蛋白琥珀酸铁隔日补铁疗法对轻度缺铁性贫血儿童的短期和长期疗效

Short-term and long-term efficacy of alternate-day iron protein succinylate in children with mild iron deficiency anemia

摘要

目的 探讨蛋白琥珀酸铁隔日补铁疗法对轻度缺铁性贫血儿童的疗效及安全性。 方法 采用前瞻性随机对照设计以便利抽样法选取150例轻度缺血性贫血患儿作为研究对象，按照随机数字表法分为试验组和对照组。对照组每日口服蛋白琥珀酸铁口服液，试验组间隔1 d口服蛋白琥珀酸铁。比较2组患儿治疗前、治疗4周、治疗12周的血红蛋白、血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力水平，统计2组患儿的临床疗效及不良反应发生率。 结果 本研究最终纳入138例患儿，试验组68例，对照组70例。治疗4周、12周，试验组和对照组的临床疗效比较差异无统计学意义（P>0.05），试验组和对照组的血红蛋白、血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗期间，试验组共有6例发生不良反应，总不良反应发生率为8.8%；对照组有16例发生不良反应，总不良反应发生率为22.9%。试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ²=5.069， P=0.024）。 结论 隔日补铁疗法对轻度缺铁性贫血患儿的短期和长期疗效与每日补铁疗法比较差异无统计学意义，而隔日补铁疗法可降低不良反应发生率，可作为缺铁性贫血患儿纠正贫血的治疗方案。

Abstract

Objective To evaluate the efficacy and safety of alternate-day iron protein succinylate administration in children with mild iron deficiency anemia （IDA）. Methods A prospective randomized controlled trial was conducted. 150 children with mild IDA were enrolled using convenience sampling and randomly assigned to the experimental group and the control group via a random number table.The control group received oral iron protein succinylate solution daily， while the experimental group received the same solution once every other day. Hemoglobin （Hb）， serum ferritin （SF）， serum iron （SI）， and total iron-binding capacity （TIBC） were compared between the 2 groups before treatment and at 4 weeks and 12 weeks of treatment.Clinical efficacy and the incidence of adverse reactions were analyzed. Results A total of 138 children were finally enrolled， with 68 cases in the experimental group and 70 cases in the control group. At both 4 weeks and 12 weeks of treatment， there was no statistically significant difference in clinical efficacy between the experimental group and control groups （P>0.05）. No statistically significant difference was observed between the 2 groups in Hb， SF， SI， and TIBC at any time point （P>0.05）. During the treatment period， 6 adverse reactions occurred in the experimental group， with an incidence rate of 8.8%， compared with 16 adverse reactions in the control group， with an incidence rate of 22.9%. The incidence of adverse reactions was significantly lower in the experimental group than in the control group （χ²=5.069， P=0.024）. Conclusion There was no statistically significant difference in short-term and long-term efficacy between alternate-day iron supplementation and daily iron supplementation in children with mild IDA， while significantly reducing the incidence of adverse reactions. Therefore， it can be considered a viable therapeutic option for children with IDA.

关键词

蛋白琥珀酸 / 间歇补铁 / 缺铁性贫血 / 儿童

Key words

iron protein succinylate / intermittent iron supplementation / iron deficiency anemia / child

缺铁性贫血（iron deficiency anemia， IDA）是儿童中较常见的营养性疾病，尤其在婴幼儿及学龄前儿童中的发病率居高不下^［1］。缺铁性贫血可造成儿童生长发育迟缓、认知功能受损、免疫功能下降、体力活动减少等一系列危害，对儿童生长发育造成严重影响^［2］。口服铁剂是治疗儿童缺铁性贫血的一线方案，能有效提升血红蛋白水平并补充储存铁。然而，以硫酸亚铁为代表的无机铁盐容易引起恶心呕吐、金属异味等不良反应，降低了患儿的服药依从性，导致治疗中断或失败^［3］。蛋白琥珀酸铁是一种新型有机铁复合物，因其进入十二指肠碱性环境后铁离子才逐步被释放和吸收，减少了对胃黏膜的直接刺激，故具有更好的耐受性和更低的不良反应发生率^［4］。尽管如此，蛋白琥珀酸铁依然可诱发轻至中度的胃肠道不适、牙齿染色等不良反应，影响长期治疗的依从性^［5］。黏膜阻断理论（mucosal block theory）指出，肠道黏膜细胞对铁的吸收存在自我调节机制，单次铁剂摄入后肠道会暂时性抑制后续铁的吸收，从而避免铁过载^［6］。基于此理论，间歇补铁疗法逐渐受到关注。研究表明，相较于传统的每日连续补铁，间歇补铁疗法的效果更好，不良反应更少，能显著提高患者的耐受性和依从性^［7］。然而关于间歇疗法的治疗方案及其长期疗效仍存在争议。有研究发现，采用每周2次的间歇补铁疗法虽然安全性良好，但其短期提升血红蛋白的速度不及每日疗法，可能导致疗程延长^［8］。因此，探索一种既能快速有效纠正贫血、补充铁储备，又能最大限度减少不良反应、提高用药依从性的优化治疗方案，具有重要的临床意义。鉴于此，本研究对轻度缺铁性贫血儿童采用蛋白琥珀酸铁隔日补铁疗法，观察短期（4周）和长期（12周）的安全性和有效性，为安全、有效地治疗缺铁性贫血患儿提供参考。

1 一般资料

采用前瞻性随机对照设计，以便利抽样法选取2023年4月至2024年12月湖北医药学院附属国药东风总医院儿科收治的150例轻度缺血性贫血患儿作为研究对象，按照随机数字表法分为试验组和对照组，每组75例。在治疗过程中，试验组有7例脱落（5例自行停药，2例不配合抽血检查），对照组有5例脱落（均为自行停药），最终试验组纳入68例，对照组纳入70例。试验组：男41例（60.3%），女27例（39.7%）；年龄为6个月~6岁，平均（2.04±0.35） 岁。对照组：男37例（52.9%），女33例（47.1%）；年龄为8个月~6岁，平均（2.11±0.47） 岁。2组患儿性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

诊断标准：根据《儿童缺铁和缺铁性贫血防治建议》^［9］中缺血性贫血的诊断标准，轻度贫血诊断标准为90 g·L^-1≤血红蛋白<110 g·L^-1。

纳入标准：符合上述诊断标准的轻度贫血患儿；年龄为6个月~6岁；充分告知患儿监护人2种补铁治疗方案，患儿监护人对本研究的内容知情并签署知情同意书。

排除标准：伴有其他类型贫血；患有消化系统疾病、肠道寄生虫感染等导致铁吸收障碍的疾病；因持续出血所致的贫血；对铁剂过敏；入组前1个月使用过铁剂；正在参加其他临床试验。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患儿均口服蛋白琥珀酸铁口服液（济川药业集团有限公司，规格为15 mL·支^-1，15 mL蛋白琥珀酸铁口服液中含铁元素40 mg）。按照《儿童缺铁和缺铁性贫血防治建议》^［9］，对照组每日口服剂量为1.5 mL·kg^-1，分2次于饭前1~2 h口服。试验组每间隔1 d口服1次，每次口服剂量为1.5 mL·kg^-1，于饭前1~2 h口服。2组疗程均为12周。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

参考《儿童缺铁和缺铁性贫血防治建议》^［9］中的标准评估临床疗效。治愈：临床症状消失，血红蛋白≥110 g·L^-1；好转：贫血症状明显好转，血红蛋白较治疗前升高10~20 g·L^-1；无效：未达到上述标准。

2.2.2 次要结局指标

分别于治疗前、治疗4周、治疗12周，抽取患儿的静脉血3 mL，采用血常规分析仪检测血红蛋白、血清铁蛋白含量；采用酶联免疫吸附试验检测血清铁含量；采用免疫散射比浊法检测总铁结合力。所有实验室指标检测均由本院检验科完成。

2.2.3 安全性指标

询问并记录患儿治疗期间不良反应的发生情况，统计不良反应发生率。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（\overline{x}±s）表示，2组比较采用t检验，重复测量数据采用重复测量方差分析并进行球形检验，不符合球形检验，采用Greenhouse-Geisser法校正。计数资料用“例（%）”表示，有序资料比较采用秩和检验，无序资料比较采用χ²检验。检验水准α=0.05，两两重复比较时采用Bonferroni校正，检验水准α=0.017。

3 结果

3.1 2组患儿治疗后临床疗效的比较

治疗4周、12周，2组临床疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 2组治疗前后实验室指标的比较

由于血红蛋白、血清铁不符合球形假设（Mauchly's W＝0.867、0.811， P<0.01），故采用Greenhouse-Geisser法进行校正。结果显示，血红蛋白、血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力的时间主效应差异有统计学意义（F_时间=144.713、20.037、45.642、21.288， P<0.01），表明2组的上述指标随时间的推移而变化。组间主效应、组间与时间交互效应差异无统计学意义（P>0.05），表明时间因素对上述指标的影响不随组别的不同而变化。单独分析结果显示，治疗前、治疗4周、治疗12周，2组的血红蛋白、血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力比较差异均无统计学意义（P>0.017）。见表2。

3.3 安全性的评价

治疗12周，试验组共有6例患者发生轻度不良反应，均与药物有关，包括腹泻3例，恶心呕吐2例，便秘黑便1例，总不良反应发生率为8.8%；对照组16例发生轻度不良反应，均与药物有关，其中腹泻9例，恶心呕吐5例，皮疹1例，便秘黑便1例，总不良反应发生率为22.9%。试验组的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ²=5.069， P=0.024）。

4 讨论

缺铁性贫血作为青少年儿童中较常见的营养性疾病，其有效治疗不仅需要迅速纠正贫血，更需关注治疗的耐受性和长期依从性。常规每日口服铁剂疗法虽能有效提升铁储备，但其胃肠道不良反应及金属异味等问题，常导致患儿治疗中断甚至失败，最终影响疗效^［10］。黏膜阻断理论指出，单次摄入铁剂后肠黏膜细胞会迅速上调铁转运蛋白表达以促进铁的吸收，同时也会快速上调细胞内铁调素相关基因的表达，使得在随后一段时间内肠黏膜细胞对后续摄入铁的吸收能力显著下降，形成一种生理性屏障，避免铁过量吸收导致铁过载^［11］。基于黏膜阻断理论，间歇补铁疗法逐渐受到学者的重视。本研究采用蛋白琥珀酸铁隔日补铁疗法治疗轻度缺铁性贫血患儿，结果显示，治疗第4周和第12周，试验组和对照组临床疗效比较差异无统计学意义，表明隔日补铁疗法与每日口服的疗效相当。这是因为隔日补铁疗法基于对黏膜生理节律的优化利用，通过提供充足黏膜恢复期，有效避免连续给药的吸收抑制效应，提高了单次给药的铁吸收效率。既往研究多采用1周2次的给药频率，虽能有效降低不良反应发生率，但短期血红蛋白提升速度不及每日口服，可能延长治疗时间，影响患儿的治疗信心^［12］。隔日补铁疗法间隔48 h给药，2次间隔给药使黏膜阻断效应逐渐消退，铁调素相关抑制信号减弱，铁转运蛋白表达上调，能够以更高的效率摄取和转运铁离子，从而达到或接近每日口服的效果。

本研究结果显示，试验组和对照组在血红蛋白、血清铁蛋白、血清铁和总铁结合力在组间主效应、组间与时间交互效应均无统计学意义（P>0.05），表明隔日补铁疗法与每日口服对铁代谢指标的作用相当。血红蛋白的同步上升直接反映骨髓红细胞系统对铁的利用率，表明隔日给药提供的铁量足以满足红细胞合成需求，未因给药间隔延长而受限。血清铁蛋白是反映铁储存的关键指标，其增幅在2组间无差异，表明隔日补铁疗法能有效补充机体铁储备。血清铁和总铁结合力的动态变化模式在2组间亦无差异，进一步佐证了肠道铁吸收效率与转运蛋白的调控未因隔日给药产生显著差异。可能原因是蛋白琥珀酸铁独特的缓释特性，结合隔日给药策略，有效规避了每日连续补铁导致的黏膜阻断效应，使得隔日给药能恢复肠道对铁剂的高效摄取和转运能力，从而达到与每日给药相似的铁吸收率^［13］。

本研究结果显示，隔日补铁疗法的不良反应发生率显著低于对照组，与Herdes R E等^［14］的研究结果一致，表明每日口服铁剂容易引起消化道不良反应，而隔日补铁疗法不良反应发生率更低。可能原因与蛋白琥珀酸铁的制剂优势、给药方案和总剂量有关。制剂特点：蛋白琥珀酸铁在胃内酸性环境下稳定，避免对胃黏膜的直接化学刺激和金属异味产生，其铁离子主要在十二指肠碱性环境中缓慢释放，被肠黏膜细胞通过特异性受体途径摄取，吸收效率更高且更温和^［15］。给药方案：隔日疗法为肠道提供了充足的修复时间，在非给药的间隔日，黏膜从铁剂暴露的刺激中恢复，减轻了肠上皮细胞的氧化应激损伤和通透性改变，降低了局部炎症反应风险。同时，隔日给药有效避免了由每日连续刺激引发的黏膜适应不良和吸收抑制状态，维持了肠道正常的生理节律和屏障功能^［16］。给药剂量：隔日补铁疗法总剂量只有每日口服的一半，可降低肠道内铁剂浓度，减少对胃肠道的刺激，从而降低消化系统不良反应。

综上所述，隔日补铁疗法治疗轻度缺铁性贫血患儿可以达到每日口服铁剂相同的疗效，同时减少了药物相关不良反应的发生率，有利于提高治疗安全性和依从性，可作为缺铁性贫血患儿纠正贫血的治疗方案。但是本研究也存在一定局限性：首先，样本量偏少，且为单中心研究，研究结果需大样本、多中心研究进一步验证；其次，本研究仅纳入轻度贫血患儿，隔日补铁疗法对中重度缺铁性贫血患儿的疗效和安全性仍有待研究；最后，本研究仅随访12周，其远期疗效和不良反应还需继续观察。

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基金资助

国药东风总医院科研课题青年人才项目(2023Q14)