清化养阴方对2型糖尿病气阴两虚证患者血糖波动、氧化应激及肠促胰岛素效应的影响

Effects of Qinghua Yangyin Formula on glycemic variability， oxidative stress， and incretin effect in type 2 diabetes mellitus patients with Qi-Yin deficiency syndrome

摘要

目的 探究清化养阴方对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）气阴两虚证患者血糖波动、氧化应激及肠促胰岛素效应的影响。 方法 选取2023年4月—2025年4月收治的188例T2DM气阴两虚证患者作为研究对象，用随机数字表法分为中西联合组和对照组，每组94例。对照组给予规范西医疗法治疗，中西联合组在对照组治疗的基础上加用清化养阴方治疗，2组均治疗3个月。评价2组的临床疗效。监测2组的血糖波动情况［糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、糖化血清蛋白（glycated serum protein，GSP）、血糖变异系数（coefficient of variation，CV）、血糖目标范围内时间（time in range，TIR）、血糖标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、高血糖时间（time above range，TAR）、平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、低血糖时间（time below range，TBR）、日间血糖平均绝对差（mean of daily differences，MODD）］。测定2组治疗前后的氧化应激反应指标［丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）］、肠促胰岛素效应指标［胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）］。 结果 中西联合组的总有效率［81.91%（77/94）］高于对照组［64.89%（61/94）］，P<0.05。中西联合组治疗3个月后的HbA1c、GSP水平及TAR、TBR、SDBG、CV、MAGE、MODD均低于对照组，TIR高于对照组（P<0.05）。中西联合组治疗1、2、3个月时的MDA水平均低于对照组，SOD、GLP-1、GIP水平均高于对照组（P<0.05）。 结论 清化养阴方联合西药治疗T2DM气阴两虚证患者，有助于改善血糖波动情况，提高临床疗效，其作用机制可能与调节氧化应激、肠促胰岛素效应相关。

Abstract

Objective To investigate the effects of Qinghua Yangyin Formula on glycemic variability， oxidative stress， and incretin efficacy in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with Qi-Yin deficiency syndrome. Methods A total of 188 T2DM patients with Qi-Yin deficiency syndrome， admitted between April 2023 and April 2025， were enrolled and randomly divided into a combination group （n=94） and a control group （n=94） using a random number table. The control group received standard Western medical treatment， while the combination group received Qinghua Yangyin Formula in addition to standard treatment for 3 months. Clinical efficacy was evaluated， and glycemic variability parameters， including glycated hemoglobin （HbA1c）， glycated serum protein （GSP）， coefficient of variation of blood glucose （CV）， time in range （TIR）， standard deviation of blood glucose （SDBG）， time above range （TAR）， mean amplitude of glycemic excursions （MAGE）， time below range （TBR）， and mean of daily differences （MODD）， were monitored. Oxidative stress markers ［malondialdehyde （MDA） and superoxide dismutase （SOD）］ and incretin efficacy indicators ［glucagon-like peptide-1 （GLP-1） and glucose-dependent insulinotropic polypeptide （GIP）］ were measured before and after treatment. Results The total effective rate in the combination group was significantly higher than that in the control group ［81.91% （77/94） vs. 64.89% （61/94）］， P<0.05. After 3 months of treatment， the combination group exhibited significantly lower levels of HbA1c， GSP， TAR， TBR， SDBG， CV， MAGE， and MODD， along with a higher TIR， compared with the control group （P<0.05）. Additionally， at 1， 2， and 3 months of treatment， the combination group showed lower MDA levels and higher SOD， GLP-1， and GIP levels than the control group （P<0.05）. Conclusion Qinghua Yangyin Formula combined with Western medicine improves glycemic variability and clinical efficacy in T2DM patients with Qi-Yin deficiency syndrome. The underlying mechanism may be associated with the regulation of oxidative stress and incretin efficacy.

关键词

2型糖尿病 / 中西结合疗法 / 气阴两虚证 / 清化养阴方 / 血糖波动 / 氧化应激 / 肠促胰岛素效应

Key words

type 2 diabetes mellitus / integrated Chinese and Western medicine / Qi-Yin deficiency syndrome / Qinghua Yangyin Formula / glycemic variability / oxidative stress / incretin effect

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）为常见的慢性代谢疾病，数据显示，我国T2DM发病率呈逐年上升的趋势。研究发现，T2DM的慢性高血糖状态及其波动性是导致血管并发症的重要因素^［1-2］，可增加发生心血管疾病的风险。当前二甲双胍等一线药物虽能控制T2DM患者的基础血糖，但对血糖波动的调控能力较弱，且长期使用患者易出现胃肠反应^［3-4］，联合用药已成为该病临床研究的热点与重点。T2DM在中医理论中归属于“消渴”范畴，气阴两虚证为其核心证候，约占临床T2DM病例总数的52.7%^［5］，其核心病机在于脏腑虚弱、气阴耗伤、燥热内生，患者常因禀赋不足、饮食不节、情志失调或劳欲过度，累及脾之运化，令水谷精微不得输布，耗伤脏腑之阴，生内热而灼津，使其失于固摄与推动，痰瘀阻滞而使脏腑失于濡养，终至水谷精微直趋下泄，诱发气阴两虚之症，故其治则兼顾益气养阴、清热化瘀^［6］。清化养阴方为本院协定经验方，由黄芪、地黄、麦冬、丹参组成，符合T2DM气阴两虚证之治则，经前期临床实践发现，将其应用于气阴两虚型患者效果明确。本研究通过随机对照试验，探究清化养阴方联合西药治疗T2DM气阴两虚证的临床效果，同时从氧化应激、肠促胰岛素效应及肾脏损伤情况方面初步探究其作用机制，旨为该疗法的应用提供科学的循证医学证据。

1 一般资料

本研究采用随机对照患方单盲法。研究对象为2023年4月—2025年4月于本院就诊的196例T2DM气阴两虚证患者。样本量估算方法：根据预试验（2组均治疗3个月）患者治疗前后糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）变化情况计算，采用两独立样本t检验，n=［2σ²/（Z_1-α +Z_1-β ）²］×δ²，根据预试验结果，对照组HbA1c均值由（8.50%±0.90%）降低至（7.95%±0.85%），中西联合组HbA1c均值由（8.55%±0.88%）降低至（7.10%±0.70%），估算组间差值δ为0.85%；合并标准差σ为0.80%；设定Ⅰ类错误α=0.05（双侧），Z_1-α =1.96；Ⅱ类错误β=0.20（检验效能80%），Z_1-β =0.842，计算得每组最低需要纳入病例35例，预计20%脱落率后每组最低纳入病例45例，本院年均收治超100例T2DM患者，最终选取196例患者作为研究对象，符合对样本量的最低要求。由非研究参与者以SPSS软件，采用随机数字表法将所有患者分为中西联合组与对照组，每组98例。根据相关标准筛选后，中西联合组最终纳入病例94例，对照组最终纳入病例94例，2组T2DM气阴两虚证患者各项一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

诊断标准：西医诊断参照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［7］中的相关标准；中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则——试行》^［8］中气阴两虚证的相关内容（主症为倦怠乏力，咽干口燥；次症为口渴喜饮，多食易饥，五心烦热，气短懒言，心悸失眠，溲赤便秘；舌象为色红少津液，苔薄或花剥；脉象为细数无力，或细而弦）。

纳入标准：①符合上述诊断标准；②年龄≥40岁；③HbA1c为7.5%~9.5%；④签署知情同意书。

排除标准：①1型糖尿病者；②合并酮症酸中毒、增殖期视网膜病变等糖尿病并发症者；③入组前6个月内发生心肌梗死、脑卒中等心血管事件者；④肾小球滤过率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 mL·min^-1·1.73·m^-2者；⑤入组前1个月内使用胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂者；⑥合并精神障碍、阅读障碍者；⑦合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病者；⑧对本研究使用的药物存在过敏史者；⑨处于妊娠期或哺乳期的妇女。

脱落、剔除标准：①主动退出者；②出现药物相关3级肝损伤者；③发生严重低血糖≥2次者；④不按要求服药者；⑤缺失研究数据者；⑥空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）>13.9 mmol·L^-1持续1周以上者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组参照《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》^［7］中的方案给予相应治疗。基础治疗：口服盐酸二甲双胍片（规格为0.25 g·片^-1，辽源市迪康药业有限责任公司），起始剂量为500~850 mg，每日1次，根据患者耐受性1~2周内递增至每日1 500~2 000 mg（分2~3次服用）。辅助饮食控制、运动处方与自我血糖监测。以FPG为4.4~7.0 mmol·L^-1、餐后血糖<11.1 mmol·L^-1为目标，每2周复诊并优化方案，出现低血糖时（FPG<3.9 mmol·L^-1）立即降低二甲双胍片的剂量。

中西联合组在对照组治疗的基础上加用清化养阴方治疗。方剂组成：黄芪20 g，生地黄、太子参、葛根各15 g，麦冬、丹参各12 g，泽泻、山萸肉各10 g，金银花9 g，黄连6 g。由医院煎药室统一煎煮（取水煎液400 mL，分装2袋），每次200 mL，于早晚餐后1 h温服。治疗期间每4周辨证微调，若出现舌苔黄腻者加黄芩9 g，肢冷便溏者去黄连，加炒白术12 g。

2组均治疗3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

于治疗前、治疗3个月时，采集2组患者的静脉血2 mL，以乙二胺四乙酸抗凝，用高效液相色谱仪分离血红蛋白组分，检测HbA1c占总血红蛋白的百分比。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 临床疗效

参照《中药新药临床研究指导原则——试行》^［8］中的标准对2组的疗效进行评价。显效：证候与体征明显改善，证候积分降低率>70%；有效：证候稍有缓解，证候积分降低率为30%~70%；无效：证候未见好转或加重，证候积分降低率<30%。总有效率（%）=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。其中，证候积分参照气阴两虚证^［8］相关证候，对主症、次症进行量化评分，分值根据严重程度由“无、轻、中、重”依次赋值0、2、4、6分，结果计总和。证候积分降低率=［（治疗后的证候积分-治疗前的证候积分）/治疗前的证候积分］×100%。

2.2.2.2 血糖波动情况

于治疗前、治疗3个月时，采集2组的静脉血5 mL，以2 000 r·min^-1在常温条件下离心10 min（离心半径为10 cm），取上层清液，置于-80 ℃保存，利用糖化血清蛋白（glycated serum protein，GSP）与氯化硝基四氮唑蓝在碱性条件下反应生成紫色化合物的原理，用分光光度计测定吸光度值，计算GSP浓度。采用动态血糖监测系统于治疗3个月后连续采集患者72 h的血糖数据，计算血糖变异系数（coefficient of variation，CV）、血糖目标范围内时间（time in range，TIR）、血糖标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、高血糖时间（time above range，TAR）、平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、低血糖时间（time below range，TBR）、日间血糖平均绝对差（mean of daily differences，MODD）等指标。

2.2.2.3 氧化应激反应指标

取上述治疗前与治疗3个月时的血样，使用活性检测试剂盒测定丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。

2.2.2.4 肠促胰岛素效应指标

于治疗前、治疗3个月时，采集2组患者的静脉血2 mL，采用酶联免疫吸附试验分别检测葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）及GLP-1水平。GLP-1采用特异性抗体进行测定。GIP采用双抗体夹心ELISA测定，用抗GIP抗体包被酶标板，依次加入待测样本与生物素化的抗GIP抗体标记后显色，于450 nm波长处测定吸光度值，计算总GIP水平。

2.2.3 安全性指标

治疗3个月内，每2周监测1次患者心电图与生命体征、血与二便常规、肝功能等，若发生不良反应或事件，根据患者病情及时暂停研究并给予对症治疗，必要时终止本研究。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。由2名统计分析者盲法录入数据，并相互核准结果。计量资料先行Shapiro-Wilk检验其正态性，采用Levene’s检验其方差齐性，研究结果中的计量资料均符合要求，以（\overline{x}±s）描述，组间比较行独立样本t检验，同组治疗前后的比较行配对样本t检验，多个时间点数据的比较采用重复测量方差分析，若交互效应显著，则进一步进行时间点间的两两比较，并采用Bonferroni法校正多重比较，设定校正后检验水准α=0.05/比较次数=0.012 5（共4个时间点：治疗前，治疗1、2、3个月）。计数资料均用“例（%）”描述，组间比较行χ²检验；设定检验水平为α=0.05，采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

中西联合组的总有效率［81.91%（77/94）］高于对照组［64.89%（61/94）］，χ²=6.975，P<0.05。见表2。

3.2 血糖及其波动情况的比较

与治疗前比较，2组治疗3个月后的HbA1c、GSP水平均降低（P<0.05）。与对照组比较，中西联合组治疗3个月后的HbA1c、GSP水平及TAR、TBR、SDBG、CV、MAGE、MODD均低于对照组，TIR高于对照组（P<0.05）。见表3、表4。

3.3 氧化应激反应指标的比较

2组MDA、SOD交互差异均具有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，2组治疗1、2、3个月时的MDA水平均降低，SOD水平均升高（校正后P<0.012 5）。与对照组比较，中西联合组治疗1、2、3个月时的MDA水平均更低，SOD水平均更高（校正后P<0.012 5）。见表5。

3.4 肠促胰岛素效应指标的比较

2组GLP-1、GIP交互差异均具有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，2组治疗1、2、3个月时的GLP-1、GIP水平均升高（校正后P<0.012 5）。与对照组比较，中西联合组治疗1、2、3个月时的GLP-1、GIP水平均更高（校正后P<0.012 5）。见表6。

3.5 安全性的比较

中西联合组中1例未完成药物服用要求、2例发生严重低血糖、1例主动退出，最终纳入94例；对照组中2例主动退出、1例发生严重低血糖、1例研究数据不全，最终纳入94例。剩余病例中，中西联合组发生血常规异常3例、尿常规异常14例、心电图异常7例，对照组发生血常规异常4例、尿常规异常19例、心电图异常10例，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

4 讨论

T2DM具有复杂的发病机制，目前尚未完全阐明，西医通过调节血糖等对症疗法，控制患者的病情，但长期用药所造成的血糖动态波动及不良反应等仍是影响患者治疗效果的难题^［9-10］。目前多项研究均证实中药组方治疗T2DM的疗效确切^［11-12］，这为中西联合疗法用于该病的治疗提供了可能性。本研究以清化养阴方联合西药治疗T2DM，结果显示疗效确切，为其临床治疗提供了一种可能的方案。

T2DM气阴两虚证的核心病理机制可溯至《素问·阴阳别论》中，曰：“二阳结谓之消”，同时《临证指南医案》中亦指出：“三消一证，虽有上中下之分，其实不越阴亏阳亢”，其本质为燥热耗气伤阴的恶性循环。初始胃火灼肺（上消）或肾阴亏虚（下消），迁延致气不化津、阴不制阳，形成气阴两虚本证，其中以脾失健运致精微不布、肺失宣降致津液不承为气虚表现，胃火灼津致口干多饮、肾阴不足致尿频多溲为阴虚表现，出现气阴两虚并存之证，且《医学衷中参西录》所述：“消渴之证，多由元气不升，阴津枯涸”，常兼夹燥热、瘀血、湿热等标实证，终致五脏失养、络脉瘀损^［13-14］。本研究所用清化养阴方，以益气养阴为主，清热化瘀为辅之法，方中黄芪具有补脾肺气、升阳固表之效，地黄司滋肾养阴、清热生津之职，二者共为君，主司益气养阴之责；太子参益气健脾、生津润肺，可助黄芪补益元气，葛根生津、退热，麦冬滋阴润燥，山萸肉补益肝肾，合麦冬强化滋阴摄精，丹参活血祛瘀，合养阴益阴之效，兼顾清淤补阴之责，共为臣药；黄连苦寒，专泻中焦脾胃湿热，合用清热解毒之金银花，共助臣药丹参之活血祛瘀之效，而泽泻甘寒，兼顾利水渗湿、泻热之效，旨在引中焦湿热与阴虚火旺下行而有出路，防滋阴腻滞。诸药合用，以益气补阴、泻火祛瘀齐下，兼顾气阴两虚之标本。

本研究结果显示，中西联合组在血糖调控、降低氧化应激、肠促胰岛素效应及肾损伤保护方面的效果均优于单用西药治疗。在血糖调控方面，中西联合组治疗后的HbA1c、GSP水平及TIR、MAGE、MODD等变化幅度均更大，表明清化养阴方对T2DM患者血糖波动的改善效果更佳，这可能与方中黄芪、葛根成分通过调节胰岛素敏感性和糖代谢途径有关^［15-17］。在调节氧化应激方面，中西联合组MDA水平的降幅更大，SOD活性的升高更显著，其原因可能与清化养阴方中黄芪、丹参等所含的抗氧化活性成分相关，研究发现黄芪-黄连药对有助于减轻T2DM大鼠的自由基损伤，以此发挥保护胰岛β细胞的作用^［18］，同时丹参酮ⅡA、地黄寡糖等亦被证实有此功效^［19-20］。肠促胰岛素效应具有调控机体血糖的作用，但在T2DM患者体内，该效应常受到损伤，故而通过监测该效应的变化情况^［21］，可有效验证疗法对机体血糖调控的作用机制是否与改善肠促胰岛素效应相关，本研究结果表明，清化养阴方确有调节肠促胰岛素效应紊乱的作用，这可能与黄芪、黄连、麦冬等成分刺激肠道L细胞分泌GLP-1、抑制二肽基肽酶-4活性有关，进而增强胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放^［22-25］。

综上所述，清化养阴方联合西药治疗T2DM气阴两虚证患者，确有改善血糖波动、提高临床疗效的作用，其机制可能与缓解氧化应激、调节肠促胰岛素效应相关。虽然本研究证实清化养阴方的临床效果，但受单中心影响，结论的普适性需进一步验证，同时本研究虽初步探讨了该方的作用机制，但仍需深入研究以验证本研究的结论。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82074045)