苦豆子化学成分、药理作用及质量标志物预测的研究进展

Research progress on chemical constituents and pharmacological effects of Sophora alopecuroides and prediction analysis of Q-Marker

摘要

目的 完善苦豆子药材质量控制体系，为针对该药材的后续深度研究提供理论参考。 方法 检索国内外中英文数据库相关研究文献，系统梳理近年来苦豆子化学成分、药理活性的相关研究进展；基于中药质量标志物（quality markers，Q-Markers）筛选判定原则，对苦豆子潜在Q-Markers开展预测分析。 结果 苦豆子所含的化学成分以生物碱、黄酮及其苷类、挥发油、氨基酸、多糖、苯丙素类化合物为主。现代药理研究表明，苦豆子具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、镇痛、降血糖、心脏保护及免疫调节等多种药理活性。经Q-Markers综合预测分析，推荐将苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱、紫铆因作为苦豆子单体类候选Q-Markers。 结论 本研究筛选得到苦豆子潜在质量标志物，为苦豆子临床用药安全、构建苦豆子质量控制体系提供新思路与理论参考。

Abstract

Objective To provide a scientific basis for improving the quality control system of Sophora alopecuroides L. and to offer a reference for subsequent research of this medicinal material. Method Relevant literature from domestic and international databases in both Chinese and English was retrieved， and recent research progress on the chemical constituents and pharmacological effects of Sophora alopecuroides L. was systematically summarized. Based on the principles for determining quality markers （Q-Markers） of traditional Chinese medicine， a predictive analysis of Q-Markers for Sophora alopecuroides L. was conducted. Results The chemical constituents of Sophora alopecuroides L. mainly include alkaloids， flavonoids and their glycosides， volatile oils， amino acids， polysaccharides and phenylpropanoids. Modern pharmacological studies have demonstrated that Sophora alopecuroides L. possesses antitumor， anti-inflammatory， antiviral， analgesic， hypoglycemic， cardioprotective and immunomodulatory activities. Through Q-Marker predictive analysis， matrine， oxymatrine， sophocarpine， oxysophocarpine， sophoridine and butein are recommended as candidate monomeric Q-Markers. Conclusion The quality markers of Sophora alopecuroides L. identified in this study provide new insights and theoretical references for ensuring the clinical safety of Sophora alopecuroides L. and for constructing its quality control system.

关键词

苦豆子 / 化学成分 / 药理作用 / 质量标志物（Q-Marker）

Key words

Sophora alopecuroides L. / chemical constituents / pharmacological effects / quality marker （Q-Marker）

苦豆子是豆科槐属植物苦豆子（Sophora alopecuroides L.）的干燥成熟种子，现收载于《甘肃省中药材标准》（2020年版）^［1］中。苦豆子味苦，性寒，有毒，具有清热燥湿、止痛、杀虫的功效。该植物生长于荒漠化草原和荒漠区湿润地带，主要分布在我国新疆、甘肃、宁夏、内蒙古、西藏、陕西、河南等地。现代药理研究表明，苦豆子具有抗肿瘤、抗炎、镇痛、抗病毒、降血糖、抗心律失常、抗肺动脉高压、心脏保护、免疫调节等多种作用。《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2020年版）未收录苦豆子药材及饮片^［2］，《甘肃省中药材标准》（2020年版）仅将苦参碱和氧化苦参碱作为其质量控制指标，无法全面、系统地实现苦豆子的质量控制。因此，本研究系统梳理近年来苦豆子的化学成分、药理作用等相关研究进展，并依据中药质量标志物（quality-markers，Q-Markers）的确定原则，对苦豆子的质量标志物进行预测分析^［3］，为保障苦豆子临床用药安全、完善其质量控制体系提供科学依据。

1 化学成分

苦豆子主要含有生物碱、黄酮及其苷类、挥发油、多糖、氨基酸、甾体、苯丙素、脂肪酸等多种化学成分。

1.1 生物碱类

生物碱类成分是苦豆子的主要药效物质，具有抗肿瘤、抗炎、降血糖等多种药理活性。结合近年相关文献，共整理得到苦豆子中81种单体生物碱。见表1。

表1　苦豆子中的生物碱类化合物

Tab.1 Alkaloids of Sophora alopecuroides L.

1.2 黄酮及其苷类

苦豆子中黄酮及其苷类成分种类丰富，包括黄酮、异黄酮、二氢黄酮、二氢异黄酮、黄酮醇、查耳酮及其苷类等。结合近年相关文献，共整理得到苦豆子中82种黄酮及其苷类化合物。见表2。

1.3 挥发油类

苦豆子药用部位为干燥种子，其挥发油种类在该植物各药效部位中最为丰富^［13］。苦豆子干馏油可制成外用软膏，用于治疗湿疹、顽癣等病症^［5］。苦豆子中挥发油类成分见表3。

1.4 氨基酸类

王汉卿^［5］研究发现，苦豆子植物中氨基酸含量丰富，且种子中氨基酸含量在各部位中最高。见表4。

1.5 多糖

李芳等^［4，14］采用多种分析方法测定苦豆子化学成分，分离得到多种多糖类成分。见表5。

1.6 甾体类

采用气相色谱-液质联用等技术对苦豆子进行分析，结果证实其含有多种甾体化合物，该类成分可为深入探究苦豆子作用机制提供参考。见表6。

1.7 苯丙素类

苯丙素类是一类重要天然产物，具有多种生理活性。开展苦豆子苯丙素类成分研究，能进一步开发其应用范围。见表7。

1.8 脂肪酸类

目前从苦豆子中分离得到的脂肪酸以不饱和脂肪酸为主，不饱和脂肪酸占脂肪酸总量的88%左右^［5］。见表8。

1.9 其他类

李芳等^［4-5］还从苦豆子中检出对氨基苯甲酰胺、5-乙酰基水杨酸、5’-O-β-d-葡糖基吡哆醇、N-乙酰基-5-羟色胺、2-（2，4-二羟基苯基）-5，6-亚甲基二氧基苯并吡喃、4-氟苯胺、β-玉米赤霉烯醇、吡哆醛、碱基类等化合物及29种无机元素。

2 药理作用

2.1 抗肿瘤

癌症是全球范围内的重大公共卫生问题，我国肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等的发病率与死亡率均处于较高水平^［16］。现代研究表明，苦豆子对多种肿瘤均具有显著的抗肿瘤活性。王斐斐等^［17］研究发现，氧化苦参碱可诱导胃癌细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。苦豆子中的槐果碱能够调控人肝癌SMMC-7721细胞内氨基酸等物质的代谢，显著抑制SMMC-7721细胞增殖并诱导其凋亡^［18］。穆青等^［19］研究发现，苦豆子黄酮类化合物与索拉非尼联合应用，可协同抑制多种肝癌细胞生长。李静静等^［20］基于网络药理学研究发现，苦豆子中的槐定碱、金雀花碱、苦参碱、苦豆碱等成分能够作用于神经元乙酰胆碱受体α亚基等22个蛋白靶点，调控15条关键信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。张培成等^［21］从苦豆子中分离得到一种具有四环新骨架的生物碱，该成分可有效抑制A549人肺癌细胞增殖并诱导其凋亡。苦豆子总碱、苦参碱、槐定碱均能抑制肾上腺嗜铬细胞瘤细胞增殖并诱导凋亡，其中苦豆子总碱的作用最强^［22］。张明发等^［23］进行体外实验研究，结果显示槐定碱可呈浓度依赖性抑制食管癌、食管胃交界腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、黑素瘤、舌鳞癌、神经胶质瘤、前列腺癌等多种肿瘤细胞的增殖。王思宇等^［24］研究发现，苦豆子中的黄酮类成分紫铆因可作用于多个靶点，调控多条信号通路，抑制膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。

2.2 抗炎

康建国等^［25］研究发现，苦豆子中的槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱、氧化苦参碱均可影响RAW264.7细胞活性。其中氧化槐果碱能够降低脂多糖诱导RAW264.7细胞释放肿瘤坏死因子，改善小鼠炎性疼痛；紫铆因可剂量依赖性抑制内质网应激通路，清除细胞内活性氧，逆转细胞凋亡。许婷等^［26］研究发现，苦豆子总碱、苦参碱、苦参素、槐定碱对幽门螺杆菌普通菌株和耐药菌株均具有抑制作用，以苦豆子总碱的效果最优；苦参碱可减轻慢性萎缩性胃炎胃黏膜炎性细胞浸润；氧化苦参碱可抑制肝炎病毒复制和炎性反应，同时减少急性坏死性胰腺炎早期炎性介质释放；苦豆子总碱、苦参碱、氧化苦参碱可下调溃疡性结肠炎病灶处异常高表达的炎症因子，减轻局部炎症损伤。

2.3 降血糖

程成^［27］研究发现，苦豆子中的苦豆碱可促进葡萄糖转运蛋白4转位及表达，提高L6细胞葡萄糖摄取能力，降低肝指数和腹部脂肪指数，调节血脂紊乱，改善非酒精性脂肪肝，减轻血糖异常及胰腺损伤。苦豆子总碱可上调葡萄糖转运蛋白4的表达，促进L6骨骼肌细胞摄取葡萄糖^［28］。肖东等^［29］运用网络药理学研究发现，苦豆子中11种黄酮类活性成分可作用于60余个靶点，调控神经营养因子通路、胰岛素信号等40余条信号通路，进而发挥降糖作用。

2.4 对心血管系统的作用

苦豆子中的苦豆碱可改善肺动脉高压大鼠超声心动图指标，抑制右心室和肺动脉血管壁肥厚，逆转肺血管重构，发挥治疗肺动脉高压的作用；同时可浓度依赖性拮抗由乌头碱诱发的心律失常^［30-31］。周微^［32］研究发现，槐果碱可改善异丙肾上腺素诱导的小鼠心功能损伤，具有心脏保护作用。张明发等^［33］研究发现，氧化苦参碱具有心脏正性肌力、负性频率和负性自律性作用，对多种因素所致的心肌损伤均有保护作用。

2.5 免疫调节

苦豆子多糖可浓度依赖性提升小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力与血清溶血素含量，促进脾淋巴细胞增殖，多途径增强机体免疫功能；与环磷酰胺联合给药时，能够提升肝癌腹水荷瘤小鼠胸腺指数、脾指数、外周血白细胞及骨髓有核细胞数量，提高机体免疫力，协同增强环磷酰胺、顺铂的抑瘤作用，同时降低环磷酰胺化疗的毒性和不良反应^［34］。

2.6 其他药理作用及毒性评价

唐琼等^［35］研究发现，苦豆子中的苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱对柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、肠道病毒71型、乙型肝炎病毒、流感病毒等多种病毒均具有抑制作用。张涓等^［36］采用管碟法测定结果显示，苦豆子总碱、苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱体外对须癣毛癣菌、新生隐球菌、烟曲霉均表现出不同程度的抗菌活性。陈静等^［8］研究发现，苦豆子总碱可抑制细菌生长和中枢神经功能，对阿米巴原虫等寄生虫具有拮抗作用。苦参碱、苦豆碱、氧化槐果碱、氧化槐定碱对神经病理性疼痛及急慢性炎性疼痛模型小鼠具有显著镇痛作用^［37］。刘学楠^［10］研究发现，苦豆子不同提取方式所得提取物对大鼠肝脏均存在一定毒性，乙醇回流、乙醇超声提取物毒性高于水超声和水煎煮提取物。苏永霞^［7］参照世界卫生组织口服外源毒物分级标准开展毒性检验，结果显示苦豆子生物碱属中等毒性，苦豆子种子浸膏为低毒；急性毒性试验结果显示，苦豆子存在肺脏、神经系统毒性风险，且毒性反应与给药剂量呈正相关。

3 苦豆子Q-Markers预测分析

苦豆子在我国分布范围较广泛，其质量控制工作存在诸多难点。本文基于刘昌孝院士提出的中药质量标志物（Q-markers）理论，结合中药质量标志物的核心内涵，从植物亲缘学及化学成分特有性、传统药性、传统药效、不同产地和采收时期、复方配伍、化学成分可测性6个维度，对苦豆子Q-markers进行分析预测。

3.1 基于植物亲缘学及化学成分特有性的Q-markers预测分析

苦豆子为豆科蝶形花亚科槐属植物苦豆子的干燥成熟种子。豆科槐属植物广泛分布于热带至温带区域^［38］，全球共80余种；在我国主要分布在西南、华南、华东地区，华北、西北、东北地区也有少量分布，共计21个种、14个变种、2个变型^［6］。国内多种槐属植物为常用药用资源，其中苦参、槐花、槐角、山豆根等被《中国药典》（2020年版）收载，苦豆子被《甘肃省中药材标准》收载。槐属植物普遍富含生物碱、黄酮、多糖、氨基酸等成分，兼具抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、抗氧化及保护中枢神经、心血管等药理活性，与苦豆子成分及药理作用特点相似。现代药理研究发现，苦豆子的核心活性物质包括生物碱、黄酮及多糖，在抗肿瘤、抗炎、降血糖等效应中发挥主导作用。综上所述，生物碱类、黄酮类、多糖类成分可作为苦豆子Q-Markers的重要候选。

3.2 基于成分与传统药性相关性的Q-markers预测分析

中药药性是中医药理论的重要组成部分。苦豆子味苦，性寒。传统中医理论认为，苦味药能燥湿坚软、清泄火热、泄降气逆；寒凉药能够清热泻火、凉血解毒^［39-40］。现代研究表明，苦味中药多以生物碱、苷类、黄酮、多糖为主要物质基础，能够调节糖脂代谢，发挥降血糖、降脂作用；寒凉药性多与生物碱、总多糖相关，该类成分可抑制机体能量代谢，调节热证模型动物中枢神经系统、内分泌系统的功能，降低交感-肾上腺系统活性，调节神经递质水平^［39-42］，与苦豆子传统药性特征契合。因此，生物碱类、黄酮类、多糖类成分可作为苦豆子Q-Markers的重要候选。

3.3 基于成分与传统功效相关性的Q-markers预测分析

传统功效是苦豆子临床用药的主要依据。苦豆子具有清热燥湿、止痛、杀虫的功效。中医理论认为，肿瘤发病多与伏邪、痰湿相关，且痰邪易聚集，能随气血行至脏腑经络，引起正气亏虚，蓄积日久化热，可形成痰热瘀毒证^［43］；心血管疾病归属于“胸痹心痛”“眩晕”“心悸”等范畴^［44］。苦豆子清热燥湿、止痛的功效，可针对痰湿聚集、热毒蓄积形成的肿瘤及胸痹心痛等心血管疾病发挥治疗作用，这与现代研究中生物碱类、黄酮、多糖具有抗肿瘤、免疫调节、抗肺动脉高压、抗心律失常、心脏保护、镇痛等药理作用相互印证。综上所述，生物碱类、黄酮类、多糖类成分可作为苦豆子Q-Markers的重要候选。

3.4 基于不同产地和采收时期的Q-markers预测分析

产地和采收期是影响中药材质量的关键因素。朱金霞^［45］选取宁夏、内蒙古、新疆等不同产地苦豆子样品，测定氧化苦参碱、总黄酮、蛋白质、氨基酸的含量，结果显示不同产地样品中生物碱、总黄酮的含量存在明显差异，蛋白质与氨基酸含量差异较小。安佳琳等^［46］测定新疆不同产地苦豆子生物碱含量，结果显示，南疆、北疆苦豆子中金雀花碱、氧化苦参碱、槐定碱的含量存在地域差异。王汉卿^［5］考察苦豆子不同生长期生物碱动态变化规律，结果显示，苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、金雀花碱、槐胺碱含量自7—9月持续升高，9月达到峰值；槐定碱含量峰值出现在10月。以7种生物碱总量为评价指标，确定9月为适宜采收期。综上所述，生物碱类、黄酮类成分可作为苦豆子Q-Markers的重要候选。

3.5 基于中药复方配伍的Q-markers预测分析

中药复方通过多味中药配伍实现药效协同或拮抗，达到靶向治疗的效果，在多种疾病的临床应用中均能够发挥很好的作用^［47-48］。复方肠康宁胶囊由苦豆子与湿生扁蕾配伍而成^［49］，具有清热解毒、祛湿止泻的功效，临床主要用于治疗溃疡性结肠炎，方中苦豆子所含苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱，以及湿生扁蕾所含木犀草素、当药醇苷、当药黄素是复方主要药效物质。益气复生方^［50］由党参、黄芪、茯苓、炒白术、肉豆蔻、沙棘、苦豆子、红豆杉等组成，可益胃气、调中焦，化湿祛痰、扶正祛邪，用于胃癌、结肠癌的治疗；方中苦豆子与沙棘、红豆杉配伍，可清热解毒、活血化瘀、抗肿瘤、增强免疫。苦豆子在复方中发挥抗肿瘤、抗炎、镇痛、免疫调节作用的物质基础以生物碱、黄酮、多糖为主。综上所述，生物碱类、黄酮类、多糖类成分可作为苦豆子Q-Markers的重要候选。

3.6 基于化学成分可测性的Q-markers预测分析

多项研究^［5-18］显示，现已从苦豆子中分离鉴定出81种生物碱、82种黄酮、69种挥发油、25种氨基酸、6种多糖、7种甾体、9种苯丙素、8种脂肪酸等成分。李芳等^［4］采用紫外分光光度法测定苦豆子总生物碱、总黄酮、总多糖含量，结合超高效液相色谱四级杆飞行时间质谱联用技术筛选出含量高于0.02%的成分83种，同时研究发现提取方法会影响化学成分含量。康建国等^［25］采用高效液相色谱技术建立苦豆子提取物总生物碱、总黄酮、总多糖指纹图谱，指认出生物碱类5个共有峰（槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱、苦参碱、氧化苦参碱），黄酮类3个共有峰（槲皮素、紫铆因、芹菜素）。综上所述，生物碱类、黄酮类、多糖类成分可作为苦豆子Q-Markers的重要候选。

4 讨论

苦豆子药理活性广泛，其所含的生物碱、黄酮、多糖在抗肿瘤、抗炎、抗病毒、心脏保护、免疫调节等方面疗效显著。目前《中国药典》（2020年版）尚未收载该药材，现行地方标准仅以苦参碱、氧化苦参碱2种生物碱作为质量控制标准，难以全面评价苦豆子的质量，亟需建立系统、科学、完善的质量评价体系。本文全面总结苦豆子化学成分和药理作用，从植物亲缘学及化学成分特有性、传统药性、传统药效、产地和采收期、复方配伍、化学成分可测性6个维度对其Q-Markers进行预测分析，明确生物碱类、黄酮类、多糖类可作为其核心候选质量标志物，并建议将苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱、紫铆因作为单一成分类Q-Markers备选，为苦豆子质量控制体系的构建提供新思路与理论参考。

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基金资助

2023年安阳市科技攻关项目(2023C01SF034)