达格列净辅助基础治疗对心脏瓣膜病伴心力衰竭患者心功能、血清炎性因子的影响

Effect of dapagliflozin as an adjunct to standard therapy on cardiac function and serum inflammatory factors in patients with valvular heart disease and heart failure

摘要

目的 探讨达格列净辅助基础治疗对心脏瓣膜病伴心力衰竭患者心功能、血清炎性因子的影响。 方法 按随机数字表法将2024年1月至2025年1月就诊的81例心脏瓣膜病伴心力衰竭患者分为对照组（n=41）和观察组（n=40）。对照组接受标准化抗心力衰竭基础治疗（利尿剂+β受体阻滞剂+肾素-血管紧张素系统抑制剂），观察组在对照组治疗的基础上加用达格列净。比较2组的临床疗效、不良反应以及治疗前后的心脏功能学指标［左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）］、血清炎性因子［白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）］、明尼苏达心力衰竭生活质量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）评分。 结果 观察组的总有效率为95.00%，高于对照组的78.05%（P<0.05）。与治疗前比较，2组患者治疗后的LVEF均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；与治疗前比较，2组患者治疗后的LVESD、LVEDD均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。与治疗前比较，2组患者治疗后的血清IL-1β、IL-6及TNF-α均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。与治疗前比较，2组患者治疗后的MLHFQ评分均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 达格列净应用于心脏瓣膜病伴心力衰竭患者的疗效显著，可改善患者的心功能，有效降低血清炎性因子水平，并提升患者的生活质量，且安全性良好。

Abstract

Objective To investigate the effect of dapagliflozin as an adjunct to standard therapy on cardiac function and serum inflammatory factors in patients with valvular heart disease （VHD） and heart failure （HF）. Methods From January 2024 to January 2025， 81 patients with VHD and HF who visited our hospital were randomly divided into a reference group （n=41） and an observation group （n=40） by using the random number table method. The reference group received standardized basic anti-heart failure treatment （diuretics+β-blockers+ renin-angiotensin system inhibitors）， while the observation group received additional dapagliflozin on the basis of the reference regimen. Clinical efficacy， adverse reactions， and the following indicators before and after treatment were analyzed： cardiac function parameters ［left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， and left ventricular end-systolic diameter （LVESD）］； serum inflammatory factors ［interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α）］； and Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire （MLHFQ） scores. Results The total effective rate in the observation group was 95.00%， significantly higher than that in the reference group （78.05%）， P<0.05. After treatment， LVEF increased in both groups compared with baseline， with the observation group showing a greater increase than the reference group （P<0.05）. LVESD and LVEDD decreased in both groups after treatment compared with baseline， with the observation group showing greater reductions （P<0.05）. Serum IL-1β， IL-6， and TNF-α levels decreased in both groups after treatment compared with baseline， with the observation group showing greater reductions （P<0.05）. MLHFQ scores decreased in both groups after treatment compared with baseline， with the observation group showing a lower score （P<0.05）. The overall incidence of adverse reactions did not differ significantly between the 2 groups（P>0.05）. Conclusion Dapagliflozin demonstrates significant efficacy in patients with VHD and HF. It can improve cardiac function， effectively inhibit serum inflammatory factors， and enhance patients' quality of life， with a favorable safety profile.

关键词

心脏瓣膜病 / 心力衰竭 / 达格列净 / 心功能 / 炎性因子

Key words

valvular heart disease / heart failure / dapagliflozin / cardiac function / inflammatory factors

心脏瓣膜病是一种常见的心血管疾病，主要特征为心脏瓣膜的结构或功能异常^［1］。心力衰竭是心脏瓣膜病的主要并发症之一，会增加患者的死亡风险^［2］。目前，基础治疗包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂等，虽能缓解症状，但部分患者仍存在心功能不全和炎症反应持续的问题，因此迫切需要探索更有效的辅助治疗策略来优化临床结局^［3］。近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）在改善心功能和抗炎方面的潜在作用备受关注，2021年欧洲心脏病学会心力衰竭指南已将其纳入慢性心力衰竭的“新四联”标准治疗^［4］。达格列净是SGLT2i的代表药物，最初用于治疗2型糖尿病，其通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收降低血糖水平^［5］。然而，研究表明达格列净不仅具有降糖作用，而且其作为辅助治疗药物用于射血分数降低的心力衰竭患者，可降低心血管死亡及因心力衰竭住院的风险，并改善健康相关生活质量^［6］。在心脏瓣膜病的研究中，达格列净联合标准治疗被证实能更有效地提升左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），缩小心室腔径，降低血清N末端B型利钠肽原、高敏C反应蛋白水平，表明其可改善心功能和抑制炎症^［7］。鉴于此，本研究主要探讨达格列净辅助基础治疗对心脏瓣膜病伴心力衰竭患者心功能、血清炎性因子的影响，为优化此类患者的综合管理提供临床证据。

1 一般资料

选取2024年1月至2025年1月就诊于我院的81例心脏瓣膜病伴心力衰竭患者作为研究对象。

纳入标准：①符合《成人瓣膜性心脏病患者管理指南及执行摘要》解读^［8］中瓣膜病的诊断标准，经超声心动图明确诊断为心脏瓣膜病；②符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》^［9］中心力衰竭的诊断标准，LVEF<40%；③纽约心脏病协会（New York Heart Association Functional Classification，NYHA）心功能分级^［10］为Ⅱ~Ⅳ级；④能正常沟通，依从性好。

排除标准：①合并其他严重心脏疾病者；②合并严重肝功能障碍者；③合并严重肾功能不全者；④合并急慢性感染性疾病者；⑤低血容量状态或收缩压持续低于90 mmHg者；⑥对本研究所使用的药物过敏者；⑦计划受孕或处于妊娠期、哺乳期者。

依据随机数字表法将纳入研究的患者分为对照组和观察组（按就诊顺序号编号，从标准的随机数字表中依次读取81个随机数，并与患者的序列号一一对应，随机数字为奇数分入对照组，偶数分入观察组），2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：接受标准抗心力衰竭基础治疗，包括使用利尿剂（呋塞米，上海朝晖药业有限公司，起始剂量为20 mg·d^-1，根据尿量及体质量变化调整至维持机体干体质量水平）、β受体阻滞剂（美托洛尔缓释片，阿斯利康制药有限公司，起始剂量为23.75 mg·d^-1，每2周倍增，目标剂量为190 mg·d^-1或最大耐受剂量）、肾素-血管紧张素系统抑制剂（培哚普利，施维雅制药有限公司，起始剂量为2 mg·d^-1，每2周倍增，目标剂量为8 mg·d^-1或最大耐受剂量）。所有药物的起始、滴定及维持均参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》药物更新透视中的相关规定^［11］。剂量调整具体标准如下。β受体阻滞剂：每2周调整1次，以静息心率55~60次·min^-1为目标。若心率≥70次·min^-1且收缩压≥100 mmHg，则可增加剂量；若心率<55次·min^-1或收缩压<90 mmHg，则暂缓增量或减量。肾素-血管紧张素系统抑制剂：每2周调整1次，以收缩压为100~110 mmHg、血钾<5.0 mmol·L^-1、血肌酐较基础值升高<30%为安全边界。若收缩压<90 mmHg或血钾>5.5 mmol·L^-1或血肌酐较基础值升高>50%，则减量或停用。利尿剂：根据体质量变化（每日减轻0.5~1.0 kg）及尿量调整剂量，维持干体质量后转为最低有效剂量维持。

观察组：在对照组治疗的基础上加用达格列净（阿斯利康制药有限公司，规格为10 mg·片^-1）治疗，每日口服1片。2组患者均连续用药3个月，治疗期间基础药物剂量调整原则与对照组一致。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 疗效评定

于治疗3个月后评定疗效。显效：心力衰竭症状、体征基本消失或明显改善，NYHA分级改善≥2级；有效：心力衰竭症状、体征有所减轻，心功能改善1级；无效：心功能分级无改善，甚至恶化或死亡，症状体征无改善或加重。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.1.2 心脏功能学指标

分别于治疗前及治疗后评估患者的心脏功能指标。使用超声诊断仪（飞利浦EPIQ 7C）进行测量，患者取左侧卧位，测量并记录患者的LVEF、左室舒张末内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）。

2.2.1.3 血清炎性因子

分别于治疗前后采集患者空腹静脉血2 mL，以3 000 r·min^-1离心15 min，分离上层血清。采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）水平。所有检测均严格按照试剂盒说明书进行操作。

2.2.2 次要结局指标

明尼苏达心力衰竭生活质量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）评分：分别于治疗前及治疗3个月后，采用MLHFQ量表评估患者的心力衰竭相关生活质量^［12］，共包含21个条目，涵盖躯体领域（8项）（如步行100 m、穿衣等日常活动受限程度）；情绪领域（5项）（如因心力衰竭产生焦虑、沮丧情绪频率）；其他领域（8项）（如医疗费用负担、药物不良反应影响等），每个条目按Likert 6级评分（0=无影响，5=极重度影响），总分范围为0~105分，总分越高表示心力衰竭对生活质量的影响越严重，即生活质量越差。

2.2.3 药物安全性

在治疗期间观察并记录2组患者发生的不良反应，包括头晕乏力、恶心、干咳、过敏反应、泌尿生殖系统感染等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件分析数据。计量资料用（\overline{x}\pm s）描述，行t检验。计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

观察组的总有效率为95.00%，高于对照组的78.05%（P<0.05）。见表2。

3.2 2组心脏功能学指标的比较

与治疗前比较，2组患者治疗后的LVEF均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。与治疗前比较，2组患者治疗后的LVESD、LVEDD均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组血清炎性因子水平的比较

与治疗前比较，2组患者治疗后的血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组MLHFQ评分的比较

与治疗前比较，2组患者治疗后的MLHFQ评分均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应的比较

2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

由心脏瓣膜病引发的心力衰竭，核心病理在于由瓣膜结构异常造成的持续性心脏负荷异常^［13］。虽然β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物能在一定程度上延缓心功能恶化进程并改善症状，但对瓣膜本身的器质性损害及继发的顽固性心肌病变效果有限，导致患者心力衰竭再入院和死亡风险居高不下^［14］。因此，在现有基础方案上探寻能够有效改善心肌能量代谢、减轻炎症反应的新型辅助治疗策略，对于突破治疗瓶颈、改善此类患者的远期结局意义重大。

达格列净是一种高选择性SGLT2抑制剂，主要用于2型糖尿病的血糖管理^［15-16］。研究发现，无论患者是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂达格列净可显著降低射血分数，降低心力衰竭患者的心血管死亡及心力衰竭住院风险，这一发现使达格列净于2020年被批准用于心力衰竭适应证^［17］。本研究中，在标准化抗心力衰竭基础治疗的基础上加用达格列净的观察组，其治疗总有效率高于采用基础治疗的对照组。达格列净能够激活腺苷酸活化蛋白激酶α亚基（AMP-activated protein kinase alpha subunit signaling pathway，AMPKa）信号通路，通过下调活性氧的生成并抑制心肌细胞凋亡，从而减轻氧化应激损伤^［18］。在糖尿病模型中，它还被发现可以上调分拣蛋白（sortilin，SORT1）的表达，帮助修复线粒体呼吸链复合体的功能，恢复三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的合成效率，这一机制在非糖尿病心力衰竭中同样可能适用^［19］。动物实验表明，达格列净可抑制NOD样受体家族含热蛋白结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体，增加心肌缺血再灌注后的微血管分支密度和血流覆盖范围，改善组织灌注的均匀性^［20］。这一点对于瓣膜病心力衰竭患者而言尤为关键，因此类患者常合并冠状动脉微血管功能障碍，而达格列净通过增加冠状动脉血流储备，可能直接缓解由冠状动脉微血管功能障碍引起的心肌缺血^［21］。

LVEF是衡量左心室泵血效率的核心参数，其数值升高提示心肌收缩力增强；LVEDD反映舒张末期心室容积状态，该指标降低标志着前负荷减轻与心腔扩张缓解，对逆转病理性心室重构具有重要意义；LVESD则反映收缩末期剩余血量和心肌收缩效能，其下降提示心脏排空能力优化，表明心脏排空能力提高，从而减轻心力衰竭症状^［22］。本研究结果发现，与治疗前比较，2组患者治疗后的LVEF均升高，LVESD、LVEDD均降低，且观察组的LVEF高于对照组，LVESD、LVEDD均低于对照组。表明达格列净辅助治疗能更有效促进心室逆重构。其潜在机制可能为：达格列净的渗透性利尿作用能更好地减轻心脏前负荷，直接降低LVEDD；它还能通过优化心肌能量利用和减少心肌纤维化来增强心肌收缩力量，从而提升LVEF并降低LVESD；此外，达格列净的抗炎、抗氧化特性有助于减轻心肌细胞损伤和间质水肿，进一步促进心室腔径缩小^［23-24］。本研究比较2组炎性因子发现，2组患者治疗后的血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平均降低，且观察组炎性因子的水平均更低，证实达格列净在抑制系统炎症反应方面的优势。临床研究结果也显示，达格列净能够降低循环中IL-6、TNF-α等促炎因子的浓度，并抑制血管内皮炎症浸润^［25-26］。

MLHFQ量表是评估心力衰竭患者疾病对其日常生活影响程度的特异性工具，涵盖了躯体症状限制、情绪困扰及社交活动受限等多个方面，总分越高表示生活质量越差^［27-28］。本研究结果显示，治疗后2组患者的MLHFQ评分较治疗前均下降，且观察组低于对照组，表明在标准化基础治疗上加用达格列净，能更好地提升患者的生活质量。可能因为达格列净对疾病整个过程的积极干预产生的整体效果，最终促进了患者日常活动能力、情绪状态及社会参与度的改善^［29-30］。此外，2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明达格列净辅助治疗具有良好的安全性，并未增加不良反应发生风险。

综上所述，在标准化抗心力衰竭基础治疗上加用达格列净，能改善心脏瓣膜病伴心力衰竭患者的心功能，有效抑制血清炎性因子水平，并提升患者的生活质量，且安全性良好。然而，本研究为单中心研究，样本量相对有限，且观察时间仅为3个月，未能评估达格列净对长期终点及瓣膜疾病本身进展的影响，未来需进行更大规模、更长周期及更精细亚组分析的研究以验证本研究的结果。

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基金资助

南通市科学技术局项目(MSZ2023216)