血清ZAG、Vaspin、OPN对丁苯酞联合替罗非班治疗急性进展性脑梗死预后的预测价值

Predictive value of serum ZAG，Vaspin，and OPN for the prognosis of acute progressive cerebral infarction treated with butylphthalide combined with tirofiban

摘要

目的 探讨血清锌-α₂-糖蛋白（zinc-alpha-2-glycoprotein，ZAG）、内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）对丁苯酞联合替罗非班治疗急性进展性脑梗死预后的预测价值。 方法 选取2022年5月—2025年6月达州市中心医院收治的268例急性进展性脑梗死患者作为研究对象，根据丁苯酞联合替罗非班治疗3个月后的改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）评分分为预后不良组（71例）和预后良好组（197例）。比较2组的临床资料，血清ZAG、Vaspin、OPN，用多因素Logistic回归分析法分析急性进展性脑梗死患者预后不良的危险因素，采用Pearson相关性分析血清ZAG、Vaspin、OPN与mRS评分的相关性，并采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血清ZAG、Vaspin、OPN对急性进展性脑梗死患者丁苯酞联合替罗非班治疗后预后的预测价值。 结果 预后不良组有糖尿病、心房颤动、冠心病、并发呼吸衰竭的患者占比分别为64.79%、18.31%、21.13%、22.54%，均高于预后良好组（36.04%、3.05%、5.58%、5.58%），P<0.05。预后不良组的血清ZAG、Vaspin水平均低于预后良好组，血清OPN水平高于预后良好组（P<0.05）。有糖尿病、有心房颤动、有冠心病、并发呼吸衰竭、血清ZAG水平降低、血清Vaspin水平降低、血清OPN水平升高是急性进展性脑梗死患者丁苯酞联合替罗非班治疗后预后不良的独立危险因素（OR=4.200、2.680、2.869、3.059、2.125、2.440、2.487，P<0.05）。血清ZAG、Vaspin均与mRS评分呈负相关，血清OPN与mRS评分呈正相关（P<0.05）。血清ZAG、Vaspin、OPN及联合检查预测急性进展性脑梗死患者丁苯酞联合替罗非班治疗后预后的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.702、0.758、0.784、0.824，敏感度分别为73.24%、74.65%、77.46%、91.55%，特异度分别为61.42%、68.53%、67.01%、66.50%，其中联合检查的AUC最高（P<0.05）。 结论 有糖尿病、有心房颤动、有冠心病、并发呼吸衰竭、血清ZAG水平降低、血清Vaspin水平降低、血清OPN水平升高是急性进展性脑梗死患者丁苯酞联合替罗非班治疗后预后不良的独立危险因素，且血清ZAG、Vaspin、OPN与患者的mRS评分具有密切联系，三者联合检测对患者预后的预测价值最高。

Abstract

Objective To explore the predictive value of serum zinc-α₂-glycoprotein （ZAG）， Vaspin， and osteopontin （OPN） for the prognosis of acute progressive cerebral infarction （APCI） treated with butylphthalide combined with tirofiban. Methods A total of 268 patients with APCI admitted to Dazhou Central Hospital from May 2022 to June 2025 were selected as the research subjects. According to the Modified Rankin Scale （mRS） score after 3 months of treatment with butylphthalide combined with tirofiban， they were divided into a poor prognosis group （71 cases） and a good prognosis group （197 cases）. The clinical data and serum levels of ZAG， Vaspin， and OPN were compared between the 2 groups. Risk factors for poor prognosis were analyzed by multiple logistic regression analysis. The correlations between serum ZAG， Vaspin， and OPN and mRS scores were investigated by Pearson correlation analysis， and the predictive value of serum ZAG， Vaspin， and OPN for the prognosis of patients with APCI treated with butylphthalide and tirofiban was assessed by receiver operating characteristic （ROC） curve analysis. Results In the poor prognosis group，the proportions of patients with diabetes， atrial fibrillation， coronary heart disease， and respiratory failure were 64.79%， 18.31%， 21.13%， and 22.54%， respectively， which were higher than those in the good prognosis group （36.04%， 3.05%， 5.58%， and 5.58%， respectively）， P<0.05. Serum ZAG and Vaspin levels in the poor prognosis group were lower than those in the good prognosis group， whereas the serum OPN level was higher （P<0.05）. Diabetes， atrial fibrillation， coronary heart disease，respiratory failure， lower serum ZAG and Vaspin levels， and higher serum OPN level were independent risk factors for poor prognosis in patients with APCI after treatment with butylphthalide and tirofiban （odds ratio ［OR］=4.200， 2.680， 2.869， 3.059， 2.125， 2.440， and 2.487， respectively， P<0.05）. Serum ZAG and Vaspin were negatively correlated with mRS scores， whereas serum OPN was positively correlated with mRS scores （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of serum ZAG， Vaspin， OPN， and combined detection for predicting the prognosis of patients with APCI after treatment with butylphthalide and tirofiban was 0.702， 0.758， 0.784， and 0.824， respectively. The sensitivities were 73.24%， 74.65%， 77.46%， and 91.55%， respectively， and the specificities were 61.42%， 68.53%， 67.01%， and 66.50%， respectively. Among these，the AUC of combined detection was the highest （P<0.05）. Conclusion Diabetes， atrial fibrillation， coronary heart disease， respiratory failure， lower serum ZAG and Vaspin levels， and higher serum OPN level are independent risk factors for poor prognosis in patients with APCI after treatment with butylphthalide and tirofiban. Serum ZAG， Vaspin， and OPN are closely related to patients’ mRS scores， and their combined detection demonstrates the highest predictive value for patient prognosis.

Graphical abstract

关键词

急性进展性脑梗死 / 预后 / 丁苯酞 / 替罗非班 / 锌-α₂-糖蛋白 / 内脏脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂 / 骨桥蛋白 / 预测价值

Key words

acute progressive cerebral infarction / prognosis / butylphthalide / tirofiban / zinc-α₂-glycoprotein / Vaspin / osteopontin / predictive value

急性进展性脑梗死是脑梗死中神经功能缺损进行性加重、病情持续恶化的亚型，主要特征为在48 h内神经功能缺损症状持续加重，具有较高的致残率与病死率，预后较差^［1］。丁苯酞联合替罗非班是临床治疗急性进展性脑梗死的优化方案，其中丁苯酞能够改善脑微循环和减轻缺血再灌注损伤，进一步发挥脑保护作用，而替罗非班可有效抑制血小板聚集，二者协同能够改善患者的神经功能^［2］。然而，丁苯酞联合替罗非班治疗急性进展性脑梗死的个体差异较大，部分患者仍面临预后不良的风险，且目前仍缺乏相关因素分析。近年来，多种生物学标志物被发现可能与急性脑梗死的进展与预后相关，其中锌-α₂-糖蛋白（zinc-alpha-2-glycoprotein，ZAG）是一种新型的脂肪动员因子，参与脂质代谢与炎症调控，还与促动脉粥样硬化因子标志物的水平呈负相关，其水平异常可能反映脑缺血后的代谢紊乱与神经损伤^［3］。内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）作为血管内皮功能相关蛋白，能够参与机体糖脂代谢，且能抑制炎性因子合成，并阻碍动脉粥样硬化进程^［4］。而骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是神经组织细胞外基质中的重要蛋白，可通过调控细胞黏附与炎症反应，在神经组织修复中发挥重要作用^［5］。故而推测三者水平变化可能与急性进展性脑梗死治疗的预后有关，但相关研究较少。基于此，本研究分析ZAG、Vaspin、OPN水平与急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后的关系，旨在为临床评估急性进展性脑梗死患者的预后提供依据及参考，并为优化丁苯酞联合替罗非班治疗方案的制订提供新思路。

1 一般资料

选取2022年5月—2025年6月达州市中心医院收治的268例急性进展性脑梗死患者作为研究对象，根据丁苯酞联合替罗非班治疗3个月后的预后情况，将患者分为预后不良组（71例）和预后良好组（197例）。预后不良的定义为mRS评分为4~6分（包括死亡）。本研究经达州市中心医院医学研究伦理委员会审核、批准。

纳入标准：符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》^［6］中关于急性进展性脑梗死的诊断标准，结合血管造影或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）检查诊断，且神经功能缺损［美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分^［7］增加≥2分］在48 h内持续加重者；年龄≥18岁者；首次发病且入院前未接受任何治疗者；发病至静脉溶栓时间<4.5 h者；入院后行溶栓治疗，随后行丁苯酞联合替罗非班治疗^［8］者；未行急诊机械取栓、球囊扩张或支架成形等血管内介入治疗（不符合急诊介入治疗指征）者；可积极配合治疗、检查及资料收集者；对本研究知情同意者等。

排除标准：对本研究使用的药物过敏者；合并出血性脑卒中者；合并恶性肿瘤者；既有严重颅脑外伤或脑卒中史者；合并严重心、肺、肾功能不全者；需行急诊心肺复苏者；合并血液系统疾病者；颅内出血者；合并精神障碍或痴呆者；处于哺乳期或妊娠期的女性等。

脱落标准：中途退出研究或失访者。

剔除标准：同时参与其他研究者；随访期间因其他原因死亡者。

2 研究方法与观察指标

2.1 治疗方法与预后

所有患者均在发病4.5 h内给予注射用阿替普酶（规格为50 mg·支^-1，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG）静脉注射，剂量为0.9 mg·kg^-1（最大剂量为90 mg），10%的剂量于1 min内推注，余量于1 h内持续静脉泵入。溶栓后2~12 h给予盐酸替罗非班氯化钠注射液（规格为250 mL∶盐酸替罗非班12.5 mg与氯化钠2.25 g，四川美大康佳乐药业有限公司），初始剂量为0.4 g·kg^-1·min^-1泵注30 min，随后调整剂量为0.1 g·kg^-1·min^-1维持72 h，联合丁苯酞氯化钠注射液（规格为100 mL∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g，石药集团恩必普药业有限公司）25 mg（100 mL）静脉滴注，每日2次，间隔≥6 h），疗程为14 d，出院后改为口服丁苯酞软胶囊（规格为0.1 g，石药集团恩必普药业有限公司），每次0.2 g，每日3次，连续治疗3个月。治疗3个月后用改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）^［9］评估预后，mRS评分为4~6分（包括死亡）判定为预后不良。

2.2 临床资料

使用医院电子病历及门诊系统，收集所有患者的性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、高血脂、心房颤动、冠心病、脑梗死位置、ORG 10172治疗急性卒中试验（trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型^［10］、并发呼吸衰竭等资料。

2.3 血清ZAG、Vaspin、OPN

所有患者入院时均抽取静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清ZAG（试剂盒购自江苏博深生物科技有限公司）、Vaspin（试剂盒购自北京倍肯恒业科技发展有限责任公司）水平，采用全自动生化检测分析仪（北京普朗新技术有限公司，300A/X型）检测血清OPN水平。

2.4 急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后不良危险因素的分析

将单因素分析中具有统计学意义的因素纳入多因素分析，并用多因素Logistic回归分析法分析急性进展性脑梗死患者预后不良的危险因素。

2.5 血清ZAG、Vaspin、OPN与mRS评分相关性的分析

采用Pearson相关性分析血清ZAG、Vaspin、OPN与mRS评分的相关性。

2.6 血清ZAG、Vaspin、OPN对急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后预测价值的分析

将预后不良组纳入阳性，预后良好组纳入阴性，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血清ZAG、Vaspin、OPN对急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后的预测价值。

2.7 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。计数资料以“例（%）”表示，比较予以χ² 检验。所有计量资料进行正态性（Shapiro-Wilk法）与方差齐性（Levene法）检验，以（\overline{x}±s）表示，比较予以独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。对急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后不良的危险因素采用多因素Logistic回归分析法进行分析。采用ROC曲线分析血清ZAG、Vaspin、OPN对急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后的预测价值，获取曲线下面积（area under the curve，AUC）、敏感度、特异度，采用DeLong检验来比较不同AUC的差异。

3 结果

3.1 2组临床资料的比较

预后不良组有糖尿病、心房颤动、冠心病、并发呼吸衰竭患者的占比分别为64.79%、18.31%、21.13%、22.54%，均高于预后良好组（36.04%、3.05%、5.58%、5.58%），P<0.05。见表1。

3.2 2组血清ZAG、Vaspin、OPN水平的比较

预后不良组的血清ZAG、Vaspin水平均低于预后良好组，血清OPN水平高于预后良好组（P<0.05）。见表2。

3.3 急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后不良危险因素的分析

将单因素分析中有差异的指标作为自变量，将预后作为因变量。结果显示，有糖尿病、有心房颤动、有冠心病、并发呼吸衰竭、血清ZAG水平降低、血清Vaspin水平降低、血清OPN水平升高是急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后不良的独立危险因素（OR=4.200、2.680、2.869、3.059、2.125、2.440、2.487），P<0.05。见表3、表4。

3.4 血清ZAG、Vaspin、OPN与mRS评分相关性的分析

血清ZAG、Vaspin均与mRS评分呈负相关，血清OPN与mRS评分呈正相关（P<0.05）。见表5。

3.5 血清ZAG、Vaspin、OPN对急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后的预测价值

将预后不良组纳入阳性，预后良好组纳入阴性，血清ZAG、Vaspin、OPN及联合检查预测急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后的AUC分别为0.702、0.758、0.784、0.824，敏感度分别为73.24%、74.65%、77.46%、91.55%，特异度分别为61.42%、68.53%、67.01%、66.50%，其中联合检查的AUC最高（P<0.05）。见表6、图1。

4 讨论

急性进展性脑梗死是一种在短时间内病情持续恶化的严重脑血管疾病，若不及时干预，可能危及生命，有研究^［11］发现，给予急性进展性脑梗死患者丁苯酞联合替罗非班治疗，能够明显改善患者神经功能及生活质量。本研究中，有71例患者预后不良，预后不良发生率为26.49%，分析其影响因素可为临床改善预后提供依据，本研究分析血清ZAG、Vaspin、OPN对丁苯酞联合替罗非班治疗急性进展性脑梗死预后的预测价值，取得了一定研究结果。

本研究发现，急性进展性脑梗死患者预后可能与糖尿病，心房颤动，冠心病，并发呼吸衰竭，血清ZAG、Vaspin、OPN水平等因素有关。进一步进行多因素Logistic回归分析发现，有糖尿病、有心房颤动、有冠心病、并发呼吸衰竭、血清ZAG水平降低、血清Vaspin水平降低、血清OPN水平升高是急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后不良的独立危险因素。分析其原因可能为，长期高血糖会导致血管内皮细胞持续损伤，促使动脉粥样硬化斑块形成，尤其在患者大脑中动脉、颈动脉颅内段等区域，病变往往呈多发、弥漫性分布，侧支循环建立的难度增加，且糖尿病常伴随血液黏稠度升高，会促进血栓扩展，增加血管再闭塞的风险，从而影响预后^［12-13］。心房颤动会通过血流动力学紊乱及心源性栓塞双重机制增加复发风险，而冠心病患者常伴随心功能减退，脑灌注不足可能导致梗死进展加剧，从而增加预后不良的发生风险^［14-15］。并发呼吸衰竭可反映患者全身供氧障碍，脑缺氧损伤加重，预后不良的风险随之升高^［16］。ZAG可能通过抑制巨噬细胞炎症反应，并影响促炎型的巨噬细胞向抑炎型转变等，进一步预防动脉粥样硬化，而急性进展性脑梗死也与血管动脉粥样硬化、炎症反应等病理生理机制具有密切联系，故而推测ZAG可抑制急性进展性脑梗死的疾病进展，但其具体作用机制仍需更多临床研究加以验证^［17］。Vaspin能够调控局部组织炎症反应，可减轻炎症反应，并促使血管内皮功能得以增强，若Vaspin表达水平低，可能引起不同程度的血管内皮损伤^［18］。且Vaspin可通过调节机体糖脂代谢，并抑制多种炎症信号通路、减少活性氧含量等途径来减轻炎症反应、稳定动脉斑块，还可通过减轻血管内皮损伤及炎症浸润性损伤，控制疾病进程，进而抑制病情恶化，并改善预后^［19］。OPN是神经组织细胞外基质中的蛋白质，在神经组织损伤修复中发挥重要作用，血清OPN水平异常升高，应警惕脑神经损害加重，治疗难度加大，预后不良的风险也随之升高^［20-22］。本研究结果显示，血清ZAG、Vaspin均与mRS评分呈负相关，血清OPN与mRS评分呈正相关，三者预测患者预后的AUC值均高于0.7，表明血清ZAG、Vaspin、OPN与mRS评分具有密切联系，且对患者预后具有较高评估价值，而联合检测可能通过优势互补，进一步提高预测价值。

综上所述，有糖尿病、有心房颤动、有冠心病、并发呼吸衰竭、血清ZAG水平降低、血清Vaspin水平降低、血清OPN水平升高是急性进展性脑梗死患者应用丁苯酞联合替罗非班治疗后预后不良的独立危险因素，且血清ZAG、Vaspin、OPN与患者mRS评分具有密切联系，联合检测三者的水平对患者预后的预测价值最高。但本研究仍存在不足之处，如研究样本量较少，且为单中心研究，可能导致研究结果存在一定偏倚。因此，后续可扩大样本量进行多中心研究，以进一步提高研究结果的可靠性。

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基金资助

四川省卫生健康委员会医学科技项目(21PJ198)