基于FAERS和WHO-VigiAccess数据库的2种恶唑烷酮类药物不良事件的分析

Adverse event analysis of 2 oxazolidinones based on FAERS and WHO-VigiAccess databases

摘要

目的 挖掘并比较2种恶唑烷酮类药物（利奈唑胺、特地唑胺）的药物不良事件（adverse drug event，ADE）信号，为临床安全用药提供参考。 方法 检索美国不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）和世界卫生组织药品不良反应报告数据库（WHO-VigiAccess）中2017年1月1日至2025年1月1日利奈唑胺和特地唑胺的ADE报告，采用报告比值（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值（proportional reporting ratio， PRR）法进行ADE信号挖掘，分析和比较两种药物的阳性信号。 结果 FAERS数据库中共获得利奈唑胺为首要怀疑药物的ADE报告34 783份，特地唑胺为首要怀疑药物的ADE报告4 316份。WHO-VigiAccess数据库中共获得利奈唑胺ADE报告21 849份，特地唑胺ADE报告617份。FAERS数据库和WHO-VigiAccess数据库中利奈唑胺的不良事件信号分别涉及23、24个系统器官分类（System Organ Class， SOC），主要集中在感染及侵染类疾病、各类神经系统疾病、血液及淋巴系统疾病等；两个数据库中信号强度排名靠前的不良事件有血小板减少症、贫血、乳酸酸中毒等。FAERS数据库和WHO-VigiAccess数据库中特地唑胺的不良事件信号分别涉及7、24个SOC，主要集中在各类损伤、中毒及操作并发症、血液及淋巴系统疾病等；两个数据库中信号强度排名靠前的ADE有血小板减少症、周围神经病等。两种药的ADE均主要涉及血液及淋巴系统疾病和神经病变。 结论 使用利奈唑胺和特地唑胺时，应重点关注血液及淋巴系统疾病和神经病变的ADE，建议加强药学监护，积极开展药物浓度监测。对于需要长期使用利奈唑胺的患者，可在严密监测下尝试选用特地唑胺或康替唑胺，以降低ADE发生的风险。

Abstract

Objective To analyse the adverse drug event （ADE） of 2 oxazolidinone antibiotics （linezolid and tedizolid） for clinical safe application. Methods ADE reports of linezolid and terdiazemide in the FDA Adverse Event Reporting System （FAERS） and the World Health Organization Adverse Drug Reaction Reporting Database （WHO-VigiAccess） were searched from January 1， 2017， to January 1， 2025. ADE signals were performed by using the Reporting Ratio （reporting odds ratio， ROR） and Proportionate Reporting Ratio （proportional reporting ratio， PRR） methods to compare and analyze the positive signals of the 2 drugs. Results A total of 34 783 ADE reports with linezolid as the first suspected drug and 4 316 ADE reports with terdiazemide as the first suspected drug were obtained from the FAERS database. A total of 21 849 ADE reports with linezolid and 617 ADE reports with terdiazemide were obtained from the WHO-VigiAccess database. The ADE signals for linezolid in the FAERS database and the WHO-VigiAccess databases involved 23 and 24 system and organ classifications （SOCs）， respectively. These signals primarily focused on infections and infestations， various types of neurological disorders， and diseases of the blood and lymphatic system， among others. The adverse events with the highest signal intensity in the 2 databases included thrombocytopenia， anemia， and lactic acidosis. The FAERS database and the WHO VigiAccess database reported adverse event signals for terdiazolamide， involving 7 and 24 SOCs， respectively. These signals primarily focused on various types of injuries， poisonings， operational complications， and diseases of the blood and lymphatic system. The ADE with the highest signal intensity in the two databases included thrombocytopenia， peripheral neuropathy， and so on. The ADEs for both drugs were mainly related to blood and lymphatic system diseases and neuropathy. Conclusion With the use of linezolid and terdiazolamide， the focus should be on ADE in hematologic and lymphatic disorders， as well as neuropathy. Enhanced pharmacological monitoring and active drug concentration monitoring are recommended. For patients who require long-term use of linezolid， the use of terdiazolamide or contizolamide may be tried under close monitoring to minimize the risk of ADE.

Graphical abstract

关键词

利奈唑胺 / 特地唑胺 / 美国不良事件报告系统 / 世界卫生组织药品不良反应报告数据库 / 信号挖掘

Key words

linezolid / tedizolid / FDA Adverse Event Reporting System / WHO VigiAccess / signal detection

利奈唑胺是首个获得美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准的恶唑烷酮类药物，于2000年开始应用于临床。该药物通过与细菌50 s核糖体23 s rRNA 结合，抑制细菌蛋白质合成；同时还能抑制蛋白质起始复合物的形成，从而缩短肽链的长度，降低翻译速率^［1］。利奈唑胺已被批准用于治疗多种感染，包括耐万古霉素屎肠球菌感染、由金黄色葡萄球菌引起的医院获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤软组织感染，及由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎^［2］。同时，利奈唑胺还被推荐用于治疗耐多药结核（multi drug resistant-tubercuIosis，MDR-TB）和广泛耐药结核（extensively drug resistant-tubercuIosis， XDR-TB），与其他抗结核药物（如贝达喹啉、德拉马尼等）联合使用。磷酸特地唑胺是一种广谱恶唑烷酮药物，对革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌）具有抗菌活性，主要用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染^［3］。多例临床病例报道利奈唑胺可导致骨髓抑制、乳酸酸中毒等多种严重不良反应，且长期用药的患者（如MDR-TB患者）发生不良反应的风险增加^［4-6］。特地唑胺在安全性方面具有潜在优势，其在临床试验中不良反应发生风险较低，但目前缺乏对特地唑胺在真实世界临床应用中不良反应的研究。因此，亟需系统评估其他恶唑烷酮类药物长期应用的安全性，为临床用药提供更优选择。

本研究通过对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System， FAERS）和世界卫生组织药品不良反应报告数据库（WHO-VigiAccess）中利奈唑胺和特地唑胺的药物不良事件（adverse drug event， ADE）进行信号挖掘与对比分析，探讨两种药物在临床应用中的安全性问题，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于FAERS和WHO-VigiAccess数据库，收集2017年1月1日至2025年1月1日共32个季度的原始数据。

1.2 数据处理

分别以利奈唑胺和特地唑胺的商品名及通用名“Linezolide”“Linezolid”“Zyvox”“Tedizolid”为检索词进行检索，同时限定利奈唑胺和特地唑胺为首要怀疑（primary suspect，PS）药物，下载全部数据并对数据进行清洗、去重及标准化处理。所收集的ADE报告采用《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities， MedDRA）（27.0 版）中的首选术语（Preferred Terms， PT）和系统器官分类（System Organ Class， SOC）进行层级分类。

1.3 分析方法

本研究采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值（proportional reporting ratio， PRR）法对利奈唑胺和特地唑胺的可疑信号进行挖掘。若目标药物的ADE信号同时满足以下条件：报告数a≥3、ROR的95%置信区间（95%CI）下限>1、PRR≥2、χ²≥4的ADE，则判定为阳性信号。报告比值比法中ROR及其95%置信区间（95%CI）下限数值越大，表示该信号强度越大^［7］。ROR和PRR的计算方法见表1和表2，所有统计分析均使用Microsoft Excel 2019 软件完成。

2 结果

2.1 利奈唑胺与特地唑胺报告临床基本特征

本研究基于FAERS和WHO-VigiAccess数据库检索2017年1月1日至2025年1月1日共32个季度利奈唑胺和特地唑胺的ADE报告。FAERS数据库中获得利奈唑胺ADE报告21 849例，特地唑胺ADE报告699例；经过数据清洗，最终纳入的利奈唑胺和特地唑胺为PS的报告分别为4 316、176例。WHO-VigiAccess数据库中获得利奈唑胺ADE报告21 849例，特地唑胺ADE报告617例。FAERS数据库中，两种恶唑烷酮类药物ADE由美国上报的数量最多；WHO-VigiAccess数据库中，利奈唑胺ADE报告上报最多的地区是亚洲，特地唑胺ADE报告上报最多的地区是美洲；两个数据库中，两种药物ADE上报患者年龄主要集中在45~64岁；在性别分布上，两种药物男性患者比例均高于女性；报告数量呈逐年上升趋势。见图1。

2.2 利奈唑胺与特地唑胺ADE信号分析对比

2.2.1 利奈唑胺与特地唑胺SOC分析

FAERS数据库中，利奈唑胺共挖掘到302个阳性信号，涉及23个SOC，主要包括感染及侵染类疾病、各类检查、血液及淋巴系统疾病；特地唑胺共挖掘到14个阳性信号，涉及7个SOC，主要包括各类损伤、中毒及操作并发症、血液及淋巴系统疾病。WHO-VigiAccess数据库中，利奈唑胺信号数排名前3位的SOC是血液及淋巴系统疾病、各类神经系统疾病、各类检查；特地唑胺信号数排名前3位的SOC是中毒及操作并发症、全身性疾病及给药部位各种反应、血液及淋巴系统疾病。两药强阳性信号的SOC均涉及血液及淋巴系统疾病，见图2。

2.2.2 利奈唑胺与特地唑胺ADE信号强度分析

本研究将筛选出的ADE信号按信号频数（a）和ROR值95%CI下限降序排列，剔除由非药物因素、操作问题、用药错误信息引起的ADE。在FAERS数据库中，从信号频数来看，利奈唑胺排名前25位的PT中，前5位依次为血小板减少症、乳酸酸中毒、贫血、血小板计数降低和血清素综合征；其中，血清素综合征、急性肾损伤、多器官功能不全综合征等ADE未在说明书中提及。特地唑胺共挖掘出6个PT，信号频数较高的依次为血小板减少症、全血细胞减少症、血清素综合征、肝细胞溶解、骨髓抑制、蜂窝织炎；其中，肝细胞溶解和蜂窝织炎等ADE未在说明书中提及。两者共有的ADE包括血小板减少症、血清素综合征、全血细胞减少症和骨髓抑制。从信号强度的稳定性和可靠性来看，利奈唑胺中低脂血症、铁粒幼红细胞性贫血、纵隔积液、血管假性动脉瘤性血栓形成及中毒性视神经病的信号强度更高；其中低脂血症、纵隔积液、毛舌等高强度信号未在说明书中提及。特地唑胺高强度信号排名第1位的为血小板减少症。在WHO-VigiAccess数据库中，利奈唑胺信号频数排名前5位的PT为血小板减少症、贫血、恶心、周围神经病、呕吐；特地唑胺信号频数排名前5位的PT为蜂窝织炎、嗜中性粒细胞减少症、药物无效、血小板减少症、恶心。总体而言，两种药物共同的高强度信号主要集中于血液及淋巴系统疾病。此外，利奈唑胺的高强度信号还提示高神经病变风险。

3 讨论

恶唑烷酮类抗菌药物常见的ADE主要涉及胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）、骨髓抑制（其中血小板减少较为常见）、神经病变（包括周围神经病变和视神经病变）以及乳酸酸中毒^［8］。本研究通过挖掘FAERS 和WHO-VigiAccess数据库中利奈唑胺和特地唑胺的ADE信号，发现两种药物高强度信号主要集中于血液及淋巴系统疾病，利奈唑胺还表现出高神经病变风险。本文根据信号强度、报告频次及临床关注度，对血液及淋巴系统疾病、神经病变和乳酸酸中毒等主要不良事件进行分析，并比较利奈唑胺与特地唑胺安全性的差异。

3.1 血液及淋巴系统ADE的分析

血液及淋巴系统毒性包括血小板减少症、贫血、全血细胞减少症、骨髓功能衰竭等，其中血小板减少症为利奈唑胺较常见且临床关注度较高的不良事件，报告发生率达15%~50% ^［9］。其机制与骨髓造血细胞抑制及线粒体功能障碍有关，恶唑烷酮类药物通过抑制线粒体蛋白合成，损害巨核细胞的能量供应和结构完整性，导致血小板减少^［10］。有研究者通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）评估特地唑胺的疗效和安全性时发现，药物相关的血小板减少症与血药浓度无明显相关性，故需要定期监测患者的血小板计数^［11］。一旦血小板持续下降，应及时评估用药方案，必要时减量、暂停用药，或更换为其他抗菌药物，并辅以促血小板生成药物及输注血小板支持治疗。本研究中，两种药物血小板减少症的ADE报告信号强度均居于首位，与说明书及文献报道相符。

体外研究表明，特地唑胺对巨核细胞分化及线粒体功能的抑制作用强于利奈唑胺，但由于短期每日1次给药和较低的总体暴露量，临床试验中毒性较轻^［10］。在本次收集的真实世界数据中，两种药物均出现多例血液及淋巴系统ADE，特地唑胺用于结核病等长期治疗时存在血液毒性风险，反映了临床试验数据的局限性，提示在实际用药过程中需加强个体化管理，审慎权衡两种药物的血液安全性差异。

TDM是管理利奈唑胺和特地唑胺患者的有效工具，通过监测血浆、血清、乳汁的药物浓度来调整给药方案^［12-13］。最新动物研究发现，唾液可作为一种新的TDM基质^［14］，若该发现可转化至临床应用，将革新现有的监测模式，大幅提升TDM的可及性和依从性。但由于血小板减少与血药浓度相关性较弱，临床仍需结合血常规监测和个体化管理。

3.2 神经病变ADE的分析

长期使用利奈唑胺可能导致严重的周围神经病变和视神经病变，其具体机制尚未明确，普遍认为与药物积累和剂量依赖性毒性相关，通常停用利奈唑胺后视神经病变恢复，但周围神经病变不可逆转^［15］。一项临床研究结果显示，当利奈唑胺的使用频率和持续时间有所增加时（尤其是在治疗耐药结核病时），患者视力完全恢复的概率较低^［16］。

由利奈唑胺诱导的视神经病变多发生于用药1~10个月后，较少出现晚发病例；特地唑胺相关视神经病变的发病时间比利奈唑胺稍晚，但长期用药情况下，两种药物诱发视神经病变的发生率相近^［17］。因此，在使用恶唑烷酮类药物期间需警惕神经病变风险，若患者出现手脚麻木、肌无力及视力变化时，应及时进行眼科及神经内科检查，建议对治疗超过6个月的患者进行定期随访。

3.3 乳酸酸中毒ADE的分析

利奈唑胺相关的乳酸酸中毒是一种罕见但可能致命的ADE，其发生机制与药物干扰线粒体蛋白质合成有关^［18］。相比之下，特地唑胺的临床安全性更高。一项包含37例特地唑胺患者（中位疗程188 d）的真实世界研究发现：①乳酸酸中毒发生率极低（仅1例，可能与合并用药相关，停药后未导致严重后果）；②无严重血液系统毒性（21.6%患者出现新发血小板减少症，但无重度血小板减少症［血小板计数<50×10⁹·L^-1］）；③神经系统安全性良好（54.1%患者合并使用肾上腺素能药物，27%联用≥2种药物，未见新增或恶化的周围神经病变/视神经炎）^［19］。该研究结果表明，特地唑胺引起乳酸酸中毒的风险较低，药物整体耐受性良好。

3.4 耐药结核病

近年来，耐药结核病（drug-resistant tuberculosis， DR-TB）在全球发病形势严峻，尤其在低收入和中等收入国家，已成为公共卫生领域的重大挑战。2019年世界卫生组织将利奈唑胺列为B组核心药物，并建议通过调整剂量来降低不良反应发生风险^［20］。研究发现，特地唑胺对非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria， NTM）的体外活性优于利奈唑胺，对大多数常见诺卡菌种（Nocardia spp.）的体外活性是利奈唑胺的2~3 倍^［21-22］。感染NTM和Nocardia spp.的患者一般需要治疗至少6个月，若该研究结果临床验证有效，特地唑胺有望成为长期治疗DR-TB更有效的选择。但考虑到特地唑胺在体外对血小板的影响可能更强，在长期治疗中应高度警惕其血液毒性，结合TDM和血常规监测实现个体化治疗。

利奈唑胺和特地唑胺最主要的不良事件为骨髓抑制相关问题，为提高恶唑烷酮类药物的安全性，2021年由中国自主研发的新一代恶唑烷酮类药物——康替唑胺获批上市。康替唑胺抗结核分枝杆菌的活性与利奈唑胺相似，但其发生骨髓抑制的风险远低于同类药物^［23］。已有病例报道表明，康替唑胺在替代利奈唑胺治疗耐药肺结核患者时未引起骨髓抑制；患者更换康替唑胺后，血小板回升且未出现药物相关不良反应^［24］。由于康替唑胺目前主要应用于中国大陆，国际上市范围有限，在FAERS与WHO-VigiAccess数据库中的ADE报告数量较少，暂无法满足本研究对数据量和代表性的要求，故未将其纳入本研究。未来随着临床应用的拓展和全球药物警戒数据的积累，可进一步开展康替唑胺的真实世界安全性研究。

4 结论

本研究通过ROR法和PRR法对利奈唑胺和特地唑胺的不良反应事件进行分析和比较，并结合文献对恶唑烷酮类抗菌药物常见不良反应进行探讨。结果显示，两种药物共同的不良反应集中在血液及淋巴系统，建议临床应用利奈唑胺和特地唑胺时开展TDM及血常规监测，及时调整给药剂量。已有病例研究发现，特地唑胺引起血小板减少和乳酸酸中毒的发生率低于利奈唑胺，但仍需更多临床数据进一步验证。对于需要长期使用利奈唑胺的患者，建议在严密监测下考虑改用特地唑胺或康替唑胺以降低不良反应发生的风险。同时，应加强对恶唑烷酮类抗菌药物的药学监护，确保临床用药的安全性及有效性。

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