芪地固肾丸联合阿托伐他汀治疗糖尿病肾病Ⅲ期（脾肾两虚证）的疗效及对血清TGF- β₁、IL-17的影响

Efficacy of Qidi Gushen Pills combined with atorvastatin in treating stage Ⅲ diabetic kidney disease with spleen-kidney deficiency syndrome and its effects on serum TGF- β₁ and IL-17

摘要

目的 探究芪地固肾丸联合阿托伐他汀治疗糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）Ⅲ期（脾肾两虚证）的疗效及对血清转化生长因子-β₁（transforming growth factor beta 1，TGF-β₁）、白细胞介素-17（interleukin 17，IL-17）的影响。 方法 选择2023年1月—2025年6月收治的60例DKD Ⅲ期门诊及住院患者作为研究对象，按照简单随机分组方法分为对照组和治疗组，每组30例。对照组给予西医常规治疗，包括降糖、降压、口服阿托伐他汀钙片。在对照组治疗的基础上，治疗组加用芪地固肾丸治疗。2组均连续治疗12周。比较2组的中医证候疗效，中医证候积分，血清TGF-β₁、IL-17，肾功能，糖脂代谢指标及安全性。 结果 治疗12周后，治疗组的中医证候疗效总有效率高于对照组（P<0.05）。2组的神疲乏力、腰膝酸软、食少腹胀、尿频尿多、口干、肢体浮肿、大便溏薄评分均降低（P<0.05），且治疗组均低于对照组（P<0.05）。治疗12周后，2组的血清TGF-β₁、IL-17水平均降低（P<0.05），且治疗组均低于对照组（P<0.05）。治疗12周后，2组的尿白蛋白/肌酐比（urinary albumin to creatinine ratio，UACR）、24 h尿蛋白定量（24-hour urinary total protein，24 hUTP）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿酸（uricacid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）均降低（P<0.05），且治疗组均低于对照组（P<0.05）；2组估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）均升高（P<0.05），且治疗组高于对照组（P<0.05）。治疗12周后，2组的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）均降低（P<0.05），且治疗组均低于对照组（P<0.05）；高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）均升高（P<0.05），且治疗组高于对照组（P<0.05）。对照组的不良反应发生率为13.33%（4/30），治疗组的不良反应发生率为6.67%（2/30），2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 芪地固肾丸联合阿托伐他汀治疗DKD Ⅲ期的疗效显著，能改善临床症状、肾功能和糖脂代谢指标，降低TGF-β₁、IL-17水平，且安全性良好。

Abstract

Objective To explore the efficacy of Qidi Gushen Pills combined with atorvastatin in the treatment of stage Ⅲ diabetic kidney disease （DKD） （spleen-kidney deficiency syndrome） and its effects on serum transforming growth factor-beta 1 （TGF-β₁） and interleukin-17 （IL-17）. Methods A total of 60 outpatients and inpatients with stage Ⅲ DKD admitted between January 2023 and June 2025 were enrolled as study subjects. They were divided into a control group and a treatment group according to simple randomization method， with 30 cases in each group. The control group was given conventional western medicine treatment， including glucose-lowering， blood pressure-lowering， and oral administration of Atorvastatin Calcium Tablets. On the basis of the control group’s treatment， the treatment group was additionally treated with Qidi Gushen Pills. Both groups were treated for 12 weeks. Traditional Chinese medicine （TCM） syndrome-based efficacy， TCM syndrome scores， serum TGF-β₁ and IL-17， renal function， glucose and lipid levels， and safety were compared between the 2 groups. Results After 12 weeks of treatment， the overall response rate in the treatment group was higher than that in the control group （P<0.05）. Both groups demonstrated reductions in scores for mental fatigue and physical lassitude， soreness and weakness of the waist and knees， poor appetite and abdominal distension， frequent and excessive urination， dry mouth， limb edema， and loose stools （P<0.05）， and the treatment group had lower scores than the control group （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， the serum TGF-β₁ and IL-17 levels in both groups decreased （P<0.05）， and the levels in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， urine albumin to creatinine ratio （UACR）， 24-hour urinary total protein （24h-UTP）， blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， uric acid （UA）， and cystatin C （Cys C） in both groups decreased （P<0.05）. and these values in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）. Estimated glomerular filtration rate （eGFR） increased （P<0.05）， and the treatment group showed higher eGFR than the control group （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， fasting plasma glucose （FPG）， glycated hemoglobin A1c （HbA1c）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， and triglyceride （TG） in both groups decreased （P<0.05）， and these values in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）. High-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） increased （P<0.05）， and the treatment group exhibited higher HDL-C levels than the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions was 13.33% （4/30） in the control group and 6.67% （2/30） in the treatment group， with no statistically significant difference between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Qidi Gushen Pills combined with atorvastatin is highly effective in treating stage Ⅲ DKD. It can improve clinical symptoms， renal function， glucose and lipid levels， and lower the levels of TGF-β₁ and IL-17，with a favorable safety profile.

关键词

糖尿病肾病Ⅲ期 / 脾肾两虚证 / 芪地固肾丸 / 阿托伐他汀 / 转化生长因子-β₁ / 白细胞介素-17

Key words

stage Ⅲ diabetic kidney disease / spleen-kidney deficiency syndrome / Qidi Gushen Pills / atorvastatin / transforming growth factor-β₁ / interleukin-17

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病引起的主要肾脏并发症和终末期肾病的重要诱因，随着糖尿病患病率的上升，其发病人数逐年增加，严重威胁患者的健康，并给社会带来沉重的经济负担^［1］。DKD发病机制复杂，涉及肾小球高滤过、代谢紊乱、炎症反应、氧化应激及肾间质纤维化等多种病理环节^［2］。其中，转化生长因子-β₁（transforming growth factor beta 1，TGF-β₁）被认为是诱导肾小球系膜细胞增生和细胞外基质沉积的关键因子，在肾脏纤维化进展中发挥重要作用^［3］。白细胞介素-17（interleukin 17，IL-17）是重要的促炎性细胞因子，可促进多种炎症介质释放并上调TGF-β₁的表达，二者相互作用，加重肾脏结构损伤^［4］。DKD Ⅲ期是持续微量白蛋白尿期，治疗的关键是严格控制血糖、血压、血脂、尿酸等，并防止心脑血管相关并发症的发生^［5］。阿托伐他汀通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性降低胆固醇合成，同时还能抗炎、抗氧化及稳定内皮功能，在延缓DKD进展方面具有一定作用^［6］。然而，单纯西药治疗往往难以全面改善患者的代谢状态及肾脏炎症反应，部分患者仍存在蛋白尿持续及肾功能下降等问题。中医将DKD归于“消渴”“水肿”等范畴，脾虚则运化失司，肾虚则气化不利，水湿内停，浊邪瘀滞而损伤肾络，治疗应以健脾益肾、化湿祛浊为基本原则^［7］。芪地固肾丸为本院院内制剂，源于补益脾肾、固肾化浊之法，临床应用多年，在改善DKD患者蛋白尿、疲乏无力、腰膝酸软等症状方面疗效确切。近年来，中西医结合防治DKD已成为研究热点。本研究观察芪地固肾丸联合阿托伐他汀治疗DKD Ⅲ期（脾肾两虚证）患者的临床效果，并探究其对血清TGF-β₁、IL-17水平的影响，为芪地固肾丸在DKD防治中的应用提供参考。

1 一般资料

选择我院2023年1月—2025年6月收治的DKD Ⅲ期门诊及住院患者作为研究对象。按照公式n₁=n₂=2［（Z_α +Z_β ）σ/δ］²估算样本量，查T界值表Z_α 、Z_β 为1.960、1.282，以IL-17为主要效应指标，查阅本院既往同类病例数据，σ为总体标准差=4.56，δ为样本误差值=3.99，代入公式计算得n₁=n₂≈27，统计功效>0.9。考虑10%的失访率，最终确定样本量为n₁=n₂=30。使用SAS软件生成随机数字表，按照1∶1的比例由不参与研究实施及结果评价的人员随机分为对照组和治疗组，每组30例。2组基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

西医诊断标准：符合DKD的诊断标准^［8］，Mogensen分期为Ⅲ期，表现为持续微量白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比（urinary albumin to creatinine ratio，UACR）为30~300 mg·g^-1，尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）为20~200 μg·min^-1，病理特征为肾小球和肾小管基底膜增厚、上皮细胞肥大、基膜基质增宽、小动脉壁玻璃样病变。

中医诊断标准：辨证为脾肾两虚证^［9-10］。主症为神疲乏力、腰膝酸软、食少腹胀、尿频尿多。次症为口干、肢体浮肿、大便溏薄。舌脉为舌淡胖有齿痕、苔白腻、脉沉细。符合舌脉、满足主症1项及次症1项即可确诊。

纳入标准：①年龄为18~75岁，性别不限；②符合DKD Ⅲ期（Mogensen分期）的标准；③中医辨证为脾肾两虚证；④入组前或经相应治疗后血压控制在140/90 mmHg之内；⑤血糖基本控制，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≤8%；⑥能遵医嘱完成整个疗程，配合随访，且签署知情同意书。

排除标准：①合并肾动脉狭窄及血管性高血压者，或由心力衰竭、高血压等引起的肾功能损伤者；②合并心、脑、肺、肝脏、造血系统等未能得到良好控制的原发疾病者；③近1个月内发生糖尿病酮症酸中毒或泌尿系统感染者；④入组前2周内使用过含有类似试验中药成分的其他中药、噻唑烷二酮类药物、胰高血糖素样肽-1药物、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂或改善肾微循环药物者；⑤合并原发性、其他继发性肾脏疾病者；⑥继发性糖尿病者；⑦处于妊娠、哺乳期或计划妊娠的女性；⑧过敏体质者或对试验药物已知成分过敏者；⑨酗酒以及药物滥用成瘾者；⑩近3个月内参加过其他临床试验者；⑪因各种原因，未按规定用药，无法判断疗效和资料不全者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予西医常规治疗，根据指南采取降糖、降压等标准治疗方案，口服阿托伐他汀钙片［规格为每片10 mg（以C₃₃H₃₅FN₂O₅计），晖致制药（大连）有限公司］，每次2片，每日1次。

治疗组在对照组治疗的基础上，加用芪地固肾丸（规格为9 g·袋^-1，石家庄以岭药业股份有限公司）治疗。芪地固肾丸由黄芪、地黄、山药、黄精、苍术组成。每次1袋，每日3次。

2组均连续治疗12周。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 中医证候疗效

临床疗效根据患者症状、体征及中医证候积分变化^［10］进行评估。症状（主次症及舌脉）基本消失，中医证候积分下降≥90%为痊愈；显效为症状明显改善，证候积分下降70%~<90%为显效；症状有所缓解，证候积分下降30%~<70%为有效；症状未改善或加重，证候积分下降<30%为无效。

2.2.1.2 中医证候积分

于入组时、治疗12周后，参照相关标准^［11］对2组中医证候进行评分，主症评分包括神疲乏力、腰膝酸软、食少腹胀、尿频尿多4项，按照症状轻重程度分为4级：无（0分）、轻（2分）、中（4分）、重（6分）；次症评分包括口干、肢体浮肿、大便溏薄3项，按照症状轻重程度分为4级：无（0分）、轻（1分）、中（2分）、重（3分）。

2.2.1.3 血清TGF-β₁、IL-17

于入组时及治疗12周后，抽取2组的晨起空腹血样，以3 000 r·min^-1离心10 min，取血清。用Bio-Rad 680型酶标仪检测TGF-β₁、IL-17水平。ELISA试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 肾功能

于入组时和治疗12周后，采集2组的清晨一次性中段尿，并按照标准方法采集24 h尿，混匀备用。于入组时和治疗12周后，采集2组的晨起空腹血样，以3 000 r·min^-1离心10 min，取血清。用Beckman Coulter AU5800型全自动生化分析仪检测尿白蛋白、尿肌酐、24小时尿蛋白定量（24-hour urinary total protein，24 hUTP）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿酸（uricacid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C），计算UACR和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

2.2.2.2 糖脂代谢指标

入组时及治疗12周后，用Beckman Coulter AU5800型全自动生化分析仪测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、HbA1c及血脂谱，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯（triglyceride，TG）。

2.2.3 安全性指标

治疗期间观察2组患者的生命体征、心电图、肝功能及血钾水平，记录恶心呕吐、头晕、便秘等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行处理。计量资料（TGF-β₁、IL-17、肾功能等）经S-W正态检验以（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料（疗效、安全性）以“例（%）”表示，比较采用χ² 或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

本研究未出现失访病例。治疗组的总有效率高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 中医证候积分的比较

治疗12周后，2组的神疲乏力、腰膝酸软、食少腹胀、尿频尿多、口干、肢体浮肿、大便溏薄评分均降低（P<0.05），且治疗组低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 血清TGF-β₁、IL-17的比较

治疗12周后，2组的血清TGF-β₁、IL-17水平均降低（P<0.05），且治疗组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 肾功能的比较

治疗12周后，2组的UACR、24 hUTP、BUN、Scr、UA、Cys C均降低（P<0.05），治疗组均低于对照组（P<0.05）；eGFR升高（P<0.05），且治疗组高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 糖脂代谢指标的比较

治疗12周后，2组的FPG、HbA1c、TC、LDL-C、TG均降低（P<0.05），且治疗组均低于对照组（P<0.05）。治疗12周后，HDL-C均升高（P<0.05），且治疗组高于对照组（P<0.05）。见表6。

3.6 安全性的比较

治疗期间，2组患者的生命体征稳定、血钾水平正常，均未出现心电图异常、肝功能不全。2组不良反应率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

DKD的发病机制复杂，目前治疗仍以控制血糖、血压及血脂为主，但传统的综合管理方案难以阻止部分患者的病情进展至终末期肾病^［12］。研究发现，代谢紊乱并非DKD唯一的致病因素，慢性炎症反应、免疫失衡及肾间质纤维化已被认为是DKD持续恶化的重要环节^［13］。TGF-β₁是介导肾小球硬化和肾间质纤维化的关键细胞因子，其过度表达可促进细胞外基质沉积和肾小球基底膜增厚^［14］；而IL-17可激活多条促炎信号通路，加剧局部炎症反应，形成“炎症-纤维化”恶性循环^［15］。因此，阻断或调控上述炎症及纤维化通路，已成为防治DKD的重要策略。中医药在改善机体代谢稳态、调节炎症反应和保护肾脏微环境方面具有独特优势。脾肾两虚证是DKD中后期的主要证型，中医认为，脾主运化、肾主藏精，二者功能失调可导致气血生化乏源，水湿停聚，进而形成浮肿、乏力、畏寒、腰膝酸软等临床表现^［16］。随着病程延长，久病入肾，脾虚日久及肾，脾肾阳气亏虚、气化失司，使代谢功能进一步下降，与现代医学中糖脂代谢紊乱、肾小球滤过功能减退等病理过程相吻合。

芪地固肾丸以黄芪、地黄为君，黄芪补气固表、益卫托毒、利水消肿，地黄滋阴补肾、养血生津，二者气阴并补，标本兼顾，主治脾肾两虚之本；山药、黄精为臣，山药补脾养胃、生津益肺、固精强肾，黄精补气养阴、健脾润肺，二者协助君药增强补益脾肾之功，使气阴双补而不燥不腻；苍术为佐，健脾燥湿、助运化以防滋腻碍中，调和诸药，使补而不滞；诸药合用，使气阴双补、脾肾同调，起到固肾益气、健脾生津的作用。本研究结果显示，治疗组的中医证候疗效总有效率高于对照组，神疲乏力、腰膝酸软、食少腹胀、尿频尿多、口干、肢体浮肿、大便溏薄评分均低于对照组，表明芪地固肾丸联合阿托伐他汀在改善脾肾两虚证DKD Ⅲ期患者临床症状方面的疗效更为显著，与倪小莉等^［17］的研究结果相似。

TGF-β₁、IL-17在DKD的发生和发展中发挥重要作用，前者可促进肾小球基底膜增厚、系膜细胞外基质沉积，导致肾小球硬化，后者可诱导炎症反应和纤维化进程，进一步加重肾损伤。本研究结果显示，治疗后，治疗组的TGF-β₁、IL-17水平均较入组时明显降低，且均低于对照组，表明芪地固肾丸联合阿托伐他汀能更有效地抑制炎症反应与纤维化进程。TGF-β₁是DKD肾小球硬化及肾间质纤维化的关键介质，可通过诱导肾小管上皮细胞向间质转化、促进细胞外基质沉积，加速肾功能损伤^［18］；IL-17作为重要的促炎性细胞因子，可激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路、促进TGF-β₁上调及下游炎症反应放大^［19］。芪地固肾丸中的黄芪具有显著的免疫调节与抗炎作用，可通过调节NF-κB信号通路抑制IL-17表达，减轻肾脏炎性损伤^［20-21］；地黄富含环烯醚萜苷类成分，具有抗氧化、抗纤维化作用，可降低TGF-β₁水平，从而抑制肾小球系膜细胞的过度增生和基质沉积^［22-23］。

糖脂代谢紊乱同样是导致DKD进展的重要危险因素，持续的高血糖与脂代谢异常可通过氧化应激、炎症反应及肾小球高滤过等途径，加速肾小球硬化与肾小管间质纤维化过程^［24］。本研究结果显示，治疗后，2组患者的UACR、24 hUTP、BUN、Scr、UA、Cys C水平均明显降低，eGFR显著升高，且治疗组的改善幅度均更大；同时，FPG、HbA1c、TC、LDL-C、TG均下降，HDL-C升高，表明芪地固肾丸在改善肾功能的同时对糖脂代谢亦有调节作用。其机制可能与方中山药中的多糖类成分有关，现代药理学研究证实山药可增强胰岛素敏感性、改善糖脂代谢紊乱^［25］；黄精可通过抗氧化及抗糖化作用，保护肾小球滤过屏障，延缓DKD进展^［26］。多药协同作用，共同实现益气固肾、化浊降糖、保护肾脏的综合效应。刘洪亮等^［27］研究发现，固肾健脾化瘀方可降低脾肾两虚夹瘀证DKD患者的血糖与血脂水平，与本研究的结果相似。本研究结果显示，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明芪地固肾丸未增加患者的药物相关负担，具有较高的临床可行性与安全性。

综上所述，芪地固肾丸联合阿托伐他汀治疗DKD Ⅲ期脾肾两虚证可显著提升疗效，减轻症状，改善肾功能和糖脂水平，降低TGF-β₁、IL-17水平，且安全性良好。

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基金资助

河北省中医药管理局科研计划项目(2023181)