舒血宁联合丁苯酞注射液对急性缺血性脑卒中患者神经功能及预后的影响

Influence of Shuxuening combined with Butylphthalide Injections on neurological function and prognosis in patients with acute ischemic stroke

摘要

目的 探究舒血宁联合丁苯酞注射液对急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者神经功能及预后的影响。 方法 选取2022年11月至2025年1月收治的126例AIS患者作为研究对象，根据随机数字表法均分为基础组与舒血宁组，2组均给予常规治疗，基础组予以丁苯酞注射液联合银杏叶提取物注射液治疗，舒血宁组予以丁苯酞注射液联合舒血宁治疗，比较2组的临床疗效，比较2组治疗前后的神经损伤情况［美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）］、日常生活活动能力［Barthel指数（Barthel index，BI）］、血液流变学指标［全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度（plasma viscosity，PV）与红细胞聚集指数（erythrocyte aggregation index，EAI）］、氧化应激指标［8-异构前列腺素F2α（8-iso-prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α）与丙二醛（malondialdehyde，MDA）］及血管-神经损伤相关标志物［血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）与神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）］水平变化，记录2组治疗期间不良反应的发生情况，并随访6个月统计预后情况。 结果 舒血宁组的治疗有效率显著高于基础组（P<0.05）；治疗后，2组的NIHSS评分、全血高切黏度、全血低切黏度、EAI、PV、8-iso-PGF2α、MDA、ET-1及NSE水平均显著降低（P<0.05），且舒血宁组均低于基础组（P<0.05）；2组治疗后的BI评分与VEGF水平较治疗前均显著升高（P<0.05），且舒血宁组均高于基础组（P<0.05）；2组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），舒血宁组的短期预后优于基础组（P<0.05）。 结论 舒血宁联合丁苯酞注射液治疗AIS患者可有效改善其神经功能，提高日常活动能力，并有助于优化血液流变学，减轻氧化应激，调节血管-神经损伤相关标志物及改善短期预后，且安全性较好。

Abstract

Objective To explore the influence of Shuxuening combined with Butylphthalide Injections on neurological function and prognosis in patients with acute ischemic stroke （AIS）. Methods A total of 126 patients with AIS admitted to the hospital from November 2022 to January 2025 were enrolled and divided into the basic group and the Shuxuening group according to the random number table method. Both groups were given routine treatment. The basic group was treated with Butylphthalide Injections combined with Ginkgo Biloba Extract Injections， while the Shuxuening group was treated with Butylphthalide Injections combined with Shuxuening. The clinical efficacy and changes in neurological function ［National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score］， activities of daily living ［Barthel index （BI）］， hemorheological indexes ［whole blood high-shear viscosity， whole blood low-shear viscosity， plasma viscosity （PV）， and erythrocyte aggregation index （EAI）］， oxidative stress indexes ［8-iso-prostaglandin F2α （8-iso-PGF2α） and malondialdehyde （MDA）］， and vascular-nerve injury-related markers ［vascular endothelial growth factor （VEGF）， endothelin-1 （ET-1）， and neuron-specific enolase （NSE）］ before and after treatment were compared between the 2 groups. Adverse reactions during treatment were recorded， and the prognosis was statistically analyzed after 6 months of follow-up. Results The effective treatment rate in the Shuxuening group was significantly higher than that in the basic group （P<0.05）. After treatment， NIHSS score， whole blood high-shear viscosity， whole blood low-shear viscosity， EAI， PV， 8-iso-PGF2α， MDA， ET-1， and NSE were significantly decreased in both groups （P<0.05）， with the Shuxuening group showing lower levels than the basic group （P<0.05）. Post-treatment BI score and VEGF level in both groups were significantly increased compared with those before treatment （P<0.05）， with higher score and level in the Shuxuening group （P<0.05）. No significant difference was observed in the incidence rates of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. The Shuxuening group demonstrated superior short-term prognosis compared with the basic group （P<0.05）. Conclusion For patients with AIS， Shuxuening combined with Butylphthalide Injections can effectively improve neurological function， enhance activities of daily living， optimize hemorheology， relieve oxidative stress， regulate vascular-nerve injury-related markers， and improve short-term prognosis， with favorable safety protile.

关键词

舒血宁 / 丁苯酞注射液 / 急性缺血性脑卒中 / 神经功能 / 预后情况

Key words

Shuxuening / Butylphthalide Injections / acute ischemic stroke / neurological function / prognosis

卒中主要包括缺血性与出血性两大类，其中急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是临床最为多见的类型，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，已成为我国目前重大公共卫生问题^［1］。AIS的病理起点是由脑血流中断导致的缺血、缺氧，而脑组织的缺血、缺氧会导致其发生兴奋性氨基酸毒性、血管内皮功能障碍等在内的级联反应，从而损伤脑神经元与胶质细胞，通常为不可逆性，在临床表现为患者神经功能缺损^［2］。因此，该病的治疗应以尽早恢复脑血流灌注以减少神经损伤、改善预后为重点^［3-4］。在诸多治疗策略中，丁苯酞作为一种多靶点脑保护剂可改善脑循环并保护神经功能^［5］。同时，由于该病复杂的病理机制，联合应用具有多重保护效应的中药治疗成为目前的探索方向。其中，舒血宁注射液是基于“活血化瘀”理论开发的一种中药注射剂，其主要作用成分黄酮醇苷与萜类内酯等在清除氧自由基、改善微循环等多方面均具有积极作用^［6］。二者在理论上有望更好地改善脑循环与保护神经功能。因此，本研究观察舒血宁联合丁苯酞注射液对AIS患者神经功能及预后的影响。

1 一般资料

样本量估计：本研究为随机对照试验，采用两个样本率比较的样本含量计算方法，根据预试验及相关文献^［5］，设定对照组的总有效率为81%，研究组的总有效率为96%。设双侧α=0.05，把握度为0.85%。根据样本量计算公式：｛（Z_α/2+Z_β ）²×［p₁（1-p₁）+p₂（1-p₂）］｝/（p₁-p₂）²，计算得每组所需样本量为57例，考虑10%的脱落率并按1∶1随机化分组，最终确定2组各需纳入63例患者，共计126例。选取本院2022年11月至2025年1月收治的126例AIS患者作为研究对象。

纳入标准：①符合AIS的诊断标准^［1］；②年龄为18~80岁；③发病至入院时间≤48 h；④首次发病；⑤入院时神经功能缺损程度经美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）^［7］评估后得分为1~15分，属于轻至中度；⑥患者或其法定代理人对本研究的内容知情同意并签署同意书。

排除标准：①由短暂性脑缺血发作、脑出血、颅内肿瘤或其他非缺血性病因导致的神经功能缺损者；②入院时已接受静脉溶栓或血管内取栓等再灌注治疗者；③合并严重心、肝、肾功能不全者；④存在活动性出血、凝血功能障碍者；⑤近期有重大手术或严重外伤史者；⑥对本研究所使用的药物已知成分过敏者；⑦合并严重认知障碍、精神疾病，或存在预期生存期<6个月的其他系统疾病者；⑧正在参与其他可能干扰本研究结果的临床试验者。

采用随机数字表法将纳入的患者分为基础组与舒血宁组，每组63例。随机化过程由不参与临床治疗的统计人员独立完成：首先按患者入院顺序进行编号，然后使用随机数字表生成对应的随机数字，将随机数字除以2，余数为0者分配至基础组，余数为1者分配至舒血宁组。分组结果被置于按顺序编码的密封不透光信封中，待患者入选后由研究人员按编号顺序依次拆开信封确定分组。2组基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均参照《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》^［1］接受常规治疗，包括：对符合指征者及时进行静脉溶栓或血管内取栓治疗；全程监测并维持生命体征及内环境稳定；积极调控血压与血糖水平；规范使用抗血小板药物；同时系统预防深静脉血栓、肺部感染等并发症等。

基础组：在常规治疗的基础上，接受丁苯酞注射液（石药集团恩必普药业有限公司，规格为100 mL∶25 mg）和银杏叶提取物注射液（悦康药业集团股份有限公司，规格为5 mL∶17.5 mg）静脉滴注治疗。丁苯酞注射液25 mg·次^-1，每日2次，2次用药间隔需≥6 h；银杏叶提取物注射液15~20 mL·次^-1，每日1次，用氯化钠注射液（苏中药业集团股份有限公司，规格为250 mL∶2.25 g）稀释后静脉滴注。

舒血宁组：在常规治疗的基础上，联合使用丁苯酞注射液（用法同基础组）与舒血宁注射液（通化谷红制药有限公司，规格为5 mL·支^-1），每次20 mL，每日1次，用氯化钠注射液稀释后静脉滴注。

2组均连续治疗14 d。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 临床疗效

2组治疗后用NIHSS^［7］评估疗效，根据NIHSS评分减少率划分等级：基本痊愈为NIHSS评分减少>90%~100%，显效为NIHSS评分减少>45%~90%，有效为NIHSS评分减少18%~45%，无效为未达到上述标准或评分升高。总有效率=［（基本痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.1.2 神经损伤情况

于治疗前后，使用NIHSS评估2组的神经损伤情况并比较差异，该量表总分为42分，得分越高表示神经损伤越严重。

2.2.1.3 日常生活活动能力

以Barthel指数（Barthel index，BI）^［8］评估2组治疗前后的活动能力，总分为100分，得分越高表示其活动能力越强。

2.2.1.4 短期预后

于治疗结束后6个月时，采用改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）^［9］评估2组患者的神经功能恢复与残疾水平，分为0~6分，共7个等级，通常以mRS评分≤ 2分为功能预后良好。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 血液流变学指标

所有患者均在治疗前、后于清晨空腹状态下采集静脉血，用众驰ZL6000型全自动血液流变测试仪检测全血高切/低切黏度、红细胞聚集指数（erythrocyte aggregation index，EAI）（EAI=全血低切黏度/全血高切黏度）、血浆黏度（plasma viscosity，PV）水平。

2.2.2.2 氧化应激指标

所有患者均在治疗前、后于清晨空腹状态下采集静脉血，并分离血浆，以酶联免疫吸附试验检测8-异构前列腺素F2α（8-iso-prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α）与丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平。

2.2.2.3 血管-神经损伤相关标志物

所有患者均在治疗前、后于清晨空腹状态下采集静脉血，并分离血清。以酶联免疫吸附试验检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）与神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平。

2.3 安全性指标

记录并比较2组患者治疗期间药物相关不良反应的发生情况。不良反应包括皮疹、恶心呕吐、嗜睡、出血倾向等。

2.4 质量控制

本研究采用前瞻性、随机、双盲、阳性对照设计。为保障研究的严谨性与结果的可靠性，实施以下质量控制措施。①盲法实施：2组药物均由不参与临床评估的药剂科专职人员根据随机分组结果进行准备，使用统一外观的不透光输液袋和输液管进行输注，确保患者、治疗医师及结果评估者均不了解分组情况。②评估者独立性：所有神经功能评估（包括NIHSS、BI及随访期mRS评分）均由经过统一培训的指定评估人员完成，评估人员不参与患者的临床治疗，且对分组情况完全不知情。③数据管理：临床数据由不参与治疗的专职人员录入，数据统计由独立的统计人员完成（实施盲法，统计分析时仅见分组代码A/B，待统计完成并经三方核对无误后方可揭盲）。④标准化操作：所有实验室检测指标严格按照试剂盒说明书及仪器操作规程执行，检测人员对样本分组情况不知情。⑤随访管理：6个月随访由专门的随访人员通过门诊或电话完成，随访人员不了解患者的分组情况。通过上述措施，确保研究过程的规范性和结果的客观性。

2.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对研究数据进行处理。发病至入院时间等计量资料均经检验符合正态分布，以（\overline{x}±s）表示，组间、组内比较分别行独立与配对t检验。如男女比例、临床疗效等计数资料以“例（%）”表示，根据数据特点分别行χ² 检验（如总有效率）。等级资料（短期预后mRS分级）组间比较则采用Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

舒血宁组的治疗有效率为95.24%，基础组的治疗有效率为84.13%，舒血宁组高于基础组（P<0.05）。见表2。

3.2 NIHSS和BI评分的比较

治疗后，2组的NIHSS评分较治疗前均降低（P<0.05），且舒血宁组低于基础组（P<0.05）；2组治疗后的BI评分较治疗前均显著升高（P<0.05），且舒血宁组高于基础组（P<0.05）。见表3。

3.3 血液流变学指标的比较

治疗后，2组的全血高切/低切黏度、EAI与PV水平较治疗前均显著降低（P<0.05），且舒血宁组均显著低于基础组（P<0.05）。见表4。

3.4 氧化应激指标的比较

治疗后，2组的8-iso-PGF2α与MDA水平较治疗前均显著降低（P<0.05），且舒血宁组均显著低于基础组（P<0.05）。见表5。

3.5 血管-神经损伤相关标志物的比较

治疗后，2组的VEGF水平较治疗前均显著升高（P<0.05），且舒血宁组显著高于基础组（P<0.05）；2组的ET-1及NSE水平较治疗前均降低（P<0.05），且舒血宁组均低于基础组（P<0.05）。见表6。

3.6 不良反应的比较

舒血宁组的不良反应总发生率（7.94%）低于基础组（11.11%），但2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

3.7 短期预后的比较

舒血宁组的短期预后优于基础组（P<0.05）。见表8。

4 讨论

AIS的治疗以早期血管再通为核心，但再灌注损伤、氧化应激及炎症级联反应等继发性损伤同样是导致神经功能缺损的关键环节^［10-11］。因此，理想的治疗方案应在促进血流恢复的同时，兼顾神经保护与修复。丁苯酞作为我国自主研发的脑保护剂，已证实可通过改善微循环、保护线粒体等多重机制使患者获益^［12］。在使用丁苯酞的基础上联合具有多重保护效应的中药制剂，有望更全面地覆盖AIS的复杂病理过程。舒血宁注射液是基于银杏叶提取物进一步纯化制备的中药注射剂，其主要活性成分为黄酮醇苷和萜类内酯^［13-14］。本研究通过随机双盲对照设计，观察舒血宁联合丁苯酞注射液对AIS患者的治疗效果，并从神经功能、血液流变学、氧化应激及血管神经损伤等多个维度探讨其作用机制。

本研究结果显示，舒血宁组的治疗有效率、BI评分均高于基础组，NIHSS评分低于基础组，表明舒血宁联合丁苯酞能有效改善患者的神经功能缺损，提升日常生活能力。丁苯酞作为2组的共同用药，其神经保护作用已得到充分证实，一方面通过上调血管生成素-1表达，促进微血管重生与重构，改善缺血区血供；另一方面通过抑制线粒体通透性转换孔开放、减少细胞色素C释放，阻断由线粒体介导的细胞凋亡，稳定神经元能量代谢^［15-16］。而舒血宁组在此基础上的疗效提升，与其活性成分的协同作用密切相关。银杏黄酮苷可直接清除氧自由基，减轻氧化损伤；银杏内酯作为血小板活化因子拮抗剂，可抑制血小板聚集、改善微循环。同时，舒血宁还可促进血管内皮释放一氧化氮，调节血管舒缩功能^［17-18］。上述多靶点作用共同构成了改善神经功能的药理基础。

血液流变学指标可直接反映AIS急性期及恢复期的微循环灌注阻力与血栓形成倾向，是评估病情严重程度、指导抗栓与改善循环治疗，以及预测神经功能预后的重要客观依据^［19］。本研究结果显示，舒血宁组在降低全血黏度、EAI及PV方面优于基础组，这表明该联合方案可有效改善AIS患者的血流状态。其机制可能主要与舒血宁中银杏内酯成分有关，作为血小板活化因子受体拮抗剂，银杏内酯可通过调节丝裂原激活蛋白激酶信号通路抑制血小板活化，降低全血黏度与红细胞聚集^［20］。同时，银杏内酯成分还可通过抑制高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/核因子κB炎症（high mobility group box 1/Toll-like receptor 4/nuclear factor kappa B，HMGB1/TLR4/NF-κB）信号通路，减轻血管内皮炎症损伤，下调肝细胞纤维蛋白原的合成与释放，从而降低血浆黏度^［21］。血液流变学的改善有助于提高微循环灌注效率，为神经功能恢复创造有利条件。

氧化应激在AIS继发性损伤中发挥核心作用，8-iso-PGF2α与MDA是反映脂质过氧化程度的常用标志物^［22］。本研究结果显示，舒血宁组的8-iso-PGF2α与MDA水平均低于基础组，表明联合方案可有效改善AIS患者的氧化应激。丁苯酞本身可通过稳定线粒体功能减少自由基生成，而舒血宁的加入进一步增强了这一效应。具体而言，银杏黄酮苷分子中的酚羟基结构可直接提供电子，中和超氧阴离子、羟自由基等活性氧物质，阻断脂质过氧化链式反应^［23］；此外，Chen X等^［24］研究证实，银杏黄酮苷可激活核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（nuclear factor erythroid 2-related factor 2/antioxidant response element，Nrf2/ARE）信号通路，上调超氧化物歧化酶等内源性抗氧化酶活性，从而在多环节协同抑制氧化损伤。

血管内皮损伤与神经元损伤在AIS病理进程中相互关联。ET-1可反映血管内皮损伤程度，NSE反映神经元损伤程度，VEGF则反映机体内源性修复神经血管的潜力^［25-26］。本研究结果显示，舒血宁组的ET-1和NSE水平低于基础组，VEGF水平高于基础组，表明该治疗方案可减轻AIS患者的血管-神经损伤。在丁苯酞保护线粒体、降低NSE的基础上^［27］，舒血宁通过多途径发挥作用：银杏内酯拮抗PAF受体并抑制HMGB1/TLR4/NF-κB通路，减少促炎因子生成，减轻血管内皮炎症，表现为ET-1降低；银杏黄酮苷通过激活Nrf2/ARE通路，增强抗氧化防御能力，为血管新生提供稳定微环境，促进VEGF表达；同时，血液流变学的改善提高了微循环灌注，为神经修复输送更多氧与营养物质。上述机制共同构成了血管神经保护的综合效应。安全性方面，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明联合用药方案具有良好的短期安全性。6个月随访结果显示，舒血宁组mRS评分≤2分的患者比例高于基础组（95.24% vs. 84.13%），表明联合治疗方案可改善患者的短期功能预后。这一临床获益可能源于急性期治疗对病理进程的更全面干预：一方面通过更强效的抗氧化与抗炎作用，减轻继发性损伤对神经血管单元的持续性损害；另一方面通过改善微循环灌注并上调修复性因子，为缺血半暗带内神经元的存活与修复创造有利环境^［28］。

综上所述，针对AIS患者，舒血宁联合丁苯酞注射液治疗可有效改善其神经功能，提高日常活动能力，并有助于优化血液流变学、减轻氧化应激、调节血管-神经损伤相关标志物及改善短期预后，且安全性较好。但本研究尚存在一定的局限性，如单中心设计导致样本代表性有限，可能影响结论的外推性；样本量虽满足主要疗效分析的要求，但未达到亚组分析的统计效力，无法对不同卒中分型、梗死部位的患者进行分层探讨；随访时间仅有6个月，未观察远期终点如卒中复发、全因死亡，短期获益能否转化为长期生存获益尚不明确；缺乏对梗死体积、侧支循环等影像学指标的研究，限制了对疗效机制的深入分析。后续研究需通过多中心、大样本、长期随访、整合影像学标志物的设计，进一步验证该联合方案的远期疗效。

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基金资助

吴阶平医学基金会科研专项(320.6750.2025-14-3)