尼莫地平联合依达拉奉右莰醇治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的效果

Effect of nimodipine combined with edaravone dexborneol in treating cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage

摘要

目的 探究尼莫地平联合依达拉奉右莰醇治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）的效果。 方法 选取2023年1月—2025年6月收治的96例aSAH后CVS患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组（n=48，给予尼莫地平治疗）与观察组（n=48，给予尼莫地平联合依达拉奉右莰醇治疗）。连续治疗2周后，比较2组的疗效、神经功能、活动及意识恢复情况［美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、Barthel指数（Barthel index，BI）、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分］、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）血流情况及炎症因子［白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）］水平。 结果 观察组的疗效优于对照组（P<0.05）。治疗2周后，2组的NIHSS评分均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05）；2组的BI及GCS评分均高于治疗前，且观察组均高于对照组（P<0.05）。治疗2周后，2组的MCA最大血流速度与平均血流速度，血清IL-6、hs-CRP水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 尼莫地平联合依达拉奉右莰醇能有效促进aSAH后CVS患者神经功能、活动能力与意识障碍的恢复，有助于改善MCA血流与炎症因子水平，且安全性良好。

Abstract

Objective To investigate the effect of nimodipine combined with edaravone dexborneol in treating cerebral vasospasm （CVS） after aneurysmal subarachnoid hemorrhage （aSAH）. Methods A total of 96 patients who developed CVS after aSAH and were admitted from January 2023 to June 2025 were selected as study subjects. They were divided into a control group （n=48， treated with nimodipine） and an observation group （n=48，treated with nimodipine combined with edaravone dexborneol） using random number table method. After 2 weeks of continuous treatment， therapeutic effects， recovery of neurological function， activity， and consciousness ［the National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS）， Barthel index （BI）， and Glasgow Coma Scale （GCS）scores］， middle cerebral artery （MCA） blood flow， and the levels of inflammatory factors ［interleukin-6 （IL-6）， and hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）］ were compared between the 2 groups. Results Therapeutic effect in the observation group was better than that in the control group （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， the NIHSS scores of both groups were lower than pre-treatment values， and the observation group scored lower than the control group （P<0.05）. BI and GCS scores of both groups were higher than that of pre-treatment values， and the observation group had higher scores than the control group （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， the maximum and mean blood flow velocities in the MCA， and the serum levels of IL-6 and hs-CRP in both groups were lower than pre-treatment values. Meanwhile， these values were lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Nimodipine combined with edaravone dexborneol can effectively promote the recovery of neurological function， activity， and consciousness in patients with CVS after aSAH. It can improve MCA blood flow and reduce inflammatory factor levels， with favorable safety.

关键词

尼莫地平 / 依达拉奉右莰醇 / 动脉瘤性蛛网膜下腔出血 / 脑血管痉挛

Key words

nimodipine / edaravone dexborneol / aneurysmal subarachnoid hemorrhage / cerebral vasospasm

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）属于急性中枢神经系统血管性疾病，患者常伴有剧烈头痛、意识障碍及肢体功能异常等症状，具有较高的致残率与致死率^［1］。相关研究^［2］指出，脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）是导致aSAH患者预后不良的主要并发症，患者由于颅内血管狭窄，常出现脑血流量减少，进而易诱发迟发性脑缺血或神经功能损伤，对其生命安全产生严重威胁。aSAH后出现CVS的病理机制较为复杂，现阶段尚无特异性治疗措施，尼莫地平作为钙离子拮抗剂，已被证实可通过抑制患者机体内的钙离子内流改善血管痉挛情况，当前常被作为改善aSAH患者神经功能的主要治疗药物^［3-4］。但有研究发现，单一采用尼莫地平难以全面拮抗CVS的多因素病理机制，在治疗aSAH后CVS患者时具有一定局限性，在采用尼莫地平的基础上联合其他关键药物构成多靶点治疗策略受到临床关注^［5］。依达拉奉右莰醇为自由基清除剂，在调控脂质过氧化、改善氧化应激与炎性状态方面具有重要作用，其在缺血性脑血管疾病中的应用效果已得到证实^［6］。目前尼莫地平与依达拉奉右莰醇的联合用药方案在脑血管疾病的临床治疗中已有应用，并显示出协同保护神经功能的潜力^［7］。但目前关于该联合治疗方案对于aSAH后CVS患者神经功能、脑血流及炎症因子作用的研究尚缺乏。基于此，本研究探究尼莫地平联合依达拉奉右莰醇治疗aSAH后CVS患者的效果，以期为临床治疗提供参考。

1 一般资料

根据样本量计算公式：

n_{\mathrm{1}}=\frac{[Z_{\raisebox{1ex}{$\alpha $}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$\mathrm{2}$}\right.}\sqrt[]{P(\mathrm{1}-P)(\mathrm{1}+C)/c}+Z_{\beta }{\sqrt[]{p_{\mathrm{1}}(\mathrm{1}-p_{\mathrm{1}})+p_{\mathrm{2}}(\mathrm{1}-p_{\mathrm{2}})/c}]}^{\mathrm{2}}}{(p_{\mathrm{1}}-p_{\mathrm{2}}{)}^{\mathrm{2}}}

设定检验水准α=0.05，β=0.10，Z_α/2=1.96，Z_β =1.282，以治疗2周后的临床疗效为主要结局指标进行估计，根据预试验数据，设定观察组的预期有效率p₁与对照组的预期有效率p₂分别为0.8、0.5，c=n₂/n₁=1。计算得n₁=n₂≈48，最后确定总样本量为96例。选取2023年1月—2025年6月收治的96例aSAH后CVS患者作为研究对象。用随机数字表法分为对照组和观察组，分组方案由不参与患者招募、治疗及结局评估的第三方研究人员实施。2组基线数据比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

纳入标准：①满足aSAH与CVS^［8-9］的相关诊断标准，且经临床影像学检查确诊；②年龄≥18岁；③发病至就诊时间≤48 h，并于发病后48 h内接受颅内动脉瘤介入栓塞治疗；④对本研究知情同意。

排除标准：①非aSAH引起CVS者；②伴有心脏、肝、肾等重要脏器功能异常者；③伴有免疫系统或血液系统疾病者；④对本研究涉及的药物过敏者；⑤伴有颅内肿瘤者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均给予吸氧、降低颅内压、抗感染、镇静、维持内环境平衡等常规对症治疗。

对照组采用尼莫地平注射液（规格为50 mL∶10 mg，辽宁亿帆药业有限公司）治疗，以5 mL·h^-1，24 h持续静脉泵入2周。

在对照组治疗的基础上，观察组联合依达拉奉右莰醇治疗。将依达拉奉右莰醇注射用溶液（规格为5 mL∶依达拉奉10 mg与右莰醇2.5 mg，先声药业有限公司）15 mL，加入100 mL生理盐水后静脉滴注，每日2次。

2组均连续治疗2周。

2.2 观察指标

为减少测量偏倚，在数据采集和评估过程中采取以下措施：负责患者神经功能评估、血流及血清学指标检测的医师不参与研究分组与治疗过程，且在评估时对患者所属组别不知情，所有评估结果由专人录入电子数据采集系统，并定期进行核查。

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 疗效

治疗后对2组的疗效进行评价^［10］。显效：症状缓解，脑血流恢复正常，CT扫描无新发脑梗死灶；有效：症状及脑血流均有所改善，CT扫描无新发脑梗死灶；无效：未达到上述标准。

2.2.1.2 神经功能与意识障碍恢复情况

于治疗前后，采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）^［11］、Barthel指数（Barthel index，BI）^［12］及格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）^［13］对2组的神经功能与意识障碍恢复情况进行评估。NIHSS为0~42分，分值越高表示患者的神经功能缺损程度越高。BI为0~100分，分值越高表示运动功能越好。GCS为0~15分，分值越高表示意识障碍恢复越好。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 大脑中动脉血流情况

于治疗前后，采用多普勒超声检测仪检测2组的大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）血流情况。统计MCA最大血流速度与平均血流速度，取3次测量结果的平均值作为最终结果。

2.2.2.2 炎症因子

于治疗前后，采集2组的空腹静脉血4 mL，离心后检测血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）与超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平。

2.2.3 安全性指标

统计2组不良反应的发生情况。不良反应包括发热、恶心及电解质紊乱。

2.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行处理。计数资料以“例（%）”描述，比较用χ²检验。计量资料以（\overline{x}±s）描述，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

观察组的疗效优于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 神经功能与意识障碍恢复情况的比较

治疗后，观察组的NIHSS评分低于对照组，BI及GCS评分均高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 MCA血流情况的比较

治疗后，观察组的MCA最大血流速度及平均血流速度均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 炎症因子的比较

治疗后，观察组的血清IL-6、hs-CRP水平均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

CVS作为aSAH常见的并发症，典型表现包括意识障碍与神经功能缺损等^［14］。当前关于aSAH后CVS的具体发病机制尚未明确，研究发现，其发生与脑损伤、血管机械性刺激、钙离子通道紊乱及内皮功能障碍等因素密切相关^［15］。尼莫地平具有较高的穿透性与脂溶性，其核心机制在于能在短时间内抑制钙离子内流，从而缓解血管痉挛性收缩^［16］。但大量临床研究发现，单一应用尼莫地平难以完全缓解脑痉挛及预防迟发性脑缺血，总体疗效欠佳，因此探究协同联合用药方案已成为主要研究方向^［17］。

本研究联合方案的制订主要是基于CVS患者血管痉挛与缺血再灌注损伤的病理基础，尼莫地平虽能有效缓解血管痉挛，但对痉挛解除后氧化应激与炎症瀑布反应的作用有限，依达拉奉右莰醇作为双靶点复方脑保护剂，能高效清除氧自由基并抑制脂质过氧化，在对抗缺血再灌注损伤方面具有独特优势，因此联合使用这两种药物，旨在实现多靶点协同干预，弥补单药治疗的不足。本研究结果显示，治疗后观察组的总有效率、BI及GCS评分均更高，NIHSS评分更低，表明尼莫地平联合依达拉奉右莰醇能有效促进aSAH后CVS患者神经功能、活动能力与意识障碍的恢复。分析原因在于：依达拉奉右莰醇作为常见的脑保护剂，不仅可中和强毒性自由基，抑制患者机体脂质过氧化，还能调控凋亡基因表达，发挥良好的血管内皮细胞与神经元保护作用，从而有效缓解aSAH后CVS患者的临床症状^［18］。尼莫地平能通过调控钙离子内流，舒张患者血管平滑肌，同时还能抑制血管活性物质释放，抑制钙离子进入神经元，从而提高患者脑组织的耐受性，发挥脑微循环改善作用，将其与依达拉奉右莰醇联用，能优势互补，发挥协同增效作用，共同维持aSAH后CVS患者脑组织灌注与脑血管稳定性，从而促进患者神经功能、活动能力的恢复与意识障碍的缓解^［19］。既往研究发现^［20］，血流动力学异常是引起aSAH患者血脑屏障受损的重要病理因素之一，其中MCA负责大脑半球约80%的血供，是较易受痉挛累及且缺血后果较严重的血管，监测MCA血流参数能够有效反映CVS的程度及治疗效果，另外患者脑脊液中大量红细胞会刺激血管内皮损伤产生，进而促进炎症因子过度表达，诱发一系列级联反应，加剧脑血管损伤与CVS程度。本研究结果显示，治疗后观察组的MCA最大血流速度与平均血流速度，血清IL-6、hs-CRP水平均更低，表明尼莫地平联合依达拉奉右莰醇治疗有助于改善aSAH后CVS患者的MCA血流与炎症反应。依达拉奉右莰醇通过清除氧自由基，促进血管内皮舒张功能恢复，从而为尼莫地平发挥作用创造更有利的微环境，这也反映了联合治疗在缓解血管痉挛、降低血流阻力方面的优越性，这也为患者神经功能的恢复奠定了血流动力学基础。李童等^［21］研究发现，加用依达拉奉右莰醇能有效降低aSAH后CVS患者的MCA血流速度，与本研究的结果一致。另外，依达拉奉右莰醇具有良好的抗氧化和抗炎作用，能从源头缓解患者机体中的氧化应激反应，进而抑制炎症信号激活与转导。相关研究^［22-23］也证实依达拉奉右莰醇可有效抑制白三烯这一炎症介质的产生，同时刺激前列环素生成，进而减轻炎症反应与CVS程度。此外，本研究中，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，且出现的不良反应均较轻微，表明在使用尼莫地平的基础上加用依达拉奉右莰醇具有良好的安全性，不会增加额外的用药风险。但本研究样本量较少、缺乏对患者远期神经功能预后的随访，且MCA血流情况可能受操作者经验、血管角度等因素的影响，相关结论有待进一步分析和论证。

综上所述，尼莫地平联合依达拉奉右莰醇能有效促进aSAH后CVS患者神经功能、活动能力与意识障碍的恢复，有助于MCA血流与炎症因子水平的改善，且安全性良好。

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基金资助

西宁市科学技术项目(2025-Y-17)