地舒单抗联合司美格鲁肽治疗2型糖尿病合并骨质疏松患者的效果

Efficacy of denosumab combined with semaglutide in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis

摘要

目的 探究地舒单抗联合司美格鲁肽治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）合并骨质疏松患者的临床疗效。 方法 回顾性选取2024年1月—2024年12月西安市中心医院内分泌科收治的90例T2DM合并骨质疏松患者作为研究对象，研究期间脱落5例，最终入选85例。根据治疗方法分为对照组（n=42，地舒单抗治疗）和联合组（n=43，地舒单抗联合司美格鲁肽治疗）。比较2组的临床疗效，治疗前后的血糖指标［糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose， FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose， 2 hPG）］、腰椎L₁~L₄，左髋、股骨颈骨密度（bone mineral density， BMD），骨代谢指标［Ⅰ型原胶原N端前肽（procollagen Ⅰ N-terminal propeptide， PⅠNP）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、β-Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（β-type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide， β-CTX）］，并记录不良反应发生率。 结果 与对照组比较，联合组的治疗有效率更高（P<0.05）。治疗12个月后，联合组的HbA1c、FPG、2 hPG、P1NP、β-CTX均低于对照组（P<0.05）；联合组的ALP水平及各部位的BMD均高于对照组（P<0.05）。2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 对T2DM合并骨质疏松患者采用地舒单抗联合司美格鲁肽治疗，可改善血糖控制水平，提高骨密度，调节骨代谢平衡。

Abstract

Objective To evaluate the clinical efficacy of denosumab combined with semaglutide in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and osteoporosis. Methods A total of 90 patients with T2DM and osteoporosis admitted to the Department of Endocrinology， Xi'an Central Hospital from January 2024 to December 2024 were retrospectively selected as the research objects. During the study period， 5 cases fell off， and 85 cases were finally selected. The patients were divided into 2 groups based on the treatment methods：a control group （n=42， treated with denosumab） and a combined group （n=43， treated with denosumab combined with semaglutide）. The clinical efficacy， blood glucose indexes ［（glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting blood glucose （FPG）， and 2-hour postprandial blood glucose （2 hPG）］， lumbar L₁—L₄， left hip，f emoral neck bone mineral density （BMD）， and bone metabolism indexes ［procollagen Ⅰ N-terminal propeptide （PⅠNP）， alkaline phosphatase （ALP）， and β-type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide （β-CTX）］ before and after treatment were compared between the 2 groups， and the incidence of adverse reactions was recorded. Results Compared with the control group， the treatment efficiency of the combined group was higher （P<0.05）. Following 12 months of treatment， the combined group's HbA1c， FPG， 2 hPG，P1NP， and β-CTX levels were lower than those of the control group （P<0.05）. Each part's BMD and ALP levels were higher in the combination group than in the control group （P<0.05）. The incidence of overall adverse responses did not differ significantly between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion The treatment of patients with T2DM and osteoporosis with denosumab combined with semaglutide can improve the level of blood glucose control，increase bone mineral density and regulate bone metabolism balance.

关键词

2型糖尿病 / 骨质疏松 / 地舒单抗 / 司美格鲁肽 / 骨代谢

Key words

type 2 diabetes mellitus / osteoporosis / denosumab / semaglutide / bone metabolism

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）是全球高发的代谢性疾病，随着病程进展，易引发多种并发症，骨质疏松便是其中之一。T2DM与骨质疏松存在密切的病理生理关联，研究数据显示^［1-2］，T2DM患者发生脆性骨折的风险高于普通非糖尿病人群，我国27.67%的T2DM患者同时合并骨量减少或骨质疏松。T2DM合并骨质疏松的发病机制复杂，主要与胰岛素抵抗、高血糖毒性、慢性炎症、代谢紊乱等因素相关。T2DM患者的胰岛素抵抗或胰岛素缺乏会直接损害骨代谢平衡，同时长期高血糖状态会通过晚期糖基化终产物积累、氧化应激增强等途径，破坏骨基质结构，降低骨强度^［3］。当前临床干预措施虽可在一定程度上控制血糖和体质量，但对骨骼的保护作用仍显不足。司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist， GLP-1RA），其作用于胃肠道可延缓胃肠蠕动，作用于中枢神经系统可抑制胃排空、增强饱腹感，从而发挥降糖、减质量作用^［4］。地舒单抗是一种人源化单克隆抗体，通过特异性结合核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand， RANKL），抑制破骨细胞活性，是临床常用的抗骨质疏松药物，且对血糖代谢无明显不良影响^［5］。目前两者对T2DM合并骨质疏松患者的具体疗效及机制尚需进一步探讨。本研究基于两者的作用特点，系统评估地舒单抗联合司美格鲁肽对T2DM合并骨质疏松患者的治疗效果，以期为临床提供更有效的治疗方案。

1 一般资料

回顾性分析2024年1月—2024年12月西安市中心医院内分泌科收治的T2DM合并骨质疏松患者的临床资料。以治疗12个月后的糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）下降值作为主要结局指标，基于预试验结果及文献^［4］，设定联合组与对照组HbA1c下降值的差值为0.8 mmol·L^-1，合并标准差为1.2，取α=0.05（双侧），β=0.20（把握度80%），采用两样本均数比较公式计算得每组需纳入病例36例，考虑20%的脱落率，确定每组纳入病例45例，总样本量为90例。根据治疗方法分为对照组（n=45）和联合组（n=45）。研究期间对照组2例因个人意愿自行停药脱落，1例失访脱落，联合组中的2例病例失访脱落。最终对照组入选42例，联合组入选43例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。本研究经西安市中心医院医学伦理委员会审核、批准。所有患者均豁免知情同意。

纳入标准：①符合T2DM和骨质疏松的诊断标准^［6-7］；②年龄≥18岁，体质量指数为18~28 kg·m^-2；③T2DM病程≥1年；④对本研究涉及的药物（地舒单抗、司美格鲁肽）无过敏反应；⑤临床资料完整，言语、沟通功能无障碍。

排除标准：①1型糖尿病；②合并骨髓瘤等恶性肿瘤、重度感染、自身免疫疾病；③处于妊娠期或哺乳期的女性；④存在肝、肾代谢功能紊乱；⑤近期使用过糖皮质激素或雌激素；⑥存在以下疾病引起的继发性骨质疏松：甲状腺功能亢进、甲状旁腺疾病、类风湿关节炎等；⑦近6个月内发生过急性代谢并发症。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均给予基础治疗，包括糖尿病饮食指导、规律运动（每周至少进行150 min中等强度有氧运动）、戒烟限酒、控制体质量及基础疾病管理。

对照组给予地舒单抗注射液［规格为60 mg（1.0 mL）·支^-1（预充式注射器），商品名：普罗力^®，美国Amgen Manufacturing Limited］治疗，每6个月皮下注射1次，每次60 mg，连续治疗12个月。

在对照组治疗的基础上，联合组加用司美格鲁肽注射液［规格为1.34 mg·mL^-1，1.5 mL（预填充注射笔），诺和诺德制药有限公司］治疗，起始剂量为每周0.25 mg，皮下注射，若无不可耐受的不良反应，则连续规范用药4周后（从第5周起），将剂量上调至每周0.5 mg维持治疗，连续治疗12个月。

治疗期间，2组均根据血糖情况调整基础降糖药物剂量，避免低血糖的发生，同时密切观察有无发生皮疹、瘙痒、呼吸困难等过敏反应，一旦发生应立即停药并给予抗过敏处理。

2.2 观察指标

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 临床疗效

参照《中国人群骨质疏松症风险管理公众指南（2024）》^［7］中的相关标准判定疗效。显效：腰背痛、乏力等症状缓解，腰椎L₁~L₄骨密度（bone mineral density，BMD）增加量≥2%；有效：腰背痛、乏力等症状有所好转，1%<腰椎L₁~L₄ BMD增加量<2%；无效：未达到上述标准。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.1.2 血糖指标

于治疗前及治疗后，采集2组患者的空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min^－1离心10 min，分离血清。采用全自动生化检测仪检测空腹血糖（fasting blood glucose， FPG）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose， 2 hPG）水平。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 骨代谢指标

血清制备方法同2.2.1.2项下，取血清待测液，采用酶联免疫吸附试验检测血清Ⅰ型前胶原氨基末端肽（procollagen Ⅰ N-terminal propeptide， PⅠNP）、β-Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（β-type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide，β-CTX）水平。

2.2.2.2 骨密度

于治疗前和治疗后，采用双能量X射线骨密度仪检测2组患者的腰椎L₁~L₄、左髋及股骨颈BMD，由同一技师操作，以确保检测结果的一致性。

2.2.3 安全性指标

记录治疗期间患者出现低血糖、骨关节疼痛、疲劳、发热、消化系统不适等不良反应的情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，治疗前后的比较采用配对t检验，两组间的比较采用独立样本t检验。计数资料以“例（%）”表示，比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

与对照组比较，联合组的临床总有效率更高（P<0.05）。见表2。

3.2 血糖指标的比较

治疗后，2组的血糖指标均降低（P<0.05），且联合组的降低均更明显（P<0.05）。见表3。

3.3 骨密度的比较

2组治疗后的腰椎L₁~L₄、左髋及股骨颈BMD均升高（P<0.05），且联合组的升高均更明显（P<0.05）。见表4。

3.4 骨代谢指标的比较

治疗后，2组的P1NP、β-CTX水平均降低，ALP水平均升高（P<0.05），且联合组的改善程度均更明显（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生率的比较

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

T2DM患者受高血糖影响，肾的重吸收减弱，钙质流失加速，故T2DM患者患骨质疏松的风险较高^［8］。目前，临床治疗多采用“降糖+抗骨质疏松”的分治模式，但存在明显局限性。单一降糖药物虽能控制血糖，但部分药物可能对骨代谢产生不利影响，增加骨折发生的风险；单独使用抗骨质疏松药物虽能改善骨密度，但无法兼顾血糖控制，难以从根源上阻断“高血糖-骨代谢异常”的恶性循环。因此，寻找一种既能有效降糖，又能保护骨代谢的综合治疗方案，成为临床亟待解决的问题。

本研究结果显示，联合组治疗后的HbA1c、FPG、2 hPG均低于对照组，且临床疗效更优，表明地舒单抗联合司美格鲁肽能有效提升T2DM合并骨质疏松患者的血糖控制水平。分析原因在于，司美格鲁肽作为新一代长效GLP-1RA，其能模拟人体内源性GLP-1的生理功能，抑制α细胞分泌胰高血糖素，同时延缓胃排空，从而实现血糖的平稳控制，且发生低血糖的风险低^［9］。传统降糖药物虽能控制血糖，但对胰岛素抵抗的改善有限，而司美格鲁肽可通过减轻体质量、改善机体对胰岛素的敏感性，从根源上优化糖代谢，尤其适合T2DM合并超质量/肥胖患者的治疗。白亚宁等^［10］研究表明，与其他降糖药物比较，司美格鲁肽在广泛的剂量范围内均表现出更优的血糖与体质量控制能力，且其兼具心血管与肾脏保护作用。地舒单抗是一种人单克隆抗体，能抑制由破骨细胞介导的骨吸收，且其不经肾脏排出，对肾功能受损的患者具有明显优势，其可通过抑制由RANKL介导的血管平滑肌细胞的骨生成分化并减少主动脉弓钙化，减缓血管钙化、降低二肽基肽酶-4水平来降低HbA1c、FPG水平^［11-12］。此外，地舒单抗对血糖代谢无不良影响，不会干扰司美格鲁肽的降糖效果，两者在血糖控制方面无拮抗作用，从而实现协同获益。

β-CTX、ALP、P1NP均是临床常用的骨代谢标志物，其中P1NP是成骨活性特异性指标，β-CTX可直观反映破骨细胞骨吸收水平，ALP参与机体钙磷稳态与骨基质矿化进程，三项指标联合能够客观评估成骨、破骨动态平衡，辅助鉴别骨肿瘤、慢性肾脏病相关性骨病等多种骨代谢异常疾病^［13-14］。骨密度提升与骨代谢平衡是评估抗骨质疏松治疗效果的核心指标。本研究中，联合组治疗后各部位的BMD及ALP均高于对照组，P1NP、β-CTX均低于对照组，表明联合治疗在改善骨代谢、提升骨密度方面具有协同效应。地舒单抗的抗骨质疏松作用已得到广泛证实，其通过特异性结合RANKL，阻断RANKL与破骨细胞表面受体结合，抑制破骨细胞的分化、融合和存活，减少骨吸收，从而提升骨密度^［15］。而司美格鲁肽通过改善胰岛素抵抗，恢复胰岛素对成骨细胞的促进作用，促进骨基质合成；其减质量作用可减少过大体质量对骨骼的机械负荷。既往也有研究指出^［16-17］，司美格鲁肽或能直接激活骨细胞上的GLP-1受体，协同促进骨形成并抑制骨吸收，即刺激成骨细胞增殖分化并诱导破骨细胞凋亡。此外，有研究发现^［18-19］，GLP-1RA类药物可有效提高患者的骨密度，促进骨形成、抑制骨吸收，并改善血糖控制，且不增加不良反应发生的风险，这一发现打破了传统治疗中“降糖与骨保护脱节”的局限，为共病患者提供了更全面的骨健康保护。

Liu F C等^［20］研究也发现，地舒单抗药物相关严重并发症的发生率与其他抗骨质疏松药物比较无明显的差异，目前该药的有效性和安全性已被国外诸多研究者认可。本研究中，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，所有不良反应均为轻度至中度，其中低血糖反应经及时补充糖分后缓解，消化系统不适在治疗初期出现，随治疗进展患者逐渐耐受，未出现严重不良反应，表明联合治疗未增加不良反应的发生。

本研究存在一定局限性：①本研究为单中心回顾性研究，样本量相对有限；②随访时间为12个月，虽能有效评估药物对代谢及生物标志物的影响，但未能观察联合治疗对骨折风险的长期影响及对骨密度的持续改善效果；③未深入探讨司美格鲁肽发挥骨保护作用的具体分子机制。未来需进行更大样本、更长周期的研究以验证本研究的结论，为个体化治疗提供更精准的依据。

综上所述，地舒单抗联合司美格鲁肽治疗T2DM合并骨质疏松患者，能改善血糖控制水平，提高骨密度，调节骨代谢平衡。

参考文献

[1] Cavati G， Pirrotta F， Merlotti D，et al. Role of advanced glycation end-products and oxidative stress in type-2-diabetes-induced bone fragility and implications on fracture risk stratification［J］. Antioxidants （Basel），2023，12（4）：928．

[2] Liu X， Chen F， Liu L，et al. Prevalence of osteoporosis in patients with diabetes mellitus： A systematic review and Meta-analysis of observational studies［J］. BMC Endocr Disord，2023，23（1）：1．

[3] Martiniakova M， Biro R， Penzes N，et al. Links among obesity，type 2 diabetes mellitus，and osteoporosis：Bone as a target［J］. Int J Mol Sci，2024，25（9）：4827．

[4] 孙红光，张欣，王贺，等. 司美格鲁肽联合胰岛素治疗老年2型糖尿病的疗效及对胰岛素抵抗及脂代谢的影响［J］. 西北药学杂志，2025，40（5）：255-261．

[5] Sun Hongguang， Zhang Xin， Wang He，et al. Efficacy of semaglutide combined with insulin on elderly type 2 diabetes mellitus and its influence on insulin resistance and lipid metabolism［J］. Northwest Pharmaceutical Journal，2025，40（5）：255-261．

[6] 李双蕾，倪青，舒晓春. 糖尿病合并骨质疏松症病证结合诊疗指南［J］. 世界中医药，2023，18（17）：2413-2422．

[7] Li Shuanglei， Ni Qing， Shu Xiaochun. Guidelines for the diagnosis and treatment of diabetes mellitus and osteoporosis［J］. World Chinese Medicine，2023，18（17）：2413-2422．

[8] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］. 中华糖尿病杂志，2014，6（7）：447-498．

[9] Chinese Diabetes Society， Chinese Medical Association. Guidelines for the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus in China （2013 edition）［J］. Chinese Journal of Diabetes Mellitus，2014，6（7）：447-498．

[10] 中国医师协会骨科医师分会骨质疏松学组，中华医学会骨科学分会青年骨质疏松学组，中华预防医学会健康传播分会，等. 中国人群骨质疏松症风险管理公众指南（2024）［J］. 中华创伤骨科杂志，2024，26（11）：921-934．

[11] Osteoporosis Group of Chinese Association of Orthopaedic Surgeons， Youth Osteoporosis Group of Chinese Orthopaedic Association， Health Communication Branch of Chinese Preventive Medicine Association， et al.Public guidelines for osteoporosis risk management in the Chinese population （2024）［J］. Chinese Journal of Orthopaedic Trauma，2024，26（11）：921-934．

[12] 陈春华，孙贵新. 唑来膦酸联合阿仑膦酸钠治疗老年绝经后2型糖尿病合并骨质疏松患者的临床研究［J］. 中国临床药理学杂志，2025，41（11）：1506-1510．

[13] Chen Chunhua， Sun Guixin. Clinical trial of zoledronic acid combined with alendronate sodium in the treatment of elderly postmenopausal patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis［J］. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology，2025，41（11）：1506-1510．

[14] 孟凡东，范静静. 司美格鲁肽对老年肥胖2型糖尿病患者血管内皮功能和骨代谢的影响［J］. 中国新药与临床杂志，2025，44（12）：936-941.

[15] Meng Fandong， Fan Jingjing ．Effects of semaglutide on vascular endothelial function and bone metabolism in elderly patients with obese type 2 diabetes mellitus［J］．Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies，2025，44（12）：936-941．

[16] 白亚宁，王君，李立琴，等. 司美格鲁肽对初诊2型糖尿病患者骨密度及血清糖基化终末产物水平的影响［J］. 临床内科杂志，2023，40（11）：780-782．

[17] Bai Yaning， Wang Jun， Li Liqin，et al. Effect of smegliptide on bone mineral density and serum advanced glycation end products in newly diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Journal of Clinical Internal Medicine，2023，40（11）：780-782．

[18] Chang Y C， Chen J C， Lin S Y，et al. Impact of denosumab adherence on renal function and mortality rates in type 2 diabetes patients with osteoporosis［J］. Kaohsiung J Med Sci，2026，42（4）：e70124．

[19] 李璠，邵晋康. 地舒单抗对2型糖尿病患者糖代谢及骨代谢影响的研究［J］. 中国骨质疏松杂志，2024，30（5）：745-748.

[20] Li Fan， Shao Jinkang. Research on the effect of desumab on glucose metabolism and bone metabolism in patients with type 2 diabetes［J］. Chinese Journal of Osteoporosis，2024，30（5）：745-748．

[21] 周永进，徐桂娟，魏爱淳，等. 老年糖尿病性骨质疏松症患者BGP、β-CTX、N-MID、OPG水平变化及与骨密度的关系［J］. 分子诊断与治疗杂志，2023，15（11）：1961-1964.

[22] Zhou Yongjin， Xu Guijuan， Wei Aichun，et al. Changes of BGP，β-CTX，N-MID，OPG levels and their correlation with bone mineral density in elderly patients with diabetic osteoporosis［J］. Journal of Molecular Diagnosis and Therapy，2023，15（11）：1961-1964.

[23] 康庐琛，兰浩，宁静，等. 补肾壮骨方对糖尿病肾病性骨质疏松患者尿微量白蛋白及骨转换标志物的影响［J］. 中国骨质疏松杂志，2025，31（7）：967-971，992．

[24] Kang Luchen， Lan Hao， Ning Jing，et al. To investigate the effects of Bushen-Zhuanggu Prescription on urinary microalbumin，bone turnover markers in patients with diabetic nephrotic osteoporosis based on Wnt pathway regulatory factors［J］. Chinese Journal of Osteoporosis，2025，31（7）：967-971，992．

[25] 陈远程，吴文，许翎，等. 地舒单抗治疗的原发性骨质疏松症患者血钙及骨代谢标志物的动态变化［J］. 南方医科大学学报，2025，45（4）：760-764．

[26] Chen Yuancheng， Wu Wen， Xu Ling，et al. Changes in circulating levels of calcium and bone metabolism biochemical markers in patients receiving denosumab treatment［J］. Journal of Southern Medical University，2025，45（4）：760-764．

[27] Picoli C C， Tsibulnikov S， Ho M，et al. Vertical sleeve gastrectomy and semaglutide have distinct effects on skeletal health and heart function in obese male mice［J］. Am J Physiol Endocrinol Metab，2025，328（4）：E555-E566．

[28] Abo-Elenin M H H， Kamel R， Nofal S，et al. The crucial role of beta-catenin in the osteoprotective effect of semaglutide in an ovariectomized rat model of osteoporosis［J］. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2025，398（3）：2677-2693．

[29] 王上元，邹明，何友智. 度拉糖肽联合骨化三醇治疗T2DM合并骨质疏松症对患者骨密度与骨代谢标记物的影响［J］. 临床合理用药，2026，19（13）：93-95．

[30] Wang Shangyuan， Zou Ming， He Youzhi. Effects of dulaglutide combined with calcitriol on bone mineral density and bone metabolic markers in patients with T2DM complicated with osteoporosis［J］. Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use，2026，19（13）：93-95．

[31] 崔子豪，高健，阳跃，等. 糖尿病足溃疡患者营养状况与溃疡愈合预后的关系：一项单中心回顾性研究［J/OL］. 中华临床医师杂志（电子版），2025，19（10）：725-732．

[32] Cui Zihao， Gao Jian， Yang Yue，et al. Relationship between nutritional status and ulcer healing prognosis in patients with diabetic foot ulcers：A single-center retrospective study［J/OL］. Chinese Journal of Clinicians （Electronic Edition），2025，19（10）：725-732．

[33] Liu F C， Luk K C， Chen Y C. Risk comparison of osteonecrosis of the jaw in osteoporotic patients treated with bisphosphonates vs．Denosumab： A multi-institutional retrospective cohort study in Taiwan［J］. Osteoporos Int，2023，34（10）：1729-1737．

基金资助

陕西省重点研发计划一般项目(2023-YBSF-404)

西安市科技计划项目医学研究一般项目(24YXYJ0036)

西安市中心医院科研基金项目(2024QN03)