究发现，长期预后主要取决于阴性症状的改善程度^［14］，证明了布南色林与奥氮平对提高精神分裂症患者的长期预后有利。在安全性方面，奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的TESS评分均高于布南色林组。表明用布南色林治疗精神分裂症更安全。

精神分裂症患者需长期服药以控制阳性和阴性症状，但抗精神病药可通过多种受体途径影响糖脂代谢，增加体质量。非典型抗精神病药物（第二代抗精神病药物）主要是通过拮抗5-HT受体、组胺（H₁）等及外周与中枢毒蕈碱受体（M3）发挥治疗作用，控制患者症状的效果优于首代抗精神病药物。但缺陷也十分明显，主要是可增强患者的食欲，导致患者的体质量增加；另外第二代抗精神病药物还可直接作用于胰岛β细胞，对糖脂代谢及胰岛素分泌造成影响，比第一代抗精神病药更易引起代谢综合征，易增加心血管疾病发生的风险，而心血管疾病是导致精神分裂症患者死亡的首要原因^［15］。

导致代谢疾病发生风险的因素包括体质量增加，血糖和血脂异常，上述因素被广泛应用于预测代谢疾病与心血管疾病的发生。有研究发现，在任何考察时间点上，布南色林与安慰剂相比均未引起血清催乳素水平升高，在长期服用布南色林的患者中并未出现明显的体质量增加^［16］。本研究结果显示，治疗8周奥氮平组、利培酮组的BMI、体质量均高于布南色林组、阿立哌唑组。奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周的2 hPG、TG、LDL-C水平均高于布南色林组，与Nakao等^［17］研究结果基本一致。分析原因可能为：首先，5-HT是饱腹感的信号物质之一，其中参与介导5-HT食物摄取的受体是5-HT_1A和5-HT_2c，奥氮平对5-HT_1A受体的强拮抗作用直接刺激食欲中枢，导致摄食增加与能量消耗减少。利培酮和阿立哌唑虽对5-HT_1A受体亲和力较低，但其代谢产物9-羟利培酮仍具有显著的抗组胺效应。奥氮平对体质量和BMI影响最大，原因可能是奥氮平抗α1受体的作用较弱，抗H₁、M样受体及5-羟色胺受体的作用较强，所以体质量和BMI增加明显。相比之下，布南色林独特的受体结合特点和药理活性导致其对5-HT_2c受体几乎无亲和力，从源头上避免了食欲相关不良反应。所以布南色林组患者极少出现体质量、BMI增加。其次，5-HT_2c受体拮抗可抑制下丘脑阿黑皮素原（proopiomelan ocortin，POMC）神经元活性，导致胰岛素抵抗与高血糖。奥氮平与利培酮对该受体的拮抗作用显著强于布南色林，这可能解释了奥氮平组、利培酮组、阿立哌唑组治疗4周、治疗8周2 hPG升高的现象。再次，奥氮平、利培酮、阿立哌唑会改变脂肪细胞胰岛素的亲和力及受体数量对脂类代谢调节作用造成影响，胆碱能M3受体拮抗可抑制胰腺β细胞分泌胰岛素，间接促进脂肪分解与TG、LDL-C水平上升。

综上所述，布南色林对精神分裂症患者的阴性症状控制效果与奥氮平相同，对阳性症状的控制效果一般。在安全性方面布南色林明显高于奥氮平、利培酮、阿立哌唑，且代谢风险较低，在临床治疗中可根据患者自身情况及药物的特点采取个性化用药，在获得最大疗效的同时提高用药的安全性。但本研究也存在一些局限性，一是观察周期较短，仅观察了血糖、血脂等近期变化较大的代谢风险，一些代谢风险的累积效应，如动脉粥样硬化、胰岛素抵抗等需延长随访时间进一步评价；二是样本量较少，每组仅60例，可能无法观察到一些罕见不良反应。后续将进一步探索布南色林的长期疗效和代谢安全性，并结合基因多态性、生物标志物等深入研究药物疗效和代谢风险的个体差异。

参考文献

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基金资助

河北省医学科学研究课题计划(20211463)