甲磺酸加贝酯联合乌司他丁治疗急性胰腺炎的效果及对肠道菌群和营养代谢指标的影响

Curative effect of gabexate mesylate combined with ulinastatin and its influences on intestinal flora and nutritional metabolism indexes in patients with acute pancreatitis

摘要

目的 探究急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者在注射甲磺酸加贝酯治疗时加用乌司他丁的疗效及对其肠道菌群和营养代谢指标水平的影响。 方法 采用随机数字表法将2022年7月—2025年6月入院就诊的80例AP患者分为对照组与观察组，每组40例。对照组予以甲磺酸加贝酯治疗，观察组在此基础上注射乌司他丁，2组均连续治疗10 d。比较2组的肠道菌群、营养代谢指标（血清淀粉酶、白蛋白、前白蛋白和血红蛋白）、炎性因子［白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotaxis protein 1，MCP-1）］水平和急性生理学及慢性健康状况评分系统（Acute Physiology and Chronic Health Status Scoring System Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分，并统计其临床疗效和不良反应的发生情况。 结果 治疗后，与对照组比较，观察组的双歧杆菌属和乳酸杆菌属的相对丰度均增加（P<0.05），肠球菌属和肠杆菌属的相对丰度均降低（P<0.05）。治疗后，观察组的血清白蛋白、前白蛋白和血红蛋白水平均高于对照组（P<0.05）；血清淀粉酶、IL-2、IL-6和MCP-1水平均低于对照组（P<0.05）；观察组的APACHE Ⅱ评分低于对照组（P<0.05）。观察组的总有效率高于对照组（95.00% vs. 77.50%，P<0.05），且2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 与甲磺酸加贝酯单药治疗比较，应用甲磺酸加贝酯联合乌司他丁治疗AP能更有效地改善患者的肠道菌群数量和机体营养代谢情况，缓解炎症反应和病情，且未增加不良反应的发生。

Abstract

Objective To explore the clinical curative effect of gabexate mesylate combined with ulinastatin and its influences on intestinal flora and nutritional metabolism indexes in patients with acute pancreatitis （AP）. Methods According to random number table method， 80 patients with AP treated in the hospital were divided into a control group and an observation group between July 2022 and June 2025， 40 cases in each group. The control group was treated with gabexate mesylate，while the observation group was given injection of ulinastatin on the basis of the control group for 10 days. The levels of intestinal flora，nutritional metabolism indexes （serum amylase， albumin， prealbumin， and hemoglobin） and inflammatory factors ［interleukin-2 （IL-2）， interleukin-6 （IL-6）， and monocyte chemotaxis protein 1 （MCP-1）］， and the scores of Acute Physiology and Chronic Health Status Scoring SystemⅡ （APACHEⅡ） were compared between the 2 groups， and their clinical efficacy and adverse reactions were statistically analyzed. Results Compared with the control group after treatment， the relative abundance of Bifidobacterium and Lactobacillus were increased in the observation group （P<0.05）， while the relative abundance of Enterococcus and Enterobacterium were decreased （P<0.05）. Compared with the control group， the levels of serum albumin， prealbumin and hemoglobin were increased in the observation group （P<0.05）， while the levels of serum amylase， IL-2， IL-6 and MCP-1 were decreased （P<0.05）. APACHEⅡ score in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （95.00% vs. 77.50%， P<0.05）， but the incidence of adverse reactions was comparable between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Compared with gabexate mesylate alone， gabexate mesylate combined with ulinastatin can effectively improve the counts of intestinal flora and nutritional metabolism， relieve inflammatory response and disease severity， and will not increase the occurrence of adverse reactions in AP patients.

关键词

急性胰腺炎 / 甲磺酸加贝酯 / 乌司他丁 / 肠道菌群 / 营养代谢

Key words

acute pancreatitis / gabexate mesylate / ulinastatin / intestinal flora / nutritional metabolism

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是机体胰酶被异常激活后导致的胰腺组织自身消化性炎症性疾病，属于消化系统急症，多发于青壮年人群，其发病因素包含暴饮暴食、胆源性疾病、感染、过量饮酒以及高血脂等，发病后以发热、上腹部剧烈疼痛、腹胀和呕吐等为主要表现，严重时可造成多个器官功能障碍^［1-2］。研究发现，早期治疗能有效控制AP患者的病情进展，降低其死亡风险^［3］。临床上针对早期AP多采用包括禁食、营养支持、抑制胰酶分泌以及抗炎等在内的综合疗法^［4］。作为一种蛋白酶抑制剂，甲磺酸加贝酯能对机体胰蛋白酶原激活和相关炎症反应起到良好的抑制作用，是临床上治疗AP的常用药，但单独使用时疗效欠佳，且患者症状消失时间较长^［5］。乌司他丁也属于蛋白酶抑制剂，有研究发现其能有效缓解机体炎症反应，对内脏器官发挥保护作用，目前在治疗儿童肺炎和重症AP方面均已得到有效应用，但通常需要与其他药物联合使用^［6-7］。此外，有研究发现肠道菌群失衡与AP的发生和发展高度相关，同时营养代谢紊乱可使AP的病情加重并影响患者的预后^［8-9］。基于此，本研究分析甲磺酸加贝酯联合乌司他丁治疗AP的疗效及对患者肠道菌群和营养代谢指标水平的影响，旨在为AP的临床治疗提供参考。

1 一般资料

本研究样本量的估算参照公式n=［2×（Z_α +Z_β ）²σ²］/δ²进行，其中n为单组样本量，Z为统计量，σ为对照组预估的标准差，δ代表2组关键变量的预估差值。计算时令α=0.05，β=0.10，查表可得Z_α =1.96，Z_β =1.28；以急性生理学及慢性健康状况评分系统（Acute Physiology and Chronic Health Status Scoring System Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分为计算依据，经预试验估计σ、δ分别为1.44和1.2，计算得n≈31，考虑20%的脱落率，故每组至少需要纳入样本39例。参照医院实际收治病例的情况最终设定每组样本量为40例。研究时间为2022年7月—2025年6月，从在本院就诊的AP患者中筛选出80例，用随机数字表法分为对照组（n=40）与观察组（n=40），患者在研究期间未发生脱落。2组的基本资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《急性胰腺炎急诊诊治专家共识》^［10］中的相关诊断标准；②发病时间≤48 h，且修订版Atlanta分级^［11］为轻症或中症者；③首次确诊且年龄>18岁者；④入院前未接受胰腺炎相关治疗者；⑤基线资料完整者；⑥自愿参加本研究且签署知情同意书者。

排除标准：①存在外科手术指征者；②存在心、肝、肾等重要器官功能缺陷者；③存在严重心脏疾病、糖尿病、自身免疫系统疾病、血液系统疾病、传染性疾病或其他急腹症者；④处于备孕期、妊娠期或哺乳期的女性；⑤对本研究涉及的药物过敏者；⑥存在精神障碍、认知障碍、沟通障碍或依从性较差者。

2 方法

2.1 治疗方法

患者入院后均接受镇痛、抗感染、补液、营养支持和禁食等基础治疗，并予以常规健康指导，同时静脉注射甲磺酸加贝酯（规格为0.1 g，重庆华森制药股份有限公司），治疗前3 d每次0.1 g，每日3次，之后将剂量调整为每次0.1 g，每日1次。用药时须使用注射用水5 mL溶解药物，随后将其注入500 mL 5%的葡萄糖液中混匀并实施静脉滴注。

在上述治疗的基础上，观察组加用乌司他丁注射液（规格为2 mL∶10万单位，广东天普生化医药股份有限公司），静脉滴注，治疗时每次取2 mL药品（包含10万U乌司他丁）与500 mL的5%葡萄糖液混合后使用，每日2次。

2组均连续治疗10 d。

2.2 观察指标

2.2.1 主要观察指标

以APACHEⅡ评分^［12］为主要观察指标。分别于治疗前及治疗后对2组的APACHEⅡ进行评估。APACHE Ⅱ分为年龄、急性生理学和慢性健康状况3个方面，共设有17个条目。其中年龄计为0~6分。急性生理学中每个条目计为0~4分，共60分。慢性健康状况计为0~5分。量表满分为71分，患者病情严重程度与得分呈正相关。

2.2.2 次要观察指标

2.2.2.1 肠道菌群

采集2组患者治疗前及治疗后次日的清晨粪便，使用美国Omega Bio-tek公司生产的Mag-Bind Soil DNA Kit分别提取粪便样本的总DNA，提取完成后对其16sV3~V4（a）区域进行PCR扩增，随后将扩增产物邮寄至圣湘生物科技股份有限公司进行DNA纯化和测序，测序采用SansureSeq 1000测序仪进行。根据测序结果，统计和分析双歧杆菌属、肠球菌属、乳酸杆菌属和肠杆菌属的相对丰度。

2.2.2.2 营养代谢指标

于治疗前及治疗后次日同一时间段，分别采集2组的空腹静脉血4 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，分离上清液，用生化分析仪（深圳市锦瑞生物科技股份有限公司，WP21A型）检测血清白蛋白、前白蛋白、淀粉酶和血红蛋白的水平。

2.2.2.3 血清炎性因子水平

2组空腹静脉血的收集和处理同2.2.2.2项下，用人ELISA Kit（上海碧云天生物技术股份有限公司）检测血清白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotaxis protein 1，MCP-1）的水平。

2.2.2.4 临床疗效

于治疗结束次日对2组的疗效进行评价^［13］。治愈：治疗后腹痛腹胀、发热、呕吐等临床症状完全消退且实验室检查指标和CT检查结果均恢复正常。显效：治疗后上述症状均消退或明显减轻，且实验室指标和CT检查结果均大幅改善，或APACHE Ⅱ评分下降≥50%。进步：治疗后上述症状有所缓解，且实验室指标和CT检查结果均略有好转，或APACHEⅡ评分下降<50%。无效：未达到上述标准。总有效例数=治愈例数+显效例数+进步例数。

2.2.2.5 不良反应

统计治疗期间2组不良反应（包括注射区域疼痛、皮疹、皮肤发红和白细胞减少等）的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计量资料用（\overline{x}±s）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验。计数资料以“例（%）”表示，比较行χ²检验。检验水准α=0.05。

3 结果

3.1 APACHEⅡ评分的比较

治疗前，观察组和对照组的APACHEⅡ评分分别为（16.35±3.47）、（17.08±3.51） 分，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组的APACHEⅡ评分分别为（4.63±0.96）、（6.45±1.31） 分，差异有统计学意义（P<0.05）。

3.2 肠道菌群相对丰度的比较

治疗后，2组的双歧杆菌属和乳酸杆菌属的相对丰度均增加，且观察组的增幅均更大（P<0.05）；2组的肠球菌属与肠杆菌属的相对丰度均降低，且观察组降低的幅度均更大（P<0.05）。见表2。

3.3 营养代谢指标的比较

治疗后，2组的血清白蛋白、前白蛋白和血红蛋白水平均升高，且观察组的上升幅度均更大（P<0.05）；2组的血清淀粉酶水平均下降，且观察组的下降幅度更大（P<0.05）。见表3。

3.4 血清炎性因子水平的比较

治疗后，2组的血清IL-2、IL-6和MCP-1水平均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 临床疗效的比较

观察组的总有效率高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.6 不良反应发生情况的比较

2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表6，且各不良反应均较轻，停药后均自行消退。

4 讨论

AP具有病因复杂、起病急、病情进展快等特点，且AP患者中有近20%可发展为重症，进而引发严重的并发症，危及患者的生命安全^［14-15］。因此，在疾病早期，针对AP患者实施科学、有效的治疗有助于改善其预后。甲磺酸加贝酯是国内相关指南推荐用于早期AP治疗的药物之一，其对与AP进展相关的多种蛋白酶具有广谱的抑制活性，可改善胰腺局部的微循环，并减少相关并发症的发生，但其疗效在不同个体间的差异较大，单独应用仍然具有争议^［16-17］。有研究发现，应用乌司他丁辅助治疗AP能有效提高临床疗效^［18］。然而，甲磺酸加贝酯与乌司他丁联合治疗AP的临床效果目前尚未明确。

研究发现，AP患者易出现机体营养失衡的情况，而常规禁食禁水及胃肠减压治疗均可导致此类情形的恶化，进而可导致肠道菌群紊乱，损害肠道功能，并增加感染发生的风险^［19］。因此，及时改善AP患者肠道菌群和营养状况对于维护其肠道功能和控制病情进展具有重要意义。白蛋白、前白蛋白和血红蛋白均为人体血浆的重要组分，有研究结果显示，消化系统炎症患者外周血中的血红蛋白和白蛋白水平与其机体的营养状况密切相关^［20］。本研究结果显示，观察组治疗后的双歧杆菌属和乳酸杆菌属的相对丰度较对照组均增加，而肠球菌属和肠杆菌属的相对丰度均降低，同时观察组治疗后的血清白蛋白、前白蛋白和血红蛋白水平均高于对照组，淀粉酶水平低于对照组，表明应用甲磺酸加贝酯联合乌司他丁治疗AP能有效调节肠道菌群的平衡，并改善机体营养状况。原因可能是，甲磺酸加贝酯和乌司他丁均为蛋白酶抑制剂，但二者的作用机制不同，前者主要通过利用胍基和酯基结构与蛋白酶进行结合抑制其催化活性，后者则通过利用Kunitz结构域与蛋白酶进行结合拮抗其活性^［21-22］，两种药物联合使用可协同增效，能快速抑制与AP发生相关蛋白酶的活性，减轻器官损伤，缓解肠胃不适，进而可促进病情缓解，改善营养失衡和内环境紊乱状态，从而有助于抑制肠道有害细菌的生长，纠正肠道菌群失衡情况。本研究中，双歧杆菌属和乳酸杆菌属均为有益菌群，而肠球菌属和肠杆菌属均为有害菌群，因此，随着机体内环境情况的有效改善，前两种菌群的数量增加，而后两种菌群的数量减少，这也反映了病情的改善。同时，肠道菌群的改善可促进肠道功能的恢复，改善机体的消化吸收功能，也有利于机体营养状态的改善。此外，乌司他丁具有抗炎和抗感染作用，能有效抑制细胞凋亡和机体炎症反应，缓解细胞损伤，在改善机体营养状况的同时有助于增强机体免疫功能，进而可加快体内有害细菌和有害物质的清除，并改善肠道屏障功能，从而有助于改善肠道菌群^［23］。据此可以推测，乌司他丁能通过抗炎和抗感染作用调节肠道菌群，进而改善机体营养状况和免疫功能，从而可加快AP患者病情的改善。

研究发现，局部炎症与全身炎症反应是AP的重要特征，而炎症反应的不断加重不仅会刺激氧自由基的产生，引发组织损伤，还能造成局部的微循环障碍，进而导致器官组织发生衰竭甚至坏死^［14］。因此，及时、有效地抑制机体炎症反应是控制AP病情进展的关键。IL-2、IL-6和MCP-1是3种重要的炎症指标，其中IL-2和IL-6均具有促炎作用，有研究发现血清IL-2水平与AP的严重程度密切相关^［24］；MCP-1属于单核细胞趋化因子，可借助趋化作用使白细胞浸润聚集，进而刺激机体炎症因子的释放，致使机体炎症反应加重^［25］。本研究结果显示，观察组治疗后的血清IL-2、IL-6和MCP-1水平均低于对照组，表明针对AP患者应用甲磺酸加贝酯与乌司他丁联合治疗能显著缓解机体的炎症反应，有助于病情的快速改善。分析原因为，乌司他丁具有良好的抗炎作用，可通过抑制组织中Toll样受体4/核因子κB通路活性减少巨噬细胞的活化，进而降低机体炎性因子的表达量，缓解炎症反应^［26］。因此，乌司他丁通过抑制巨噬细胞的活化减少促炎因子IL-2和IL-6等的释放，缓解机体炎症反应，而炎症水平下降反过来又能抑制单核细胞的聚集，从而有助于降低MCP-1的表达。此外，甲磺酸加贝酯与乌司他丁联合使用能快速改善机体的营养状况，进而有助于加快受损组织的自我修复，从而可缓解机体的炎症反应。既往研究结果也显示，应用乌司他丁辅助治疗AP能有效降低机体炎性因子水平，促进病情缓解^［27-28］。

本研究结果显示，治疗后观察组的APACHEⅡ评分低于对照组，总有效率高于对照组，表明应用甲磺酸加贝酯联合乌司他丁治疗AP，能更快速地缓解患者的病情，临床疗效更佳。此外，2组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明联合治疗的安全性较好。

综上所述，与使用甲磺酸加贝酯单药比较，甲磺酸加贝酯联合乌司他丁治疗AP，在改善机体肠道菌群与营养状况、减轻其炎症反应和促进病情缓解方面均具有更积极的作用，疗效确切，且未增加不良反应的发生风险。然而，在本研究中，AP患者的治疗效果仍然存在一定的个体化差异，为弥补该方案的不足之处，建议临床上可基于该方案通过合理使用益生菌制剂进一步加快患者肠道菌群的改善和增强其免疫功能，从而提高治疗效果。但本研究还存在一些局限性：纳入的患者数量偏少，随访时间也较短，致使研究结论可能出现偏倚。后续研究需增加样本量，延长随访周期，进一步探讨联合用药的疗效；同时，后续研究将针对联合用药的作用机制进行深入分析，以进一步明确其改善肠道微生物菌群的机制，为其临床应用提供更加坚实的循证依据。

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基金资助

连云港市卫生科技项目(QN202313)