脑靶向递药系统的研究进展

Research progress in brain-targeted drug delivery systems

摘要

随着神经科学与药物递送技术的不断发展，阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、脑肿瘤等脑部疾病日益受到关注。脑靶向递药系统（brain-targeted drug delivery systems， BTDDS）为实现脑部疾病的诊断与治疗提供了可能。然而，血脑屏障（blood brain barrier， BBB）的存在使得外源性药物难以穿越并精准作用于脑组织。针对这一关键障碍，已有研究在体内和体外试验中探索出多种脑靶向递药策略，主要包括利用受体/转运体介导转运和细胞穿透肽（cell-penetrating peptides，CPP）等促进药物跨屏障递送的生物学策略，基于纳米载体与外泌体等构建的脑靶向递药平台，以及通过前药设计、离子对调控和刺激响应等优化药物透脑性能的化学策略。基于此，研究者采用了多种靶向递送方法，显著提升了脑靶向递药的效率与特异性，并在多种脑部疾病模型中展现出良好的应用潜力。开发安全、高效的脑靶向递药系统已成为脑部疾病药物递送领域的研究热点。本文对近年来脑靶向递药系统的研究进展进行综述，重点关注脑内递药的研究进展、面临的挑战及未来的发展方向。

Abstract

With the continuous development of neuroscience and drug delivery technology， brain diseases such as Alzheimer’s disease （AD）， Parkinson’s disease （PD）， schizophrenia， and brain tumors have received increasing attention.Brain-targeted drug delivery systems （BTDDS） provide possibilities for the diagnosis and treatment of brain diseases. However， the blood brain barrier （BBB） makes it difficult for exogenous drugs to cross and precisely act on brain tissue. To address this critical obstacle， various brain-targeted drug delivery strategies have been explored in both in vivo and in vitro experiments， mainly including biological strategies utilizing receptor/transporter-mediated transport and cell-penetrating peptides to promote drug delivery across the barrier， brain-targeted drug delivery platforms based on nanocarriers and exosomes， and chemical strategies optimizing brain penetration performance through prodrug design， ion pair regulation， and stimulus response. Based on these approaches， researchers have adopted multiple targeted delivery methods， significantly improving the efficiency and specificity of brain-targeted drug delivery， and demonstrating good application potential in various brain disease models. The development of safe and efficient brain-targeted drug delivery systems has become a research hotspot in the field of drug delivery for brain diseases. This article reviews the research progress of brain-targeted drug delivery systems in recent years， with a focus on the advances， challenges， and future development directions of intracerebral drug delivery.

Graphical abstract

关键词

脑靶向递药系统 / 血脑屏障 / 纳米载体

Key words

brain-targeted drug delivery system / blood-brain barrier / nanocarrier

脑靶向递药系统（brain-targeted drug delivery systems， BTDDS）旨在通过特定策略克服BBB的限制，提高药物进入脑组织的效率，并在此基础上实现全脑递送或病灶区域靶向，从而提升脑部疾病的治疗效果。按照递送目标的不同，脑靶向递药可分为两个层面：一是提高药物跨越BBB并在脑组织中实现广泛分布的全脑递送，适用于神经退行性疾病、弥漫性神经炎症等需要脑内广泛作用的疾病；二是在实现入脑的基础上，进一步提高药物在特定病灶区域的局部富集与可控释放，即病灶区域靶向，常见于脑肿瘤、局灶性炎症及脑损伤等病理背景。前者更关注跨BBB效率和脑内暴露水平，后者则更注重病灶识别、区域选择性和降低脱靶效应。正是在这一背景下，BTDDS逐渐从概念性设想走向可操作的研究路径。早在1970年Oldendorf W H^［3］首次通过放射性标记的方法系统研究了BBB的通透性，揭示了物质进入脑组织的限制性机制，为后续BTDDS的研究奠定了重要基础。然而，这一发现也表明，神经肽、反义寡核苷酸等具有治疗潜力的分子，往往因理化性质限制而难以自主跨越BBB。针对这一难题，Pardridge W M^［4］通过构建嵌合肽，将这些难以透过BBB的治疗分子与转运载体相连接，实现了静脉给药后药物在全脑的广泛分布。目前，BTDDS凭借其在脑部疾病治疗中的巨大潜力而迅速发展，有望为更多脑部疾病提供新的治疗策略。

克服BBB的障碍，关键在于识别可供利用的生物学过程（如受体介导的跨胞转运、载体介导的主动摄取等），并借助工程化手段将其转化为稳定、可控的递送效果^［5-6］。随着医学技术的不断发展，BTDDS的策略日益丰富，在经典的受体介导转运（receptor-mediated transcytosis，RMT）、载体介导转运（carrier-mediated transport，CMT）等跨膜策略的基础上，新型递送平台不断涌现。例如，纳米颗粒通过表面修饰与BBB内皮细胞高表达受体特异性结合的配体，可有效触发受体介导的转胞吞过程，实现高效跨屏障递送^［7］；外泌体则凭借其天然的生物相容性与跨膜能力，成为近年来备受关注的生物载体之一^［8-9］。总体而言，BTDDS已从以物理绕过或简单化学修饰为主的经典策略，逐步发展为以纳米平台、生物囊泡为核心的新一代精准递送体系，为脑部疾病给药难题的解决提供了更加多样且前景广阔的技术路径。

本文系统综述了近年来BTDDS的研究进展，重点围绕脑内递送的技术突破、当前面临的挑战及未来发展方向展开论述，为临床转化提供参考，推动该领域的创新发展。

1 血脑屏障的结构与脑靶向递药系统的联系

BBB是中枢神经系统的关键屏障，同时也是影响药物进入大脑的主要限制因素。它由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞终足、周细胞以及基底膜等组成的神经血管单元构成^［10］。其中，脑微血管内皮细胞之间通过紧密连接形成连续封闭的结构，且具有较低的内在跨胞吞活性，共同构成了物理性屏障，极大地限制了物质的被动扩散，使得药物难以通过细胞间隙进入脑实质^［11-12］。而BTDDS的设计，正是从如何克服这一物理限制开始分化为多种策略，对此，研究者提出了通过受体介导转运、纳米载体修饰等策略来克服这些屏障。

BBB不仅具有结构性的阻隔作用，还可通过多种功能机制调控药物的脑内递送^［13］。根据其在递药策略中的不同作用，可将这些机制分为两类：一类是可主动利用的转运途径，另一类是需要克服的屏障机制。在可主动利用的途径中，转运蛋白介导的选择性转运为前药设计或载体递送提供了重要基础，如葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）、大中性氨基酸转运蛋白1（L-type amino acid transporter 1，LAT1）等转运蛋白可介导葡萄糖、氨基酸等营养物质向脑内的跨膜运输^［14］。受体介导的跨胞转运则通过靶向脑微血管内皮细胞上高表达的受体，如转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TfR1）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）等，为纳米载体的表面配体修饰提供了关键靶点^［15］。此外，细胞穿透肽（cell-penetrating peptides，CPP）的跨膜途径也已成为一种潜在的递送策略^［16］。

脑部疾病是指任何影响大脑结构或功能，导致身心健康出现异常的疾病，涵盖神经退行性疾病、脑血管疾病、脑肿瘤、感染性疾病、脑外伤及精神障碍等多种疾病，这类疾病常导致患者出现认知障碍，引起行为异常^［1-2］。随着全球人口老龄化的加剧，脑部疾病的发病率逐年上升，其中阿尔茨海默病、帕金森病和脑卒中等疾病负担较为突出。近年来，现代医学在脑部疾病治疗方面取得了一定进展，但由于大脑结构复杂，且受血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的保护，药物难以有效进入脑实质并发挥作用，使得脑部疾病的诊断与治疗长期面临巨大的挑战。针对这一关键问题，开发高效的脑靶向递药系统成为突破瓶颈的重要方向。

相比之下，外排泵（如P-糖蛋白）等主动外排机制则是药物进入脑内后需要克服的重要屏障，限制了多种治疗分子在脑实质中的有效蓄积^［17］。

BBB的结构与功能并非一成不变。在神经退行性疾病的病理进程中，BBB会发生一系列结构与功能改变^［18］。以阿尔茨海默病为例，疾病早期即可出现BBB破坏，然而这种破坏具有异质性，且可能伴随紧密连接蛋白表达异常和转运体功能改变。这为药物递送提供了短暂的治疗窗口，但同时也可能导致免疫细胞浸润和炎症反应，带来潜在的安全风险^［19］。因此，合理利用病理状态下局部BBB的异常变化，有望实现药物向脑部的精准递送，从而提高脑部疾病的治疗效果。

在此基础上，不同脑部疾病中BBB的完整性、受体或转运体表达水平以及局部微环境特征的变化，也使脑靶向递药策略的选择呈现出明显差异。对于BBB尚未发生明显结构性破坏，但跨屏障转运相关受体或转运体已出现异常改变的情况，更适合优先利用TfR1、LAT1、GLUT1、LRP1等内源性通路发展生物学跨BBB策略，以提高药物跨屏障转运效率。Holst M R等^［20］构建的人源BBB模型中不同受体介导转胞吞的效率存在明显差异，且阿尔茨海默病相关脑内皮样细胞可出现转运体表达与功能异常^［21］，这提示跨BBB策略的设计应充分考虑疾病背景下BBB转运特征的变化。而在脑肿瘤等伴随局部血管异常、酸性环境和氧化还原失衡的病理背景下，更适合结合脑靶向递药载体平台与化学策略，通过纳米载体及刺激响应型设计，实现药物在病灶区域的富集与可控释放。由此可见，BBB病理特征不仅关系到药物跨屏障递送的难易程度，也在很大程度上影响脑靶向递药系统在全脑递送与病灶区域靶向的具体设计思路。

2 脑靶向递药系统的设计策略和手段

围绕BBB这一核心障碍及其在不同脑部疾病中的病理性变化，BTDDS的研究逐渐形成了3条主线：一是利用内源性转运过程和CPP作用实现药物的主动跨屏障转运，即“生物学跨BBB策略”；二是通过构建有机纳米载体、无机纳米载体和外泌体等递药体系提高脑靶向递送效率，即“脑靶向递药载体平台”；三是通过药物结构或载体界面的重塑，优化其透脑性能，即“化学策略”。其中，生物学跨BBB策略侧重于提高药物跨屏障转运效率和脑内总体暴露水平，因此在全脑递送中更具优势；而脑靶向递药载体平台及化学策略则在促进药物入脑的同时，更有利于结合病灶微环境实现局部富集与可控释放，从而更偏向于病灶区域靶向。以下将重点阐述上述策略的研究进展。

2.1 生物学跨BBB策略

生物学跨BBB策略的核心在于借助BBB现有的识别与转运机制，利用生物分子、受体或细胞间的相互作用，实现药物的脑部靶向递送。该策略不局限于载体材料是否源自生物体系，而关键在于能否有效触发跨内皮转运并在脑实质中实现可控释放。当前常见的生物学跨BBB策略包括内源性转运通路介导的转胞吞、CPP介导的跨膜递送等。

2.1.1 内源性转运通路介导的转胞吞

2.1.1.1 TfR1介导的转胞吞

在众多内源性转运节点中，TfR1（又称CD71）是目前研究最为广泛的经典靶点之一。TfR1是一种跨膜糖蛋白，在BBB内皮细胞表面高度表达，主要介导铁蛋白和转铁蛋白相关复合物的跨膜转运，当转铁蛋白与TfR1结合后，可形成铁-转铁蛋白复合物，该复合物可通过TfR1在脑微血管内皮细胞表面与受体结合，触发内吞作用，从而为药物跨越BBB提供可利用的天然转运路径^［22-23］。基于这一机制，Hegde M M等^［24］将转铁蛋白作为靶向配体修饰在脂质体的表面，用于封装抗肿瘤药物。该体系可与TfR1结合触发内吞，实现跨BBB转运，从而显著提高药物在脑肿瘤部位的富集浓度，增强治疗效果。此外，铁蛋白也可借助TfR1介导的转运通路实现脑内递送^［25］。铁蛋白具有天然的空腔结构，其微小内径可用于装载小分子药物，赋予铁蛋白携带药物穿越BBB的能力，成为天然蛋白载体研究中的重要方向。

2.1.1.2 LAT1介导的转胞吞

LAT1是BBB内皮细胞表面高度表达的氨基酸转运蛋白，主要负责芳香族和支链氨基酸的跨膜转运^［26］。与TfR1这类典型受体介导路径不同，LAT1介导的脑递送依赖于底物结构的特异性识别及转运体介导的跨膜运输过程。此外，LAT1在脑实质细胞中亦有分布，使其成为脑靶向药物递送的重要靶点^［27］。基于LAT1的转运机制，研究者已在多种脑部疾病中探索其递药潜力。在阿尔茨海默病相关治疗探索中，LAT1介导的药物递送系统在跨BBB递送抗炎和神经保护剂方面展现出应用前景，为改善阿尔茨海默病提供了新的治疗策略^［28］。在帕金森病中，LAT1是左旋多巴（l-3，4-dihydroxyphenylalanine，L-DOPA）进入脑内的主要转运途径，L-DOPA在脑内转化为多巴胺，从而缓解帕金森病的运动症状^［29］。这一内源性机制为设计LAT1靶向的前药或载体递送系统提供了重要依据，有望进一步提升药物的治疗效果。此外，LAT1在神经发育过程中对必需氨基酸的运输具有关键作用。研究表明，LAT1活性的改变与雷特综合征等神经发育障碍密切相关，此类疾病常伴随脑部发育异常与功能障碍^［30］。这一关联提示，LAT1不仅可作为药物递送的靶点，也可能成为相关疾病早期干预的潜在切入点。

2.1.1.3 GLUT1介导的转胞吞

GLUT1是BBB上关键的葡萄糖转运蛋白，主要负责葡萄糖的跨膜转运^［31］。与LAT1识别大中性氨基酸类似物的底物特性不同，GLUT1更倾向于识别糖基底物。由于GLUT1在BBB内皮细胞表面高度表达，其已成为脑靶向药物递送的重要靶点之一。基于GLUT1对糖基底物的特异性识别能力，研究者开发出多种以糖配体修饰载体表面的递送策略，以提高药物跨BBB的效率^［32-33］。例如，葡萄糖修饰的脂质体可通过GLUT1介导增强跨BBB转运，提高载药分子在神经元中的递送效率，从而增强神经保护作用^［34］。

2.1.1.4 LRP1介导的转胞吞

LRP1属于低密度脂蛋白受体家族，在BBB内皮细胞表面高度表达，参与内吞及转胞吞过程，可介导脂质、载脂蛋白等多种配体的跨膜转运，是BTDDS的关键靶点之一^［35］。与LAT1、GLUT1主要适用于小分子药物的结构模拟不同，LRP1为大分子药物及纳米载体的脑内递送提供了另一类重要的跨屏障路径。在神经退行性疾病领域，LRP1与阿尔茨海默病的病理进程密切相关。研究表明，随着疾病进展，脑内皮细胞LRP1表达水平逐渐下降，导致β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的清除能力减弱，通过靶向LRP1的药物递送系统，可外源性增强Aβ的跨屏障转运，促进脑内Aβ的清除，从而减轻神经炎症反应，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的干预策略^［36-37］。此外，LRP1在脑肿瘤递药中也展现出良好的应用潜力。载脂蛋白E偶联的药物或纳米颗粒可通过与LRP1特异性结合，实现跨BBB转运并主动靶向脑肿瘤组织，显著提高药物在肿瘤部位的富集浓度，从而增强抗肿瘤治疗效果^［38］。

2.1.1.5 其他受体介导的转胞吞

除上述经典受体外，研究者也在探索其他受体介导的转胞吞策略用于脑靶向递药，目前相关研究多集中于临床前模型阶段。狂犬病毒可通过其糖蛋白与N-乙酰胆碱受体的相互作用进入中枢神经系统。基于这一机制，Ren M等^［39］将狂犬病毒糖蛋白的活性片段——狂犬病病毒衍生肽开发为新型靶向配体，该肽段具有较强的跨BBB能力，可用于特异性和非侵入性地将治疗药物递送至脑内。在脑部疾病状态下，白喉毒素受体在脑毛细血管中的表达水平显著上调。Qiu B等^［40］研究证实了该受体可作为有效的摄取靶点，介导药物跨BBB转运，为实现疾病状态下的主动靶向递送提供了新思路。清道夫受体中的清道夫受体B类1型（scavenger receptor class B type 1，SR-B1）能够识别并结合高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。利用这一特性，Kim J等^［41］设计出与HDL结构类似的仿生纳米颗粒，该类颗粒可通过SR-B1介导的内吞作用跨越BBB，并抑制髓母细胞瘤细胞的活性，展现出在脑肿瘤治疗中的应用潜力。

2.1.2 CPP介导的跨膜递送

CPP通常由5~30个氨基酸组成，是一类具有跨膜转运能力的小分子肽^［42］。与受体或转运体介导的路径不同，CPP更倾向于作为一种增强膜通透性的辅助模块，通过增强与细胞膜的相互作用及细胞摄取效率，在一定程度上改善药物或载体跨越BBB的递送能力。此外，CPP还可部分绕过P-糖蛋白等外排泵的识别，减少药物被主动外排的风险^［43］。在众多CPP中，源自人类免疫缺陷病毒1型（human immunodeficiency virus type 1，HIV-1）的转录反式激活因子（trans-activator of transcription，TAT）肽在核酸及药物递送领域受到广泛关注。研究表明，TAT肽修饰的脂质体在人脑肿瘤U-87细胞中可显著提升质粒的递送效率，并在裸鼠颅内的脑肿瘤模型中实现对肿瘤细胞的选择性转染^［44］。总之，CPP作为一种“辅助性”跨膜模块，能够增强药物或载体的细胞摄取效率，但其脑内递送效果往往依赖于具体的载体平台（如脂质体、纳米颗粒等），以实现稳定的跨BBB转运及脑实质释放。

生物学跨BBB策略均以利用BBB内源性识别或转运过程为核心，但不同靶点或递送路径在跨屏障特点、适用药物类型及应用场景等方面存在明显差异（见表1）。其选择应结合药物类型、递送目标及疾病背景综合判断，而非简单依据单一跨屏障效率作出选择。在此基础上，进一步构建具有良好载药能力和可修饰性的递药平台，是提升脑靶向递药效果的重要方向。

2.2 脑靶向递药载体平台

脑靶向递药载体平台是指通过构建具有特定结构和功能的递药体系，对药物进行包载、保护和定向输运，从而提高药物跨越BBB及脑内递送的效率。该策略的重点不在于直接利用内源性生物学转运机制，而在于借助材料本身的理化性质及其工程化修饰能力，进而改善药物的载药性能。当前常见的脑靶向递药载体平台主要包括有机纳米载体、无机纳米载体和外泌体递药平台等。

2.2.1 有机纳米载体

2.2.1.1 聚合物纳米颗粒

聚合物纳米颗粒具有良好的药物控释能力。通过表面修饰，这类载体可在一定程度上减轻非特异性清除，延长体内循环时间，从而提高药物跨越BBB的能力^［45］。因此，聚合物纳米颗粒被广泛用于BTDDS的开发。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid， PLGA）具有良好的生物相容性和生物可降解性。在阿尔茨海默病的治疗中，PLGA修饰可有效递送姜黄素，显著降低氧化应激、炎症反应及淀粉样斑块负荷^［46］。在脑肿瘤治疗领域，包载阿霉素的PLGA纳米颗粒在体外实验中显示出对人胶质瘤细胞的高效内化能力，并表现出较强的细胞毒性作用^［47］。尽管聚合物纳米颗粒在脑靶向递药中展现出良好潜力，但其脑内递送效果仍高度依赖于表面工程策略及体内分布调控。值得注意的是，药物在脑组织的整体富集并不等同于在脑实质中的有效递送，如何实现跨内皮转运后的靶区精准释放，仍是该领域面临的核心挑战之一。

2.2.1.2 脂质体

脂质体是由两亲性脂质双分子层构成的球形载体，具有同时负载亲水性与疏水性药物分子的能力，载药范围广、生物相容性高，且表面易于进行功能化修饰，因此被广泛用于抗癌药物的脑靶向递送，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和紫杉醇等^［48-50］。通过合理的表面修饰策略，可显著提高脂质体跨越BBB的效率。例如，聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰可延长脂质体的体内循环时间，减少单核吞噬系统的清除^［51］；葡萄糖及其类似物修饰则可改善脂质体在脑部病变区域的主动富集^［52］。除递送小分子化疗药物外，脂质体还可作为基因治疗的载体，Shen Y等^［53］研究证实了同时具有转铁蛋白受体靶向和CPP功能化的脂质体，可显著增强细胞摄取效率，促进质粒DNA跨越BBB，实现对脑部疾病的基因水平干预。

2.2.1.3 树状大分子

树状大分子是一类具有树状拓扑结构的合成高分子，其球形结构由核心、分支重复单元层及外层功能端基组成，具有相对分子质量均一、结构可控、包封能力良好等特点^［54-55］。该类载体可用于递送抗癫痫药、阿尔茨海默病治疗药物，以及治疗脑卒中和神经炎症的相关药物。以聚酰胺胺树状大分子为例，经PEG修饰和胶质瘤归巢肽功能化后，其在体内展现出较强的肿瘤穿透能力，可实现抗肿瘤药物的靶向递送^［56］。另一类研究则聚焦于聚丙烯亚胺树状大分子，通过锚定唾液酸、葡萄糖胺或伴刀豆球蛋白A等功能分子构建纳米偶联物，用于紫杉醇的脑靶向递送^［57］。该策略可显著增加药物在肿瘤部位的暴露量，同时减少纳米载体的外排，提高递送系统的安全性。值得注意的是，树状大分子较高的阳离子密度可能引发细胞毒性，限制了其临床应用^［58］。因此，在后续研究中需进一步优化其生物相容性，如通过表面修饰降低正电荷密度或引入可降解结构，以实现安全高效的脑靶向递送。

2.2.1.4 胶束

胶束是两亲性分子在特定浓度和温度条件下自发形成的纳米结构，通常由疏水性内核与亲水性外壳构成，粒径较小（一般为5~50 nm），具有跨越BBB的潜力^［59］。胶束的主要优势包括：一方面，可显著提高疏水性药物的溶解度，增强药物的化学与物理稳定性；另一方面，能够实现药物的可控释放，改善生物利用度，特别适用于难溶性药物的脑靶向递送。多种嵌段共聚物已被成功用于构建脑靶向胶束递送系统，如聚苯乙烯-聚丙烯酸、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物等^［60-61］。这些胶束体系可有效包裹药物并递送至特定脑区，在阿尔茨海默病等脑部疾病的治疗研究中展现出良好的应用前景。

2.2.2 无机纳米载体

2.2.2.1 金纳米颗粒

金纳米颗粒因其独特的光学性质，在脑部疾病的治疗与成像诊断中具有重要的应用价值。在治疗研究方面，Aβ特异性肽功能化的金纳米颗粒已用于阿尔茨海默病的靶向干预^［62］；L-DOPA功能化的多金纳米颗粒则被探索用于帕金森病的治疗^［63］。上述功能化策略在体外模型中均显著提高了金纳米颗粒跨BBB的递送效率。此外，胰岛素包被的金纳米颗粒对跨屏障递送效率亦有影响，其中直径为20 nm的胰岛素包被金纳米颗粒可在脑内实现广泛分布^［64］。在诊断应用方面，PEG涂层的金纳米颗粒可用于监测脑部疾病相关的生理状态^［65］。直径≤5 nm的金纳米颗粒因其优异的穿透能力，在脑部疾病的早期诊断中展现出应用潜力^［66］。尽管金纳米颗粒在递药与示踪一体化方面具有独特优势，但其脑内分布高度依赖于粒径尺寸，且长期安全性仍需进一步评估。因此，在推动临床转化的过程中，需系统优化其尺寸、表面修饰及生物相容性。

2.2.2.2 二氧化硅纳米颗粒

二氧化硅纳米颗粒是由SiO₂组成的无机纳米材料，具有良好的生物相容性和表面易功能化特性^［67］。荧光二氧化硅纳米颗粒可在其表面偶联多种功能性分子，因而显示出作为脑部药物递送载体的潜力^［68］。在内源性转运通路介导的转胞吞策略中，乳铁蛋白修饰的二氧化硅纳米颗粒可增强跨BBB转运效率，其中粒径为25 nm的纳米颗粒表现出较高的转运能力^［69］。此外，聚乳酸修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒在偶联低密度脂蛋白受体配体肽后，可用于递送白藜芦醇，体外研究表明，该递送系统具有良好的抗氧化活性，在神经退行性疾病及神经损伤相关治疗中展现出应用前景^［70］。

2.2.2.3 碳纳米管

碳纳米管是由石墨烯片卷曲形成的纳米级管状结构，根据石墨烯层数可分为单壁碳纳米管和多壁碳纳米管^［71］。其表面可通过化学修饰灵活调控物理化学性质，同时具备一定的光热治疗潜力，因此在脑靶向递送研究中受到持续关注。在脑肿瘤治疗领域，聚合物包被的碳纳米管及化学功能化的多壁碳纳米管已被用于药物递送研究^［72］。体外和体内试验均显示，该类载体具有较强的BBB穿透能力及肿瘤靶向富集特性^［73］。在阿尔茨海默病治疗方面，研究者将小檗碱负载于多壁碳纳米管表面，与游离药物相比，该策略显著改善了药物在脑内的吸收效率^［74］。尽管碳纳米管在功能化修饰和递送性能方面展现出优势，但其体内相容性问题仍需审慎评估。如何平衡材料性能优化与生物安全性，是推动该类载体临床转化的关键所在。

2.2.3 外泌体递药平台

外泌体是一类直径约为30~150 nm的细胞外囊泡，具有高生物相容性、低免疫原性及天然的跨BBB潜力，其膜结构稳定，可借助内源性细胞间通讯机制参与脑内递送，因而成为神经退行性疾病药物递送的理想候选载体。现有研究认为，外泌体跨越BBB的机制主要涉及受体介导的转胞吞，其表面的膜蛋白及黏附分子可与脑微血管内皮细胞发生特异性识别，进而诱导内吞并跨内皮转运进入脑组织^［75］。此外，巨胞饮和膜融合等途径也可能在特定条件下参与这一过程。例如，Chen C C等^［76］研究发现，巨噬细胞来源的外泌体可借助其表面LFA-1与脑微血管内皮细胞上的C型凝集素受体特异性相互作用，实现高效的跨BBB转运。在应用研究方面，外泌体已被成功用于通过静脉给药将小干扰RNA精准递送至小鼠脑内并实现基因沉默，验证了其跨BBB递送核酸分子的可行性^［77］。为进一步提高递送的选择性与效率，研究者开发了多种工程化策略，包括在外泌体表面引入靶向肽配体，以及构建外泌体-脂质体杂化纳米系统，显著增强了跨BBB能力与脑靶向效率^［78-79］。值得注意的是，炎症等病理条件已被证明可增强外泌体的跨BBB能力。研究表明，炎症状态下巨噬细胞来源外泌体的脑内摄取量可增加，这为利用疾病微环境优化外泌体介导的脑部递送提供了新的思路^［80］。

2.3 化学策略

化学策略是指通过对药物分子、载体或表面配体进行化学修饰，以优化其理化性质，从而提高药物进入脑组织的效率。通过化学修饰，可使药物或载体具备更高的脂溶性、可控的电荷分布、更强的稳定性以及更优的跨BBB能力。与依托自然生物机制的生物策略不同，化学策略更强调结构与功能关系的理性设计，主要手段包括前药结构构建、表面工程修饰、刺激响应性基团引入以及共价偶联等，以实现药物的精准递送。但化学策略在应用中仍面临多重挑战。一方面，化学修饰虽能提高药物的脂溶性和跨BBB能力，但可能影响药物的代谢稳定性，增加潜在的毒性风险；另一方面，修饰后的载体或药物可能改变其生物相容性，尤其在长期治疗中，药物在体内的蓄积可能引发不良反应。因此，化学策略的临床转化可行性仍需进一步系统评估与优化。

2.3.1 脂溶性前药策略

BBB最重要的特征之一是内皮细胞膜具有高度疏水性，因此通过前药技术改善药物的脂溶性，成为化学策略中的重要方向。前药设计的基本思路是：利用化学键对药物进行暂时性修饰，使其更易跨越BBB，进入脑组织后再经酶促水解释放原型药物，实现脑内靶向治疗。根据修饰方式的不同，前药策略可分为两类。一类是直接提高脂溶性的修饰，如引入脂肪链或酰基团，以增加药物的油/水分配系数，增强其被动跨膜扩散能力，常见于抗癫痫药和抗帕金森药物的改良^［81］。另一类则是基于内源性转运体识别的靶向前药设计，例如在药物结构中引入L-大中性氨基酸片段，通过酯键或酰胺键形成可被LAT1识别并转运的前药，此类前药可“伪装”为氨基酸，借助LAT1介导的跨膜转运跨越BBB，进入脑实质后再水解释放药物本体^［82］。研究发现，LAT1靶向的氨基酸前药可显著提升抗癫痫药物的脑递送效率，在动物模型中表现出优于原型药物的脑内分布特点^［83］。该类策略通过利用内源性转运通路，实现药物的精准脑靶向递送，兼具高效性与特异性。

2.3.2 离子对化学与电荷调控策略

BBB的跨膜扩散通常更倾向于中性或弱极性分子，而强离子性药物难以直接进入脑组织。离子对策略通过使药物与脂溶性反离子结合，形成电中性的可逆复合物，从而提高药物的跨膜扩散能力^［84］。然而，目前该策略的研究多集中于提高载体的封装效率、疏水性及膜通透潜力等方面，针对其在体内BBB通透性增强作用的直接证据仍较为有限。少有研究明确证明离子对策略可在在体水平显著提高药物的脑内暴露量。因此，该策略在脑靶向递药中的应用潜力尚需通过系统的体内研究进行进一步验证。

2.3.3 刺激响应型化学递送策略

刺激响应型递送系统可识别并响应病变部位特有的微环境特征，如pH变化、酶活性异常及还原性环境等，从而实现药物的靶向释放与精准递送。在酶响应方面，研究表明，基质金属蛋白酶-2/基质金属蛋白酶-29响应的纳米颗粒可在基质金属蛋白酶水平升高的肿瘤部位被特异性切割，实现药物的靶向释放，从而提高药物跨BBB并富集于肿瘤区域的效率^［85］。在多重响应方面，具有pH和谷胱甘肽双重响应特性的纳米系统已被用于胶质母细胞瘤模型研究^［86］，该类系统可在肿瘤酸性微环境中暴露靶向基团，增强细胞摄取，同时利用胞内高浓度谷胱甘肽还原环境，触发药物的快速释放，实现了递送过程的时空可控性。上述研究共同表明，刺激响应型化学策略通过利用病变部位的特异性微环境，为脑靶向递药提供了极具潜力的智能化技术路径。

不同脑靶向递药策略各具优势与局限，其选择不仅取决于药物类型，还应结合递送目标及疾病病理背景进行综合判断（见表2）。对于以提高脑内总体暴露水平为主要目标的全脑递送，生物学跨BBB策略往往更为合适；而对于强调局部富集与可控释放的病灶区域靶向，载体平台与化学策略的联合应用通常更具应用前景。在此基础上，建立合理的体内外评价体系，对不同策略的跨BBB效率、脑内分布及真实药效进行系统验证，是推动脑靶向递药系统进一步优化和转化的关键。

3 脑靶向递药系统的评价

3.1 体外模型评价

BBB是药物进入中枢神经系统最关键且最具挑战性的生物屏障之一，因此，研究者常使用体外模型对BTDDS进行初步筛选与评价。Transwell模型是早期最经典的体外BBB模型。该模型在多孔膜培养板上培养脑微血管内皮细胞，有时共培养星形胶质细胞或周细胞以增强屏障功能^［87］。其操作简便、易于进行高通量筛选，且可方便地测量跨内皮电阻，因此被广泛应用。然而，该模型存在明显局限性：缺乏血流产生的剪切力，细胞排列方式与真实血管存在差异，形成的紧密连接远不及体内水平，且模型边缘易出现旁路渗漏^［88］。此外，细胞来源对该模型的性能影响显著。近年来，由诱导多能干细胞分化而来的内皮细胞展现出更优的性能，可获得更接近体内的跨内皮电阻值，从而更可靠地评估药物的跨BBB能力^［89］。

随着研究的深入，研究者逐渐认识到静态条件难以真实模拟BBB，动态模型因此受到广泛关注。这类模型可提供类似血流的剪切力，使内皮细胞的形态与能量代谢状态更接近真实毛细血管，从而对药物通透性的预测更为准确^［90］。其中，微流控器官芯片可构建近似真实血管的三维通道，并支持与星形胶质细胞、周细胞的共培养^［91］。这不仅可实时监测屏障功能变化，还能用于研究内源性转运通路介导的转胞吞、外排转运蛋白活性等精细的跨BBB机制。

此外，细胞自组装形成的球体模型与脑类器官虽然结构更为复杂且不依赖人工膜材料，但在定量分析纳米颗粒通透性方面仍不够成熟，且培养周期较长，难以满足高通量筛选的需求^［92］。

尽管现有体外模型尚无法完全重现体内BBB的复杂性，其生理相关性也因模型类型而异，但它们在机制探索、配方优化及候选载体初筛中仍发挥着不可替代的作用，可显著降低后续动物实验的成本与风险。合理选择与组合不同体外模型，将有助于研究者更高效地发现和优化潜在的BTDDS，为后续的体内验证奠定坚实基础。

3.2 体内评价

体外模型虽能提供初步筛选依据，但BTDDS的有效性最终仍需通过体内实验进行验证，以明确其在复杂生理环境中跨越BBB的能力。

在体内评价中，小鼠是最常用的动物模型。研究者通常通过静脉、腹腔或鼻腔给药，并利用荧光标记、放射性示踪或生物发光成像等技术追踪载体在体内的分布情况。与活体成像技术互补，脑组织切片分析能够直接观察纳米颗粒在脑微血管、脑实质以及神经元和胶质细胞中的定位，从而区分载体是真正进入脑组织，还是仅停留在血管腔内^［93-94］。类似的方法也常用于评估核酸类纳米载体（如信使RNA-脂质纳米颗粒（ messenger RNA-lipid nanoparticle，mRNA-LNP）的体内行为，以区分载体本身的分布与其所携带核酸在组织中的去向，从而更准确地了解载体在体内的输运过程^［95］。

在确认载体能够到达脑组织后，进一步的功能性验证是评价其疗效的关键环节。对于小分子药物，研究通常关注其在脑内的浓度及所发挥的药理作用。在脑肿瘤模型中，研究者常评估药物在肿瘤区域的累积程度、对肿瘤生长的抑制效果以及动物生存期的改善情况。对于小干扰RNA等核酸类药物，则需要检测其是否成功实现了靶基因的沉默，蛋白表达水平的下降是关键的观察指标。Kimura S等^［96］的研究指出，核酸被纳米载体输送至组织并不等同于其在靶细胞内发挥了预期功能，因此在体内测定蛋白表达或基因调控效果，往往比单纯观察组织分布更能反映药物的真实活性。

尽管现有的动物模型难以完全复现人类BBB的结构与疾病状态，但结合体外与体内试验结果，可显著提高药物筛选的可靠性，为候选递药系统的临床前评价提供更坚实的依据。未来，随着新型动物模型与成像技术的不断发展，体内评价方法将更加精准，为BTDDS的机制解析与临床转化提供更有力的科学支撑。

4 展望

尽管脑靶向递药系统在跨越BBB方面已取得显著进展，但未来研究的重点不应仅停留于提高药物的入脑效率，而应进一步聚焦于跨屏障后的脑实质有效递送。对于纳米载体而言，药物在脑组织中的整体富集并不等同于其已成功到达靶细胞并发挥作用，其跨内皮转运后的脑内分布、细胞摄取及靶区释放过程仍缺乏系统认识。因此，如何在实现药物跨越BBB的基础上进一步提高其脑内有效作用，仍是后续研究需要突破的关键问题。

此外，脑靶向递药系统的设计不宜追求单一通用模式，而应围绕全脑递送与病灶区域靶向两类目标进行差异化优化。对于阿尔茨海默病、帕金森病等需要脑内广泛作用的疾病，更需要发展能够稳定提高跨BBB效率和脑内总体暴露水平的递送策略；而对于脑肿瘤、局灶性炎症及脑损伤等病灶范围相对明确的疾病，则应进一步结合酸性环境、氧化还原失衡及相关酶异常表达等微环境特征，发展兼具局部富集与可控释放能力的载体平台和刺激响应体系。只有将递送目标与疾病病理背景相匹配，才能真正提高脑靶向递药系统的应用针对性。

与此同时，评价体系完善与临床转化突破仍是该领域进一步发展的关键。现有体外模型对真实BBB结构、血流剪切力及疾病微环境的模拟仍有限，动物模型虽可提供体内分布和药效信息，却难以完全预测临床结果。未来应加强高生理相关性模型、脑类器官、微流控BBB芯片及疾病特异性动物模型的协同应用，并建立由体外筛选、体内验证到功能评价的递进式评价体系，将功能评价和药效验证结合起来，避免仅以药物入脑量来判断递送效果。同时，不同载体平台在长期生物相容性和质量标准化方面仍存在不足，如高阳离子密度载体的潜在毒性、无机纳米材料的长期安全性问题，以及外泌体来源差异较大、制备稳定性不足等。今后应在材料设计、工艺放大和标准化评价体系建设等方面同步推进，从而发展出兼顾有效性、安全性和可转化性的脑靶向递药系统。

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基金资助

厦门医学院2025年大学生创业训练项目(202512631069)