基于A β 假说联系多种机制探讨药食同源物质治疗阿尔茨海默病的研究进展

Research progress of medicine-food dual-use materials in the treatment of Alzheimer’s disease based on A β hypothesis and multiple mechanisms

摘要

目的 探讨Aβ发病机制与阿尔茨海默病的关联，如激活炎症反应、诱发氧化应激、诱导神经细胞凋亡及与肠道菌群相互作用等；以及与Aβ密切关联的信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase， PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B， Akt）、Wnt、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）等信号通路在阿尔茨海默病病理过程中的作用。 方法 以Aβ为核心切入点，对药食同源成分在抵御阿尔茨海默病作用机制方面的具体表现予以综述。 结果 枸杞子、栀子、黄芪、石菖蒲、郁金等药食同源物质可通过调控不同信号通路，抑制Aβ生成及其神经毒性，改善阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。 结论 借助药食同源物质具备的多靶点、多层次等特点，对阿尔茨海默病进行预防与改善，提升患者的生活质量，减轻医药治疗带来的沉重负担，并为制订适宜的干预策略提供参考。

Abstract

Objective This study investigates the association between the pathogenesis of Aβ and Alzheimer's disease， including its roles in activating inflammatory responses， inducing oxidative stress， promoting neuronal apoptosis， and interacting with gut microbiota； as well as the functions of Aβ-related signaling pathways such as mitogen-activated protein kinase（MAPK），phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B（PI3K/Akt）， Wnt，mammalian target of rapamycin（mTOR） in the pathological progression of Alzheimer's disease. Methods Using Aβ as a central focus， this review summarized the specific mechanisms by which pharmacognosic compounds exert protective effects against Alzheimer's disease. Results Pharmacognosic substances such as Lycium barbarum， Gardenia jasminoides， Astragalus membranaceus， Acorus tatarinowii， and Curcuma longa can inhibit Aβ formation and its neurotoxicity by modulating various signaling pathways， thereby improving cognitive dysfunction in Alzheimer's disease. Conclusion Leveraging the multi-targeted and multi-level characteristics of pharmacognosic compounds， this approach offers potential strategies for preventing and alleviating Alzheimer's disease， enhancing patients' quality of life， reducing the burden associated with pharmacotherapy， and providing evidence-based insights for developing tailored intervention strategies.

关键词

药食同源物质 / 作用机制 / 阿尔茨海默病 / β-淀粉样蛋白 / 信号通路

Key words

food-medicine dual-use materials / mechanism of action / Alzheimer's disease / β-amyloid / signaling pathway

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，主要病理表现包括记忆能力衰退、认知功能障碍等。该病具有复杂的病理机制，其中包括β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）的沉积、神经炎症反应、氧化应激状态等。国内外众多研究者深入探索，研究出很多治疗AD的化学药物，但这些药物普遍存在靶向单一的局限性，仅能对AD发病进程中的某一特定环节发挥改善作用^［1］。药食同源物质兼具食品与中药材双重属性，拥有上千年的临床用药实践历史。长期服用毒性和不良反应低，对其进行系统筛选与深度开发有望为AD的防治开辟新路径。Aβ假说认为，AD的发生与细胞凋亡、神经炎症和氧化应激等机制紧密关联。药食同源物质，秉持着传统医学整体观念与现代药理学多重作用机制融合的特性与诸多疾病的内在发病机制相契合。当前药食同源物质在AD的防治研究中虽有进展，但临床研究多以单一发病机制为切入点，较少深入挖掘Aβ假说与多种机制的内在关联。鉴于此，本文对近年来药食同源物质以Aβ为靶点干预AD及通过Aβ假说串联多种机制调控AD进展的相关研究进行综述，为总结其治疗AD的作用机制提供科学依据，为AD的防治探寻新的举措与有效策略。

1 A β 假说概述

在众多致病因素中，Aβ构成了诱发AD的通用途径，贯穿AD病情发展的全程，其中Aβ的产生及其毒性和不良反应被认为是导致AD发生的关键。Aβ主要来源于前体蛋白APP（amyloid precursor protein， APP）的代谢环节。APP对神经细胞的连接与神经元可塑性等生理功能层面有着极为关键的意义，其代谢进程涵盖了各分泌酶在特定位置所施行的酶切水解反应。β位点淀粉样前体蛋白裂解酶（Beta-site APP cleaving enzyme 1， BACE1）主要在神经细胞内进行表达，能够促使Aβ的前体物质转化为Aβ。APP的代谢途径存在两条：其一为α-Secretase途径，在此途径中不会生成Aβ，具有滋养与保护神经细胞功能；另一条则是β-Secretase与γ-Secretase通路，它们被视为AD中Aβ过量生成与沉积的核心因素^［2］。Aβ在细胞内的清除主要通过以下3种机制：细胞自噬作用、内体/溶酶体途径的降解以及泛素-蛋白酶体系统。其中细胞自噬在维护细胞内部的稳态平衡中起关键作用，其机制可能在于自噬^［3］构成的降解路径是以溶酶体为介导，形成自噬小体后，这些结构会与溶酶体发生融合，进一步分解错误折叠蛋白质。在Aβ类型中，Aβ_1-40与Aβ_1-42最为典型。Aβ有3种存在形式，即单体、寡聚体以及纤维沉积。相关研究表明，非纤维形式的寡聚体很可能是Aβ产生毒性的主要原因^［4］，这提示可通过抑制Aβ产生、促进其降解以及减少Aβ寡聚体数量以降低细胞毒性等改善AD。

2 A β 假说与AD的关系

AD的发病机制彼此之间相互关联，这一特性与具有药食同源物质表现出的多靶点、多层次的特点相匹配。因此，以Aβ为核心靶点，构建其与多种机制的联系，深入剖析AD与Aβ的内在关系，凸显治疗中的整体观念至关重要。Aβ与AD相关的机制之间的联系如下。①激活炎症反应^［5］：Aβ可与神经胶质细胞受体相互结合，进而激活脑组织中的小胶质细胞与星形胶质细胞，促使二者环绕于神经炎性斑块周围。同时活化的小胶质细胞会产生多种炎性因子，如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等，由此诱发中枢神经炎症反应，或径直损害神经元，并产生补体成分，引发中枢神经系统自身免疫应答导致神经功能下降。②诱发氧化应激^［6］：Aβ的沉积促使大量活性氧（reactive oxygen species， ROS）的产生，而这一过程也会消耗多种抗氧化酶。这些抗氧化酶在清除ROS中起着关键的作用，若无法及时清除ROS，生物大分子以及生物膜会受到ROS的影响，进而引发氧化应激损伤，诱导细胞凋亡，加剧AD病情。③诱导神经细胞凋亡：Aβ经由对细胞特定信号转导通路的激活或抑制，触发神经细胞死亡程序，诱导其凋亡，致使神经元数量锐减，进而造成神经元缺失，提示通过抑制神经细胞的凋亡能为相关疾病发病机制探究及治疗靶点探寻提供关键指引。④与肠道菌群相互作用^［7］：近年来，肠道微生物群在AD的发生和发展中扮演着重要角色。肠道微生物群落能够通过加速Aβ的积聚过程，进而诱导AD的发生。肠杆菌所产生的Aβ可在防护屏障受损的情况下穿透肠壁，进入血液循环，致使脑部Aβ沉积速度加快，最终加速AD病情的发展进程。亦有研究结果显示，Aβ对肠道菌群存在反向作用，进而加剧AD。其机制可能在于Aβ₄₂能够促使肠道菌群的代谢产物脂多糖侵入大脑神经元核，使神经丝蛋白、突触蛋白等神经元特异性成分表达下调，导致神经功能丧失，最终形成AD^［8］。

综上所述，Aβ在诱发AD发病并推动其发展进程中发挥着重要作用，同时也为AD的治疗指明方向，即选取Aβ作为核心靶点联合多种与AD相关的机制，深入探究治疗AD的方法。

3 AD中A β 相关信号通路

多项研究结果显示，Aβ聚集现象亦能够在正常人类大脑中出现，有研究指出尽管在实验动物中观察到Aβ大量积聚，但其记忆功能并未显著下降。提示AD的发病机制可能并不单纯由Aβ的积聚所驱动，Aβ在致使认知功能受损期间对分子信号转导究竟产生何种具体效应，仍需深入探索，以此来更为完整地阐明AD的发病原理。基于上述认知，在APP代谢过程中，α、β与γ分泌酶在Aβ的生成过程中占据主导地位，其中它们的活性主要受蛋白激酶C及c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）所介导的信号通路调节，其中与Aβ密切关联的信号通路包含：丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）信号通路、Wnt信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信号通路。因此，对脑内与Aβ相关的信号通路异常予以矫正，是防治AD的有效途径之一。该举措利于从信号转导维度深度干预AD的病理发展过程，为AD新型治疗策略的开发提供核心理论支撑以及潜在的药物作用靶点。

3.1 MAPK信号通路

MAPK具有高度的保守特性，该激酶系统包括4条关键信号转导途径，即p38MAPK、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases， ERK）1/2、JNK以及ERK5通路。MAPK的磷酸化及活化参与免疫反应、氧化应激与细胞凋亡等多种细胞进程^［9］。在细胞增殖与分化过程中，ERK信号通路发挥着至关重要的作用，其活化可削减神经毒性Aβ的产生量^［10］。JNK信号通路在AD的发展中扮演着复杂且双重的角色：一方面，它通过促进Aβ的广泛沉积，加速早期老年斑的形成；另一方面，JNK信号通路也参与了神经元凋亡、氧化应激和突触可塑性损伤等病理过程^［11］。在Aβ引发的神经毒性过程中，p38途径会导致神经细胞受损并引发其凋亡^［12］。MAPK信号通路在AD病理过程中起关键作用。例如激活的c-JNK和p38在AD患者的大脑中过度表达^［13］，并且JNK与Aβ蛋白共定位，在APP/PS1双转基因小鼠中激活JNK，提示脑内老年斑的形成、神经原纤维缠结的积累以及神经元的凋亡均显著增多^［14］。此外，针对由于ERK过度激活引起记忆力损伤的AD小鼠，若给予ERK抑制剂则可增强其记忆能力。研究表明，p38MAPK通路与Aβ之间具有紧密联系，Aβ激活p38MAPK导致ROS积累促进神经细胞凋亡^［15］，加快AD发展病程。同时Aβ作为触发因子激活p38MAPK释放炎症因子，炎症因子又促使更多p38MAPK被激活，此循环加速了AD的神经退行性变化，提示抑制AD神经元细胞中p38MAPK的激活或可用于治疗AD。

3.2 PI3k/Akt信号通路

在细胞生命周期的调控机制中，PI3K/Akt信号转导通路扮演着核心角色，它通过对Akt进行磷酸化修饰，进而激活包括糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β， GSK3β）在内的多种下游分子，凭借多样化的机制来调控机体的生理反应^［16］。在AD病程中，对于神经元细胞的生长发育以及存活，PI3K/Akt信号转导通路发挥关键作用^［17］。其机制可能通过上调抗凋亡蛋白的表达并下调促凋亡蛋白的表达，来优化两者之间的比例。当PI3K/Akt信号转导通路遭受损害并出现异常时，导致Aβ积聚加速神经原纤维缠结的生成过程，从而加剧AD病程的进展^［18］。

3.3 Wnt 信号通路

经典Wnt信号通路的构成要素包含低密度脂蛋白、GSK-3β以及β-catenin等成分。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）在控制突触可塑性、增强学习与记忆能力中发挥重要作用。除BDNF以外，在成人大脑可塑性与学习进程中cAMP反应元件结合蛋白同样属于关键信号因子。在神经发展进程中，Wnt信号及其下游效应分子GSK-3β与β-catenin发挥关键作用。β-catenin是Wnt/β-catenin信号传导途径中的一个核心部分，其机制可能在于当此信号途径处于非激活状态时，β-catenin的异常磷酸化水平会出现显著增长，从而增强Aβ对神经元的毒性作用^［19］；同时，GSK-3β的主要功能是磷酸化β-catenin，也进一步加剧AD病情进展。

3.4 mTOR信号通路

在PI3K/Akt信号转导途径中，mTOR作为极为核心的下游效应分子，在调控蛋白质合成与分解中发挥关键作用，且在自噬活动中主要行使抑制性作用。有学者研究AD晚期及轻度认知障碍期患者脑中的mTOR信号通路，结果显示，在神经变性进程中，该物质的异常上调现象显著，这可能是由于PI3K/Akt/mTOR信号轴的过度活化，促进Aβ的生成与积聚进而加剧AD^［20］。当在小鼠大脑中抑制mTOR信号通路的传导后，在病变区域的小鼠脑部Aβ的生成量呈减少趋势，改善其记忆功能，结果提示缓解小鼠AD样病变可通过抑制mTOR活性来激活自噬达到目的^［21］。

4 药食同源物质干预A β 对AD的防治作用

在中医理论体系中，AD被纳入“痴呆”范畴，其病理特性呈现出虚实相兼。随着患者年龄的增长以及身体的衰弱，会出现肾精亏虚与髓海空疏，从而导致脑部养分供应短缺，此为正虚的关键诱发因素；脑部由于标实因素致使气滞、火旺、痰湿以及血瘀等病理状态产生并形成阻滞，最终干扰清窍的正常生理功能。于辨证论治过程中，可选用滋养肾阴、填精益髓、活血散瘀的药食同源物质治疗AD。且药食同源物质富含生物碱、黄酮、皂苷、多酚、多糖等多种生物活性成分，既可抑制Aβ生成并拮抗其神经毒性，还能通过调控不同信号通路，改善AD诱发的认知功能障碍。见表1。

诸多研究资料显示，在AD的治疗中，山药、枸杞子、薏米、茯苓等药食同源类中药的应用较为常见。这类药食同源中药多呈甘平、温补之性，归经侧重于脾、肺、肝、肾。其借助益气养血、滋阴助阳等作用路径，强化人体活动机能。因AD的发病机制较为复杂，医者可根据患者的病情及体征有针对性地选择适宜的药食同源类中药，以扶正补虚为原则，选用山药、枸杞、薏米补中益气、养血安神，在改善患者营养状况的同时防治疾病；茯苓在防治AD方剂中的出现频率较高，可消肿利水、渗湿健脾、宁心安神。在中医临床实践中，以山药为主要成分的中药复方，如薯蓣丸、六味地黄汤等，常被用于AD的治疗，但当前针对山药治疗AD的药理及相关实验研究尚未成熟，其发挥治疗该病症作用的物质基础与分子机制仍未得到全面阐释。中医理论中石菖蒲为开窍药的代表药物，具有芳香走窜、引药上行的功效，石菖蒲挥发油类成分还具有良好的透血脑屏障（blood-brain barrier， BBB）能力，可直接进入脑组织发挥作用；并通过可逆性开放BBB增加BBB通透性，有效促进中药成分入脑进而改善AD。表明药食同源物质应用于临床治疗时，在防治AD方面具有一定潜力。当前众多研究对枸杞子、黄芪、栀子、石菖蒲、郁金等药食同源物质治疗AD的探究较为深入，现针对Aβ假说结合多种机制，对采用药食同源物质抗AD的研究进展进行如下总结。

4.1 枸杞子

枸杞子性平味甘，归肝、肾经。其关键的活性组分涵盖多糖类物质及生物碱类等，展现出对神经系统的保护等多种药理效应，枸杞多糖（lycium barbarum polysaccharides， LBP）能够调节与Aβ相关的信号通路，从而改善AD。李海宁等^［42］对AD模型小鼠进行长期LBP干预后发现，LBP可通过抑制 PI3k/Akt通路激活细胞自噬，减轻由Aβ诱导的细胞毒性作用。有学者从枸杞子中分离出两种新多糖，分别命名为LBP1A1-1^［43］和LBP-3^［44］。体外实验表明，LBP1A1-1能抑制Aβ_1-42的产生，以剂量依赖性方式阻碍Aβ_1-42聚集，提示LBP通过抑制Aβ的聚集和降低其浓度，进而改善AD。

此外，作为枸杞属植物中研究较多的生物碱，Kukoamine A和Kukoamine B备受关注。Jiang G等^［45］对这两种精胺类生物碱抑制Aβ聚集的作用进行了研究。结果表明，两者均能以剂量依赖性方式抑制Aβ₄₂和人胰岛淀粉样多肽的聚集，提示其可能是预防和治疗AD的先导化合物。有研究^［46］进一步表明，Kukoamine A和Kukoamine B对细胞损伤的抑制活性明显强于提取物，且Kukoamine B可通过激活PI3-K/Akt/GSK3β途径抑制神经元凋亡，在保护神经方面具有重大潜力。提示枸杞子中的生物碱可通过抑制Aβ₄₂聚集以及激活PI3-K/Akt/GSK3β途径抑制神经元凋亡。

4.2 栀子

栀子，性味苦、寒，归心、肺、三焦经。有学者研究栀子苷对APP/PS1小鼠AD模型的神经保护机制，结果发现，与模型组比较，经栀子苷干预后，AD小鼠脑内Aβ_1-40斑块沉积减少，认知障碍明显改善，栀子苷的作用可能表现在对mTOR信号通路的抑制上，这一推断基于观察到Akt和mTOR磷酸化水平下降，从而增强Aβ纤维的自噬作用和溶酶体的清除功能^［47］。作为清除Aβ的关键机制之一，酶促降解过程发挥着重要作用，而胰岛素降解酶（insulin degrading enzyme， IDE）则是此过程中主要的Aβ分解酶。Aβ作为APP的蛋白质分解产物，APP Thr668位点的磷酸化可促进Aβ产生。GJ-4是从栀子中提取的一种化合物，其成分中富含西红花苷类物质，能通过抑制APP Thr668位点磷酸化及BACE1表达减少Aβ产生，还可通过提高Aβ降解酶水平促进Aβ降解，从而降低APP/PS1小鼠脑内Aβ_1-42水平^［48］。这提示GJ-4可通过减少Aβ产生、促进Aβ降解以改善AD。Huang X F等^［49］就栀子苷对Aβ_25-35诱导的HT22细胞的神经保护作用展开探讨，结果表明，栀子苷可抑制由Aβ_25-35介导的核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）核转移，降低肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis facto-α， TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）及诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）的表达水平，经由TLR4/NF-κB信号通路减轻由Aβ_25-35诱导的炎症反应。Lü C等^［50］研究发现，栀子苷可逆转APP/PS1小鼠大脑皮层神经细胞线粒体损伤，增强线粒体膜的电位水平，缓解由Aβ沉积引发的氧化应激反应。据此推测，栀子苷或许能够通过抑制Aβ的产生，来减轻由Aβ沉积所触发的炎症反应与氧化应激状态，从而有效改善AD。

4.3 黄芪

黄芪，味甘性微温，归脾、肺经。其主要活性成分包括黄芪多糖（astragalus polysacharin， APS）、黄芪甲苷等，具有营养神经及增强神经功能之效。Xia M等^［51］研究发现，对AD大鼠进行APS干预后，神经毒性减轻，且观察到大鼠脑海马组织中GSK-3β活性显著下降，提示APS可能通过激活Wnt信号通路来减少Aβ沉积，从而改善认知功能。此外，APS通过增强抗氧化、抗刺激细胞因子的基因表达，阻碍细胞氧化应激，有效降低脑内凋亡细胞数量和Aβ沉淀程度，从而保护患者的认知功能^［52］。

在Aβ引发的神经元凋亡及活性氧生成过程中，线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP）的开放扮演着核心角色。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3）作为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶家族一员，在细胞凋亡中发挥关键作用。Chang C P等^［53］研究表明，黄芪甲苷可抑制由Aβ_25-35诱导的细胞凋亡，减少Caspase-3表达增加、DNA碎片增多及tau蛋白过度磷酸化，进而改善AD。Sun Q等^［54］研究结果显示，黄芪甲苷-Ⅳ具备抑制Aβ_1-42诱导的人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞凋亡的能力，这一作用主要通过阻止mPTP的开放以及减少活性氧的产生来实现。这表明黄芪甲苷或许能够通过阻碍Aβ引发的细胞凋亡进程及降低tau蛋白的异常磷酸化水平等机制，对AD的症状产生改善作用。

4.4 石菖蒲

石菖蒲性味辛、苦、温，归心、胃经，具备醒神益智的作用。张春霞等^［55］研究表明，从石菖蒲中提取的β-细辛醚具有调节APP表达的作用，具体表现为能抑制其过度表达或促进APP的降解及分泌过程，减少Aβ形成，减轻Aβ对神经元和突触超微结构的毒性损伤，保护并修复突触结构，有效改善痴呆小鼠的学习和记忆缺陷。有研究进一步证实，石菖蒲与熟地黄为主药，可上调PI3K/Akt通路活性，抑制APP表达和细胞凋亡，促进突触损伤修复，调节突触可塑性，保护神经，提示石菖蒲可能对由Aβ产生的神经毒性损伤具有改善作用。此外，林路宁等^［56］研究证实，石菖蒲水提取物可通过调节维生素、氨基酸代谢相关通路，改善3xTg-AD模型小鼠肠道微生物群组成和丰度，增加肠道微生物多样性，最终减轻模型小鼠的学习和记忆缺陷，提示石菖蒲可能通过调控肠道微生物平衡，从而达到改善AD症状的效果，为后续研究提供新的思路。

4.5 郁金

郁金性味辛、苦、寒，归肝、心、肺经。姜黄素作为其有效成分，在防治AD方面的机制主要表现在以下几个方面：它能够抑制Aβ斑块的形成，减轻tau蛋白的过度磷酸化状态，并抑制乙酰胆碱酯酶的活性。在APP/PS1模型小鼠体内注射姜黄素后，观察到一氧化氮及TNF-α的产生有所降低，且TNF-α水平呈现降低趋势，同时伴随着NF-κB信号通路的下调。这些变化表明，由Aβ诱发的炎症反应得到了有效的抑制^［57］。此时，在AD的发生和发展中，关键性的肠道菌群如拟杆菌属、普雷沃氏菌属以及乳杆菌科等，其相对丰度发生了显著变化。实验证实^［58］，AD小鼠肠道内多数微生物数量与正常值不同，如大肠杆菌数量大幅上升，而拟杆菌属、双歧杆菌属及乳杆菌属等益生菌数量减少，提示AD与这些肠道菌群关系密切，可以此为新靶点为治疗AD提供新的思路。

5 小结与展望

药食同源类物质普遍展现出抗炎及抗氧化性能，它们能有效消除体内过剩的活性氧物质及炎性介质。此外，这些化合物具备降低Aβ产生的能力，并能有效阻止其聚集过程，或促进有毒Aβ寡聚体的清除以及通过调控不同信号通路调节Aβ代谢等途径防治AD。随着医疗科技的进步，人类疾病的治疗模式已从单一的治疗途径逐步转变为融合预防、治疗与保健为一体的综合模式，这一改进不仅提升了患者的生活质量，还有效促进了疾病的预防与控制。药食同源物质干预Aβ治疗AD正是基于此模式，且为其提供新思路与新方法。

综上所述，虽有临床研究支持药食同源物质治疗AD的有效性，但整体证据不足，需更多高质量临床研究验证疗效。因此，对于AD的治疗，医护人员应当更加重视药食同源物质的应用方案及其实际成效，针对Aβ对AD的作用机制制定干预方案，并在临床实践中改进完善，旨在优化AD患者的身心健康状况，缓解家庭的经济压力，并提升生活质量。然而，针对AD防治的药食同源物质研究多集中于单味药食同源物质给药，从实验对象上未体现出药食同源物质多组分相互作用的优势，未来仍需深入探究药食同源物质防治AD药食同源物质配伍规律，较为准确地反映药食应用情况，根据患者病情、体征及神经状态选择最佳的食疗方案。此外，目前药食同源物质干预Aβ 的具体分子机制尚不清晰，仍需深入研究，并明确其作用方式与关键靶点。

参考文献

[1] Brody A H， Strittmatter S M. Synaptotoxic signaling by amyloid beta oligomers in Alzheimer’s disease through prion protein and mGluR5［J］. Adv Pharmacol，2018，82：293-323．

[2] 樊洁 ． β-淀粉样蛋白寡聚体的制备及其表征［D］. 兰州：兰州大学，2017．

[3] Peker N， Gozuacik D. Autophagy as a cellular stress response mechanism in the nervous system［J］. J Mol Biol，2020，432（8）：2560-2588．

[4] Lu J X， Qiang W， Yau W M，et al. Molecular structure of β-amyloid fibrils in Alzheimer’s disease brain tissue［J］. Cell，2013，154（6）：1257-1268．

[5] 贾建平，刘江红. 阿尔茨海默病发病机制及治疗进展［J］. 中国现代神经疾病杂志，2010，10（1）：43-48．

[6] Jia Jianping， Liu Jianghong. Pathogenesis and treatment progress of Alzheimer’s disease［J］. Chinese Journal of Contemporary Neurology and Neurosurgery，2010，10（1）：43-48．

[7] Hohensinner P J， Takacs N， Kaun C，et al. Urokinase plasminogen activator protects cardiac myocytes from oxidative damage and apoptosis via HOGG1 induction［J］. Apoptosis，2017，22（8）：1048-1055．

[8] Zhao Y， Lukiw W J. Microbiome-generated amyloid and potential impact on amyloidogenesis in Alzheimer’s disease （AD）［J］. J Nat Sci，2015，1（7）：e138．

[9] 马光宇，宋崇东，韩语纯，等. 肠道菌群与阿尔茨海默病的研究进展［J］. 临床荟萃，2021，36（2）：174-178.

[10] Cisse M， Braun U， Leitges M，et al. ERK1-independent α-secretase cut of β-amyloid precursor protein via M1 muscarinic receptors and PKCα/ε ［J］. Mol Cell Neurosci，2011，47（3）：223-232．

[11] Liu Y， Jiang L， Li X. κ-carrageenan-derived pentasaccharide attenuates Aβ_25-35-induced apoptosis in SH-SY5Y cells via suppression of the JNK signaling pathway［J］. Mol Med Rep，2017，15（1）：285-290．

[12] Zhao B， Pan Y， Wang Z，et al. Hyperbaric oxygen pretreatment improves cognition and reduces hippocampal damage via p38 mitogen-activated protein kinase in a rat model［J］. Yonsei Med J，2017，58（1）：131-138．

[13] Gourmaud S， Paquet C， Dumurgier J，et al. Increased levels of cerebrospinal fluid JNK3 associated with amyloid pathology：Links to cognitive decline［J］. J Psychiatry Neurosci，2015，40（3）：151-161．

[14] Killick R， Ribe E M， Al-Shawi R，et al. Clusterin regulates β-amyloid toxicity via Dickkopf-1-driven induction of the wnt-PCP-JNK pathway［J］. Mol Psychiatry，2014，19（1）：88-98．

[15] Pierucci F， Garcia-Gil M， Frati A，et al. Vitamin D3 protects against Aβ peptide cytotoxicity in differentiated human neuroblastoma SH- SY5Y cells：A role for S1P1/p38MAPK/ATF4 axis［J］. Neuropharmacology，2017，116：328-342．

[16] Long H Z， Cheng Y， Zhou Z W，et al. PI3K/AKT signal pathway：A target of natural products in the prevention and treatment of Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease［J］. Front Pharmacol，2021，12：648636．

[17] 秦莉霞，吴倩，夏鹏，等. 参芪益智颗粒对Aβ_1-42双侧海马注射阿尔茨海默病模型大鼠PI3K/AKT信号通路的影响［J］. 世界科学技术-中医药现代化，2018，20（12）：2161-2166．

[18] Qin Lixia， Wu Qian， Xia Peng，et al. Effects of Shenqi Yizhi Granules on PI3K/AKT signaling pathway in Aβ_1-42 bilateral injection of AD model rats［J］. World Science and Technology-Modernization of Traditional Chinese Medicine，2018，20（12）：2161-2166．

[19] 陈萱，胡静芸，陈千红，等. AD认知功能障碍的代谢紊乱机制：脑胰岛素抵抗及其介导的PI3K/Akt信号通路受损［J］. 生命的化学，2020，40（2）：269-276．

[20] Chen Xuan， Hu Jingyun， Chen Qianhong，et al. Metabolic disorder mechanisms of cognitive dysfunction in AD：Brain insulin resistance and impairment of the PI3K/Akt signaling pathway［J］. Chemistry of Life，2020，40（2）：269-276．

[21] Batool S， Raza H， Zaidi J，et al. Synapse formation：From cellular and molecular mechanisms to neurodevelopmental and neurodegenerative disorders［J］. J Neurophysiol，2019，121（4）：1381-1397．

[22] 姚宏波，廉洁，张善强，等. 基于Wnt信号通路研究骨髓基质干细胞对阿尔茨海默病的治疗作用［J］. 世界最新医学信息文摘，2016，16（48）：62．

[23] Yao Hongbo， Lian Jie， Zhang Shanqiang，et al. Study on the therapeutic effect of bone marrow stromal cells on Alzheimer’s disease based on Wnt signaling pathway［J］. World Latest Medicine Information，2016，16（48）：62．

[24] Guo X， Lü J， Lu J，et al. Protopanaxadiol derivative DDPU improves behavior and cognitive deficit in AD mice involving regulation of both ER stress and autophagy［J］. Neuropharmacology，2018，130：77-91．

[25] Tramutola A， Triplett J C， di Domenico F，et al. Alteration of mTOR signaling occurs early in the progression of Alzheimer disease （AD）：Analysis of brain from subjects with pre-clinical AD，amnestic mild cognitive impairment and late-stage AD［J］. J Neurochem，2015，133（5）：739-749．

[26] Meng X， Luo Y， Liang T，et al. Gypenoside XVII enhances lysosome biogenesis and autophagy flux and accelerates autophagic clearance of amyloid-β through TFEB activation［J］. J Alzheimers Dis，2016，52（3）：1135-1150．

[27] 刘继华，刘金平，李平亚，等. 人参皂苷rh2的氨基酸衍生物的合成［C］//2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集. 天津，2010：1385-1396．

[28] 程永霞，张茜，金子恒，等. 姜黄素的生理功能及其应用研究进展［J］. 中国食品添加剂，2024，35（11）：33-40．

[29] Cheng Yongxia， Zhang Qian， Jin Ziheng，et al. Research progress on curcumin’s physiological functions and applications［J］. China Food Additives，2024，35（11）：33-40．

[30] Tohda C， Matsumoto N， Zou K，et al. Abeta（25-35）-induced memory impairment，axonal atrophy，and synaptic loss are ameliorated by M1，A metabolite of protopanaxadiol-type saponins［J］. Neuropsychopharmacology，2004，29（5）：860-868．

[31] Wang C， Zhang X， Teng Z，et al. Downregulation of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in curcumin-induced autophagy in APP/PS1 double transgenic mice［J］. Eur J Pharmacol，2014，740：312-320．

[32] 王翠，郭童林，沈丽霞. 槲皮素对Aβ_25-35致PC12细胞损伤的 雌激素样保护作用及分子机制［J］. 中国药理学通报，2019，35（11）：1558-1564．

[33] Wang Cui， Guo Tonglin， Shen Lixia. Research on estrogen-like protective effect of quercetin on PC12 cells induced by Aβ_25-35 and molecular mechanism［J］. Chinese Pharmacological Bulletin，2019，35（11）：1558-1564．

[34] Fang M， Wang X， Su K，et al. Inhibition effect and molecular mechanisms of quercetin on the Aβ₄₂ dimer：A molecular dynamics simulation study［J］. ACS Omega，2023，8（20）：18009-18018．

[35] Wang D M， Li S Q， Wu W L，et al. Effects of long-term treatment with quercetin on cognition and mitochondrial function in a mouse model of Alzheimer’s disease［J］. Neurochem Res，2014，39（8）：1533-1543．

[36] 邓福孝，黄寿卿，王振登，等. 雷公藤化学成分的研究——Ⅱ. 雷公藤新二萜内酯——雷酚酮内酯的结构测定［J］. 药学学报，1981，16（2）：155-157．

[37] Deng Fuxiao， Huang Shouqing， Wang Zhendeng，et al. Studies on the chemical constituents of Tripterygium wilfordh hook.Ⅱ. the structure of triptonolide，a new diterpenoid lactone［J］. Acta Pharmaceutica Sinica，1981，16（2）：155-157．

[38] Zeng Y， Zhang J， Zhu Y，et al. Tripchlorolide improves cognitive deficits by reducing amyloid β and upregulating synapse-related proteins in a transgenic model of Alzheimer’s disease［J］. J Neurochem，2015，133（1）：38-52．

[39] 吴晶，高星，张瑜，等. 葛根素结构改造研究进展［J］. 中国药物警戒，2011，8（12）：741-743．

[40] Wu Jing， Gao Xing， Zhang Yu，et al. Progress in structural modification of puerarin［J］. Chinese Journal of Pharmacovigilance，2011，8（12）：741-743．

[41] 余玉玲，殷妮娜，韩永明，等. 葛根素对阿尔茨海默病模型大鼠嗅球内Tau蛋白过度磷酸化的影响［J］. 医药导报，2017，36（7）：741-745．

[42] Yu Yuling， Yin Ni’na， Han Yongming，et al. Effect of puerarin on tau hyperphosphorylation in the olfactory bulb of Alzheimer’s disease rat brain［J］. Herald of Medicine，2017，36（7）：741-745．

[43] 张宇航，陈旺，冯自立，等. 淫羊藿黄酮苷类化合物生物转化的研究进展［J］. 中国药房，2022，33（12）：1525-1529．

[44] Zhang Yuhang， Chen Wang， Feng Zili，et al. Research progress on the biotransformation of flavonoid glycosides in Epimedii Folium［J］. China Pharmacy，2022，33（12）：1525-1529．

[45] 毛祥坤，夏冰，魏武，等. 淫羊藿、黄芪、葛根治疗阿尔茨海默病分子机制的网络药理学及分子对接研究［J］. 山东中医杂志，2020，39（6）：621-627．

[46] Mao Xiangkun， Xia Bing， Wei Wu，et al. Study on molecular mechanisms of Yinyanghuo（epimedii folium），Huangqi（astragali Radix） and Gegen（puerariae lobatae Radix） in treatment of Alzheimer’s disease based on network pharmacology and molecular docking［J］. Shandong Journal of Traditional Chinese Medicine，2020，39（6）：621-627．

[47] 朱维良，蒋华良，陈建忠，等. 石杉碱甲-AChE复合物中石杉碱甲的结构特征——量子化学研究［J］. 化学学报，1998，56（3）：233-237．

[48] Zhu Weiliang， Jiang Hualiang， Chen Jianzhong，et al. Characteristics of huperzine a structure in huperzine A-acetylcholinesterase complex—a quantum chemistry study［J］. Acta Chimica Sinica，1998，56（3）：233-237．

[49] Zhu Y， Wang J. Wogonin increases β-amyloid clearance and inhibits tau phosphorylation via inhibition of mammalian target of rapamycin：Potential drug to treat Alzheimer’s disease［J］. Neurol Sci，2015，36（7）：1181-1188．

[50] 李梦园，郭金玲，姚静雯，等. 基于网络药理学及分子对接探究黄连治疗关节炎的作用机制［J］. 中国新药杂志，2024，33（16）：1699-1707．

[51] Li Mengyuan， Guo Jinling， Yao Jingwen，et al. Study on mechanism of Coptidis Rhizoma in the treatment of arthritis based on network pharmacology and molecular docking［J］. Chinese Journal of New Drugs，2024，33（16）：1699-1707．

[52] Fang Z， Tang Y， Ying J，et al. Traditional Chinese medicine for anti-Alzheimer’s disease：Berberine and evodiamine from Evodia rutaecarpa ［J］. Chin Med，2020，15：82．

[53] 殷昊，高彤彤，雷易，等. 基于网络药理学及分子对接探讨毛蕊花糖苷对急性肺损伤的作用及初步机制［J/OL］. 解放军医学杂志，2024：1-16．（2024-02-04）．

[54] cnki.net/kcms/detail/11.1056.R.20240202.1728.004.html．

[55] Yin Hao， Gao Tongtong， Lei Yi，et al. The molecular mechanism of verbascoside against acute lung injury was discussed and experimentally verified based on network pharmacology and molecular docking［J/OL］. Medical Journal of Chinese PLA，2024：1-16．（2024-02-04）．

[56] Wang H Q， Xu Y X， Zhu C Q. Upregulation of heme oxygenase-1 by acteoside through ERK and PI3K/Akt pathway confer neuroprotection against beta-amyloid-induced neurotoxicity［J］. Neurotox Res，2012，21（4）：368-378．

[57] 李海宁，马婷婷，王妍柏，等. 枸杞多糖通过PI3K/Akt/mTOR通路调节自噬减轻β淀粉样蛋白1~40对HT22细胞的损伤［J］. 宁夏医学杂志，2019，41（10）：872-875．

[58] Li Haining， Ma Tingting， Wang Yanbai，et al. Lycium barbarum Polysaccharide regulated autophagy through PI3K/Akt/mTOR pathway to attenuate the damage of Aβ_1-40 injury to HT22 cells［J］. Ningxia Medical Journal，2019，41（10）：872-875．

[59] Zhou L， Liao W， Chen X，et al. An Arabinogalactan from fruits of Lycium barbarum L. inhibits production and aggregation of Aβ₄₂ ［J］. Carbohydr Polym，2018，195：643-651．

[60] Wu J， Chen T， Wan F，et al. Structural characterization of a polysaccharide from Lycium barbarum and its neuroprotective effect against β-amyloid peptide neurotoxicity［J］. Int J Biol Macromol，2021，176：352-363．

[61] Jiang G， Takase M， Aihara Y，et al. Inhibitory activities of kukoamines A and B from Lycii Cortex on amyloid aggregation related to Alzheimer’s disease and type 2 diabetes［J］. J Nat Med，2020，74（1）：247-251．

[62] Li Y Y， Hu S， Huang Y Q，et al. Preventing H₂O₂-induced toxicity in primary cerebellar granule neurons via activating the PI3K/Akt/GSK3β pathway by kukoamine from Lycii Cortex［J］. J Funct Foods，2015，17：709-721．

[63] Zhang Z， Wang X， Zhang D，et al. Geniposide-mediated protection against amyloid deposition and behavioral impairment correlates with downregulation of mTOR signaling and enhanced autophagy in a mouse model of Alzheimer’s disease［J］. Aging，2019，11（2）：536-548．

[64] Colombo A， Bastone A， Ploia C，et al. JNK regulates APP cleavage and degradation in a model of Alzheimer’s disease［J］. Neurobiol Dis，2009，33（3）：518-525．

[65] Huang X F， Li J J， Tao Y G，et al. Geniposide attenuates Aβ_25-35-induced neurotoxicity via the TLR4/NF-κB pathway in HT22 cells［J］. RSC Adv，2018，8（34）：18926-18937．

[66] Lü C， Liu X， Liu H，et al. Geniposide attenuates mitochondrial dysfunction and memory deficits in APP/PS1 transgenic mice［J］. Curr Alzheimer Res，2014，11（6）：580-587．

[67] Xia M， Cheng X， Yi R，et al. The binding receptors of Aβ：An alternative therapeutic target for Alzheimer’s disease［J］. Mol Neurobiol，2016，53（1）：455-471．

[68] 徐锘，吴晓俊. 黄芪皂苷对神经系统疾病的药理作用研究进展［J］. 中国中药杂志，2021，46（18）：4674-4682．

[69] Xu Nuo， Wu Xiaojun ．Research advance of pharmacological effects of astragalosides on nervous system diseases［J］. China Journal of Chinese Materia Medica，2021，46（18）：4674-4682．

[70] Chang C P， Liu Y F， Lin H J，et al. Beneficial effect of astragaloside on Alzheimer’s disease condition using cultured primary cortical cells under β-amyloid exposure［J］. Mol Neurobiol，2016，53（10）：7329-7340．

[71] Sun Q， Jia N， Wang W，et al. Protective effects of astragaloside Ⅳ against amyloid beta1-42 neurotoxicity by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening［J］. PLoS One，2014，9（6）：e98866．

[72] 张春霞，郭俊和，陈云波，等. 石菖蒲活性成分对双转基因小鼠APP及神经突触超微结构的影响［J］. 中药新药与临床药理，2014，25（1）：18-23．

[73] Zhang Chunxia， Guo Junhe， Chen Yunbo，et al. Effects of active components of rhizoma acori tatarinowii on APP and synaptic ultrastructure in tg-APPswe/PS1dE9 mice［J］. Traditional Chinese Drug Research and Clinical Pharmacology，2014，25（1）：18-23．

[74] 林路宁，姬丽婷，傅云波，等. 石菖蒲水提物对3xTg-AD小鼠肠道菌群的影响［J］. 浙江中医杂志，2020，55（7）：471-474．

[75] Lin Luning， Ji Liting， Fu Yunbo，et al. Effects of acori tatarinowii rhizoma on gut flora in 3xTg-AD mice［J］. Zhejiang Journal of Traditional Chinese Medicine，2020，55（7）：471-474．

[76] Liu Z J， Li Z H， Liu L，et al. Curcumin attenuates beta-amyloid-induced neuroinflammation via activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma function in a rat model of Alzheimer’s disease［J］. Front Pharmacol，2016，7：261．

[77] 严梅桢，宋红月，叶文华，等. 实验性痴呆动物的肠道菌群和粘附性研究［J］. 中国微生态学杂志，1998，10（6）：327-329．

[78] Yan Meizhen， Song Hongyue， Ye Wenhua，et al. Study on the intestinal flora and its adherence activityin a mice model with experimental dementia［J］. Chinese Journal of Microecology，1998，10（6）：327-329．

基金资助

黑龙江省自然科学基金项目(LH2023H073)