右佐匹克隆联合低频重复经颅磁刺激治疗卒中后失眠的效果

Efficacy of eszopiclone combined with low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of post-stroke insomnia

摘要

目的 探讨右佐匹克隆联合低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）治疗卒中后失眠的临床疗效。 方法 选取64例卒中后失眠患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组32例。对照组给予右佐匹克隆治疗，观察组在对照组用药的基础上联合低频rTMS治疗，疗程均为4周。比较2组治疗前后的匹兹堡睡眠指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index， PSQI）评分、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale， NIHSS）评分、汉密尔顿抑郁量表评分、脑卒中专用生活质量量表评分及不良反应的发生情况。 结果 治疗后，观察组的PSQI、NIHSS评分、汉密尔顿抑郁量表评分依次为（8.36±1.12）、（9.36±1.32）、（8.77±1.15）分，均显著低于对照组的（11.52±1.48）、（14.52±1.86）、（11.24±1.36）分（P<0.05）；观察组的脑卒中专用生活质量评分为（172.36±21.57）分，显著高于对照组的（161.52±19.88）分（P<0.05）。2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 右佐匹克隆联合低频rTMS治疗卒中后失眠的临床效果显著，可改善患者的睡眠状况、促进神经功能修复、缓解抑郁情绪并提升生活质量，且治疗安全性良好，后续可开展大样本临床研究进一步验证。

Abstract

Objective To investigate the clinical efficacy of eszopiclone combined with low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） in the intervention of post-stroke insomnia. Methods A total of 64 patients with post-stroke insomnia were enrolled as research subjects and randomly divided into a control group and an observation group using the random number table method， with 32 cases in each group. The control group was treated with eszopiclone alone， while the observation group received low-frequency rTMS in addition to the same medication regimen as the control group. The treatment course lasted 4 weeks for both groups. The Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI） score， National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score， Hamilton Depression Scale score， Stroke-Specific Quality of Life Scale score， and the incidence of adverse reactions were compared between the 2 groups before and after treatment. Results After treatment， the PSQI， NIHSS， and Hamilton Depression Scale scores of the observation group were （8.36±1.12）， （9.36±1.32）， and （8.77±1.15） points respectively， which were significantly lower than those of the control group ［（11.52±1.48）， （14.52±1.86）， and （11.24±1.36） points， respectively］ （P<0.05）. The Stroke-Specific Quality of Life Scale score of the observation group was （172.36±21.57） points， which was significantly higher than that of the control group ［（161.52±19.88） points］ （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Eszopiclone combined with low-frequency rTMS demonstrates significant clinical efficacy in the treatment of post-stroke insomnia， which can improve patients’ sleep status， promote neurological function recovery， alleviate depressive emotions， and enhance quality of life， with favorable treatment safety. Large-sample clinical studies may be conducted in the future for further validation.

关键词

右佐匹克隆 / 低频重复经颅磁刺激 / 卒中后失眠 / 睡眠 / 神经功能 / 生活质量

Key words

eszopiclone / low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation / post-stroke insomnia / sleep / neurological function / quality of life

脑卒中又称中风、脑血管意外，是脑部血管破裂出血或血管阻塞造成脑组织损伤的急危重脑部疾病，为全球致死、残疾的首要疾病之一。脑卒中患者常合并吞咽障碍、肢体功能障碍、认知障碍、失眠等多种并发症，其中卒中后失眠的发生率可达62%~80%。失眠不仅影响患者日常活动与康复进程，还是卒中加重、复发的独立危险因素^［1-2］。因此，对卒中后睡眠障碍开展早期评估和治疗，对降低复发风险、改善患者远期预后具有重要临床价值。

临床实践多采用阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮等苯二氮䓬类镇静催眠药，这些药物具有镇静、抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用，但长期服用易产生药物依赖、药效降低、药物性失眠和成瘾等不良反应^［3］。右佐匹克隆为新型非苯二氮䓬类的镇静催眠药物，成瘾和躯体依赖性更低，不良反应轻微，临床应用安全性更高。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）通过电磁脉冲靶向刺激大脑特定区域，调节脑内兴奋-抑制神经环路平衡，现已广泛用于各类失眠的治疗，整体安全性高^［4］。本研究通过探讨右佐匹克隆联合低频rTMS治疗卒中后失眠的临床疗效，以期为卒中后失眠的治疗提供新思路。

1 一般资料

样本量计算采用公式：N=Z²×［P×（1-P）］/E²。式中N为所需样本量；Z为统计量，置信水平95%时Z=1.96；容许误差E=0.1；结合既往文献^［5-6］报道设定失眠治疗有效率P＝0.85，计算得N=49。考虑5%病例失访风险及临床实际入组情况，最终纳入64例研究对象。

选取2024年1月—2024年12月安徽省六安市中医院收治的64例脑卒中失眠患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组32例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合脑卒中的临床诊断标准^［7］；②失眠症状符合睡眠障碍诊断标准^［8］；③脑卒中首次发病；④患者及家属知情并签署知情同意书。

排除标准：①生命体征不稳定；②脑卒中复发，发病前即存在睡眠障碍；③不能耐受经颅磁刺激治疗；④患者及家属配合度差，无法完成全程治疗。

脱落标准：①中途主动退出研究；②未完成4周规范治疗或同期接受其他镇静、神经调控干预。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予右佐匹克隆片（规格为3 mg，成都康弘药业集团股份有限公司），每次3 mg，于睡前30 min口服，每日1次，连续治疗4周。观察组在对照组药物治疗的基础上联合低频rTMS干预。采用I-K-F800型经颅磁刺激仪（贵州优品睡眠健康产业有限公司），配套圆形刺激线圈。患者取仰卧位，行全脑区刺激。刺激参数：1 mHz低频［调节γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）］刺激20 min，7 mHz低频（调节去甲肾上腺素能通路）10 min，单次治疗时间为30 min，每周6次，连续治疗4周。

2.2 观察指标

2.2.1 睡眠质量

于治疗前后，分别采用匹兹堡睡眠指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index， PSQI）^［9］评估睡眠状况，量表包括睡眠质量、入睡时间等7个维度，每个维度为0~3分，总分为0~21分；总分>7分表示存在睡眠障碍，分值越高表示睡眠质量越差。

2.2.2 神经功能

于治疗前后，分别采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale， NIHSS）^［10］评估神经功能缺损程度，量表包括意识、视野、共济运动等15个不同维度项目，总分为0~42分，分值越高表示神经缺损程度越严重。

2.2.3 情绪状态

于治疗前后，分别采用汉密尔顿抑郁量表^［11］进行评估，包括抑郁情绪、有罪感、自杀等17项条目，总分<7分为无抑郁；8~13分为轻度抑郁；14~18分为中度抑郁；19~22分为重度抑郁；≥23分为严重抑郁。

2.2.4 生活质量

于治疗前后，采用脑卒中专用生活质量量表^［12］进行评估，量表包含49个项目，涵盖精力、家庭活动、语言、肢体活动等12个维度；每个项目均基于过去1周的情况，采用1~5分Likert评分，1分表示“完全没有困难”，5分表示“完全困难”（或在某些项目中为“完全是这样的”）。总分为0~245分，得分越高表示生活质量越好。

2.2.5 不良反应

记录2组患者头晕、头痛、口干等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据。计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后的比较采用配对样本t检验。计数资料用“例（%）”表示，组间比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 PSQI评分的比较

治疗前，2组患者PSQI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的PSQI评分均显著降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 NIHSS评分的比较

治疗前，2组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的NIHSS评分均显著降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 情绪状态的比较

治疗前，2组患者汉密尔顿抑郁量表评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的汉密尔顿抑郁量表评分均显著降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 生活质量评分的比较

治疗前，2组患者生活质量评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的生活质量评分均显著升高，且观察组显著高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应的比较

观察组、对照组的不良反应发生率分别为25.00%（8/32）、21.88%（7/32），2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

脑卒中病灶可破坏脑内褪黑素、乙酰胆碱等多种神经递质稳态，引发全身炎症反应，进而诱发睡眠障碍^［13］。脑卒中还可能损伤脑干、丘脑、下丘脑等睡眠调节中枢，直接破坏机体正常睡眠-觉醒周期调控通路，表现为睡眠维持困难、入睡困难、日间嗜睡等卒中后失眠典型症状^［14］。卒中后失眠不仅延缓患者神经功能康复、降低患者日常活动能力，还会增加卒中复发、残疾、焦虑、认知功能下降甚至自杀等的发生风险^［15-16］。良好的睡眠是脑卒中后神经功能恢复的重要基础，持续失眠会干扰脑组织修复过程。已有研究证实充足且高质量的睡眠可有效降低卒中复发风险，改善远期预后^［17］。

徐丹等^［18］研究发现，低频rTMS可显著改善卒中后失眠患者的睡眠质量，并促进受损神经功能恢复。本研究结果显示，经右佐匹克隆联合低频rTMS连续治疗4周后，观察组的PSQI、NIHSS评分均显著降低，且观察组的降低幅度显著大于对照组，表明右佐匹克隆联合低频rTMS可有效改善卒中后失眠患者的睡眠障碍和神经缺损。作用机制可从两类干预手段互补效应分析：右佐匹克隆属于环吡咯酮类药物，可高选择性结合中枢神经系统的GABA受体，增强抑制性神经递质传导，快速发挥镇静催眠作用，且不良反应少于传统苯二氮䓬类药物^［19］。rTMS为非侵入式神经调控技术，借助头皮上电磁线圈产生的交变磁场，穿透颅骨调控大脑皮层神经元放电，其中≤1 Hz低频rTMS刺激可有效抑制大脑皮层神经元的过度兴奋^［20-21］。

单独使用右佐匹克隆时，仅通过化学递质途径改善睡眠，难以直接调节大脑皮层神经元因脑卒中导致的过度兴奋。单独低频rTMS缺乏直接调节神经递质的作用，难以快速缓解入睡困难、焦虑烦躁。二者联合可形成协同互补效应：右佐匹克隆从化学递质调节角度，增强抑制性神经递质作用，缩短睡眠潜伏期、延长总睡眠时间，缓解焦虑情绪；低频rTMS则从神经电生理层面，促使处于过度兴奋状态的大脑皮层神经细胞超极化，抑制大脑皮层过度兴奋。二者协同互补，共同调节神经系统功能，在改善睡眠质量的同时加速神经功能修复，并同步改善患者情绪状态与生活质量^［22-23］。

本研究结果显示，治疗后观察组的汉密尔顿抑郁量表评分显著降低，生活质量评分显著升高，且改善幅度较对照组更明显，表明右佐匹克隆联合低频rTMS可有效改善卒中后失眠患者的抑郁情绪和生活质量。分析原因可能是右佐匹克隆联合低频rTMS可通过多途径降低中枢神经兴奋性，有效改善患者睡眠状况与神经功能。随着睡眠恢复、神经功能好转及躯体不适症状缓解，患者的情绪状态与生活质量也得到明显提升。安全性方面，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明右佐匹克隆联合低频rTMS不会增加不良事件的发生风险，联合方案安全、可靠。

本研究存在一定局限性：单中心、小样本临床观察，存在抽样偏倚，结论外推性受限；随访周期仅为4周，缺乏远期疗效与复发数据。后续可开展多中心、大样本、长期随访的对照研究，进一步验证右佐匹克隆联合低频rTMS治疗卒中后失眠的远期疗效与长期安全性。

综上所述，右佐匹克隆联合低频rTMS治疗卒中后失眠的临床疗效确切，可显著提升睡眠质量、促进神经功能恢复、改善情绪状态、提高患者的生活质量，且未增加不良反应发生的风险，且安全性良好，值得开展大样本临床研究进一步验证。

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基金资助

安徽省中医药管理局项目(2024CCCX060)