基于肿瘤用药特征及关联性分析贝伐珠单抗的药学监护要点

Key points of pharmaceutical care for bevacizumab based on medication characteristics and correlation analysis in oncology

摘要

目的 分析贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤的用药特征，针对性总结药学监护要点，为贝伐珠单抗的临床安全、合理使用提供参考。 方法 采用回顾性调查方式，通过HIS系统汇总江苏省肿瘤医院2023年1月1日至2023年12月31日在全院使用贝伐珠单抗的患者的用药特征信息并进行分析。 结果 444例使用贝伐珠单抗的患者年龄为（59.79±10.62）岁，男性194例，女性250例。临床诊断集中在肺癌、结肠癌、卵巢癌等，Ⅳ期患者占71.84%。单次剂量以400~500 mg最为常见。常见联合用药包括化疗药物、止吐药物及抑酸药物等。常见的不良反应为血压升高（26.37%）、蛋白尿（17.15%）和血液学异常（占6.98%）。基础高血压病史，联合铂类药物，免疫检查点抑制剂与贝伐珠单抗用药后不良反应的发生相关（P<0.01）。 结论 贝伐珠单抗在恶性肿瘤治疗中应用广泛、合并用药复杂，合并用药及不良反应管理应作为针对该药的临床药物监护重点之一，同时应规范管理超说明书用药，保证临床用药的安全性及合理性。

Abstract

Objective To analyze the medication characteristics of bevacizumab in the treatment of malignant tumors， summarize the key points of pharmaceutical care， and provide a reference for the safe and rational clinical use of bevacizumab. Methods A retrospective survey was conducted. Patient medication characteristic data for bevacizumab use throughout Jiangsu Cancer Hospital from January 1， 2023， to December 31， 2023， were collected and analyzed through the hospital information system （HIS）. Results Among 444 patients who received bevacizumab， the mean age was （59.79±10.62） years， with 194 males and 250 females. Clinical diagnosis was concentrated in lung cancer， colon cancer， ovarian cancer， and other malignancies， with stage Ⅳ patients accounting for 71.84%. The most common single dose was 400—500 mg. Common concomitant medications included chemotherapeutic agents， antiemetics， and acid suppressants. The most frequent adverse drug reactions （ADRs） were elevated blood pressure （26.37%），proteinuria （17.15%）， and hematological abnormalities （6.98%）. A history of hypertension， combined use of platinum-based drugs， and immune checkpoint inhibitors were correlated with ADRs following bevacizumab administration （P<0.01）. Conclusion Bevacizumab is widely used in the treatment of malignant tumors with complex concomitant medication regimens. Management of drug interactions and ADRs should be prioritized as key components of clinical pharmaceutical care for this agent. Additionally， off-label use should be standardized to ensure the safety and rationality of clinical medication.

Graphical abstract

关键词

贝伐珠单抗 / 肿瘤 / 用药特征 / 药品不良反应 / 药学监护

Key words

bevacizumab / tumor / medication characteristics / adverse drug reaction / pharmaceutical care

贝伐珠单抗（bevacizumab）是首个针对血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的人源化单克隆抗体，广泛应用于结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌等实体瘤的治疗^［1］。相较于传统化疗药物，贝伐珠单抗具有更好的耐受性，但其可引起高血压、蛋白尿、贫血、手足综合征甚至消化道穿孔等不良反应^［2］，且在真实世界中，用药人群、合并疾病、合并用药等个体因素复杂多样，增加了用药监护的难度。

近年来，针对贝伐珠单抗的用药特征分析主要集中于用药安全方面，为开展药学监护提供了一定依据，逐渐引起关注。有研究分析了贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌的用药特征，发现研究人群中高血压、蛋白尿等不良反应的发生与年龄、性别、基础疾病等因素相关^［3］。针对贝伐珠单抗引起蛋白尿的人群进行的特征分析发现，该不良反应还与用药周期、联合使用表皮生长因子-酪氨酸酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）相关^［4］。本研究以我院研究期间内连续接受贝伐珠单抗治疗的全体恶性肿瘤患者为研究对象，分析其真实世界用药特征，探讨针对性开展个体化药学监护的要点，促进临床合理用药。

1 数据来源

利用医院管理信息系统（hospital information system，HIS）收集2023年1月至2023年12月本院使用贝伐珠单抗治疗患者的信息，包括性别、年龄、身高、体质量、临床诊断信息、功能状态评分标准（Karnofsky Karnofsky Performance Status，KPS）评分、医保类别、用药信息（用法用量、用药时间、联合用药、药品不良反应）。

2 方法

回顾性分析使用贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者的用药特征数据。其中不良反应的类型和严重程度根据通用的不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）^［5］进行评价，不良反应关联性评价参照《个例药品不良反应收集和报告指导原则》^［6］中的判断标准，关联性评价等级为“肯定、很可能及可能”的案例纳入不良反应分析。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

使用 Excel软件对患者的数据信息进行录入与管理。使用 Clementine 12.0软件进行 Apriori 关联规则分析。Apriori算法是一种高效的数据挖掘技术，用于识别数据库中的频繁项集和生成关联规则，以揭示其潜在关系。识别和挖掘治疗过程中不同药物之间的配伍关系、揭示常见药物联合使用模式。Apriori算法通过置信度（Confidence）和支持度（Support）两个指标来筛选规则。置信度反映了规则的可信度，支持度则衡量了指标同时出现的频率。统计学分析利用SPSS 23.0软件执行。计数数据的比较应用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 患者的基本信息

纳入2023年1月至2023年12月使用贝伐珠单抗的患者共444例，男、女比例为0.77∶1，平均年龄为（59.79±10.62） 岁，男性患者吸烟史、饮酒史高于女性，见表1。KPS评分为70、80分的患者最多，占比依次为30.1%、46.6%，见图1。

3.2 患者的临床诊断和分期

我院肿瘤内科使用贝伐珠单抗的患者临床诊断集中在肺癌、结肠癌、卵巢癌、直肠癌、宫颈癌等，见表2。妇科肿瘤采用国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期系统，其他肿瘤采用肿瘤-淋巴结-转移（Tumor-Node-Metastasis， TNM）分期系统，Ⅰ期13例（2.92%）、Ⅱ期23例（5.18%）、Ⅲ期51例（11.49%）、Ⅳ期357例（80.4%）。

3.3 贝伐珠单抗的用法用量

贝伐珠单抗均为每周期用药1次，单次用量为200~1 000 mg， 其中400~500 mg用量最为常见，大部分患者（428例，占96.39%）用量符合药品说明书推荐剂量范围，少数患者（3例，占0.67%）初次用药使用了较低剂量，个别患者（2例，占0.45%）超说明书用药途径经腹腔行小剂量灌注。见表3。

3.4 联合用药的情况

在使用贝伐珠单抗的前提下，常见的药物联用治疗组合主要以抗肿瘤药物、止吐药物、注射剂、中药质子泵抑制剂较为常见。使用频率在前3位的西药为地塞米松、帕洛诺司琼、雷贝拉唑，频数排在前3位的中成药为鸦胆子油乳注射液、康艾注射液、香菇多糖注射液。见表4。

3.5 Apriori 关联规则

3.5.1 贝伐珠单抗合并使用化疗药物支持度关联分析

采用 Clementine 12.0 软件建立关联规则，分析化疗患者使用贝伐珠单抗的联合用药情况，将最小支持度设置为2.0%，最小置信度设置为10.0%，得到关联规则。贝伐珠单抗联合两种化疗方案最常用的是培美曲塞+铂类药物，支持度为13.51%。见表5。贝伐珠单抗联合3种化疗方案最常用的是亚叶酸钙、伊立替康、氟尿嘧啶，支持度为5.63%。见表6。

3.5.2 贝伐珠单抗合并使用药物支持度

本次研究统计了使用频次位于前20的合并使用药物。在合并贝伐珠单抗使用的药物中，支持度大于20%的为福沙匹坦双葡甲胺、地塞米松、雷贝拉唑、帕洛诺司琼、肝素、异丙嗪、昂丹司琼、康艾、阿瑞匹坦、依诺肝素。

贝伐珠单抗合并多种药物关联规则：采用Clementine 12.0软件建立关联规则，分析化疗患者使用贝伐珠单抗的合并多种药物用药情况，将最小支持度设置为10.0%，最小置信度设置为60.0%，提升度>1。与贝伐珠单抗联用两种药品支持度最高的是帕洛诺司琼+地塞米松（支持度为31.98%）。联用药品关联规则见表7。贝伐珠单抗合并网络关联图中线段粗细表示药物同时使用是否密切，线段越粗，表示该药物同时出现的可能性越大。见图2。

3.6 药品不良反应的临床表现

444例患者中共有134例发生药物不良反应（占30.18%），累计发生216例次不良反应（同一患者可能出现多种不良反应），以高血压（115例，占25.9%）、蛋白尿（48例，10.81%）最为常见，其次包括血液学异常31例（6.98%）、消化系反应7例（1.57%）、出血3例（0.67%）、皮疹2例（0.45%），其中皮疹为药品说明书中未提及的不良反应。高血压、蛋白尿主要为轻度（见表8），其中高血压的发生与基础高血压病史密切相关，蛋白尿的发生与联合使用铂类药物密切相关，而与用药剂量、用药次数、肿瘤类型等因素无关（见表9、表10）。根据药品说明书，3~4级血液学异常在65岁以上使用贝伐珠单抗人群中是较常见的不良反应。

4 讨论

本研究通过对使用贝伐珠单抗治疗的人群进行真实世界的数据分析，发现临床使用贝伐珠单抗的肿瘤人群具有年龄偏大、分期较晚、KPS评分较低的特点。贝伐珠单抗临床用药特征主要在于适应证广泛，存在超适应证用药情况；合并用药现象广泛，最常联合使用的药物包括化疗药物、止吐药物、抑酸药物等；真实世界中较常引起高血压、蛋白尿等不良反应，临床药师应该以超说明书用药、联合用药、药物不良反应管理为切入点深入开展针对性的药学监护服务。

4.1 临床用药适应证分析及建议

本研究发现临床超说明书适应证用药现象较少见，仅见胃恶性肿瘤2例、恶性胸膜间皮瘤1例为超说明书适应证用药。根据贝伐珠单抗药品说明书，该药用于复发性胶质母细胞瘤或与其他药物联合用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、宫颈癌患者的治疗。

其中2例胃恶性肿瘤患者均为胃癌伴腹膜转移、腹盆腔大量积液，使用贝伐珠单抗200~300 mg联合顺铂腹腔内灌注。恶性腹腔积液可引起腹胀、纳差、乏力、气促等临床症状，严重降低患者的生活质量，有效控制腹腔积液可提高患者的生活质量，并延长生存时间。VEGF水平增加通过增加微血管和腹膜渗透性在恶性腹腔积液的病理生理学中起着决定性作用，因此，VEGF抑制剂贝伐单抗腹腔灌注是对症治疗恶性腹水的潜在方法^［7］。目前已有小样本观察性研究报道^［8］贝伐珠单抗联合顺铂腹腔灌注治疗晚期胃癌恶性腹腔积液的疗效确切，安全性较高，但尚缺乏高级别循证医学证据。

1例恶性胸膜间皮瘤患者诊断为胸膜间皮瘤（上皮型，Ⅳ期），伴纵膈、心隔角多发淋巴结转移，胸膜、腰椎转移，一线治疗进展后，二线使用培美曲塞+贝伐珠单抗方案治疗。该适应证虽然尚未见国内外药品说明书获批，但根据恶性胸膜间皮瘤中国专家共识（2023）^［9］，对于ⅢB~Ⅳ期和不可切除的Ⅰ~ⅢA期患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞及铂类已获得一线治疗推荐。并且IFCT-GFPC-0701MAPS^［10］研究已经证实，与单纯培美曲塞联合顺铂治疗相比，联合贝伐珠单抗治疗将延长中位总生存期（median overall survival，mOS） 2.7个月（18.8个月vs.16.1个月，HR=0.77，P=0.016 7）。根据《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》，国家级临床诊疗指南可为特殊情况下抗肿瘤药物的超说明书使用提供循证证据，本案例用药虽然具备一定合理性，但仍需严格管理。

上述情况提示贝伐珠单抗在临床应用中应重视超说明书用药管理体系建立，以维护医务人员在超说明书用药中的合法权益。药师针对超说明书用药，则应在医嘱审核、处方点评等环节中，严格审查用药医嘱是否遵循诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径和药品说明书等，同时关注药品说明书列明的禁忌证，避免在胃肠道穿孔、严重出血、近期咯血以及用药后出现恶性期高血压或高血压危象的人群中使用贝伐珠单抗。

4.2 合并用药和用药监护建议

贝伐珠单抗联合两种化疗方案较常用的是培美曲塞+铂类药物，支持度为13.51%。VEGF信号转导在肾小球发育和功能维持中具有重要作用，而贝伐珠单抗作为抗VEGF生物制剂可能导致肾脏损伤，表现为血尿、血肌酐升高等症状。蛋白尿是该药物肾毒性的主要表现，且可能是肾病综合征或肾功能障碍的前兆^［11］。

铂类化疗药物主要经过肾脏代谢，易引起血尿、血肌酐升高、表皮生长因子受体降低等，多项类似研究^［12-13］均显示贝伐珠单抗联合铂类化疗药物会导致蛋白尿阳性率升高。

结合本研究中药物不良反应的分析结果可知，在使用贝伐珠单抗后有尿蛋白检测记录的344例患者中，有318例（92.44%）联合使用了其他抗肿瘤药物，其中联合铂类药物治疗使蛋白尿率明显升高（P<0.05），而联合免疫检查点抑制剂治疗的患者蛋白尿发生率亦有所升高（P>0.05）。提示在临床应用中，针对贝伐珠单抗联合铂类药物治疗的患者，应谨慎评估联合用药方案的肾脏安全性，并定期监测肾功能以尽早发现和处理药物相关不良反应。同时，在本研究中接受贝伐珠单抗治疗的患者中，尚有100例（占22.52%）患者并未监测尿蛋白指标，亦须引起注意。蛋白尿是本品常见的不良反应，且与感染风险增加相关，在使用贝伐珠单抗治疗前和治疗期间，建议进行尿蛋白筛查、血压和肾功能监测，重点应对联合铂类药物、免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者加强监测。

肾素-血管紧张素系统抑制剂（renin-angiotensin system inhibitors，RASIs），包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），对肾脏具有保护作用，可降低尿蛋白。Nihei S等^［14］研究发现，使用贝伐珠单抗前预防性使用RASIs 后，蛋白尿的发生率明显低于对照组。同样在日本的一项研究中也提到，RASIs可保护患者免受贝伐珠单抗诱导的蛋白尿^［15］。此外，对于已发生高血压的患者，ACEI或ARB类药物已被证明可以有效治疗贝伐珠单抗导致的蛋白尿^［16］，推荐作为VEGF抑制剂相关蛋白尿的一线治疗药物。

4.3 不良反应分析和用药监护建议

除前述引起蛋白尿外，接受贝伐珠单抗治疗常见的不良反应（adverse drug reaction，ADR）还包括引起高血压。研究显示，贝伐珠单抗可显著增加肿瘤患者发生高血压的风险，总体发生率为3%~31.8%，3级以上高血压的发生率为1.8%~22.0%，约1.7%的患者可发生严重高血压，需住院或停用贝伐珠单抗^［17-18］。其发病机制可能是贝伐珠单抗抑制 VEGF，促使小动脉和其他阻力血管壁中NO产生的减少，同时引起毛细血管密度下降，二者协同导致外周阻力增加，继而发生高血压^［19-20］，与此同时，肿瘤相关治疗可引起高血压或导致高血压恶化，而血压控制不佳也会增加心脏毒性，从而对肿瘤治疗产生消极影响、增加死亡风险。

文献报道吸烟、高血压病史、心脏疾病史、曾使用蒽环类药物以及存在高血脂和（或）肥胖症的年长病患，接受VEGF抑制剂类药物治疗时发生高血压的风险增加^［21］。另有研究报道，高血压在癌症患者群体中的发生率及其严重程度与所使用药物的类型、剂量以及给药方案密切相关^［22-23］。但本研究显示，高血压的发生与贝伐珠单抗的剂量依赖性、高血压病史、年龄、联合化疗方案等因素均未见明显相关性，仅发现高血压病史为引起高血压的独立风险因素。该结果可能与本研究中部分患者已使用抗高血压药物对高血压进行干预以及纳入样本量有限有关，但高血压病史在使用贝伐珠单抗人群中仍值得重视。因此，药师推荐在贝伐珠单抗治疗全周期中应加强对患有高血压人群的风险评估、主动筛查及动态监测，及早发现血压异常并进行干预。如在开始治疗前、首次使用贝伐珠单抗周期中、剂量调整后、用药后两周进行血压监测。仅当临床测量的血压值低于160/100 mmHg（或者动态血压监测结果低于150/95 mmHg）时，可开始应用贝伐珠单抗治疗。而对于用药期间发生恶性高血压、高血压危象或高血压脑病的患者应永久停用贝伐珠单抗。

目前肿瘤相关高血压的治疗标准尚未统一。血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers，ACEI/ARB）具有心血管保护作用，且与 VEGF抑制剂联用时，可降低 VEGF抑制剂导致的蛋白尿发生风险^［24］，因此推荐作为一线药物治疗高血压。二氢吡啶类 CCB 因可抑制血管平滑肌收缩而往往能获得较理想的降压效果^［25］，有研究认为其可作为 VEGFi 相关高血压治疗的一线选择^［26］。因此推荐采用ACEI/ARB控制不良反应时可加用二氢吡啶类 CCB。非二氢吡啶类 CCB药物虽可用于贝伐珠单抗引起的高血压，但应注意该类药物（如地尔硫䓬、维拉帕米）多为CYP450酶抑制剂，对于靶向VEGF的小分子靶向药物应避免联合使用^［27-28］。

综上所述，本研究深入分析了本院444例使用贝伐珠单抗患者的真实世界数据，强调了用药特征分析在临床治疗决策中的关键作用。通过这一分析，我们能够识别出高血压和蛋白尿等不良反应的高风险人群，并采取一系列预防措施，如调整剂量、加强监测、使用预防性药物等，以降低不良反应的发生风险。此外，本研究对贝伐珠单抗的用药特征进行了深入探讨，为临床医生提供了重要的用药指导。这些发现有助于医生在制定治疗方案时，选择更为适宜的策略，包括优化联合用药的方案。

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基金资助

江苏省肿瘤医院科研发展基金项目(ZL202118)

江苏省药学会——奥赛康医院药学科研项目(A202214)