前额叶皮层介导疼痛调节的多递质神经环路机制

Multiplex neurotransmitter mechanisms underlying prefrontal cortex-mediated neural circuits in pain modulation

摘要

疼痛引发的负性情绪显著降低个体的生活质量，前额叶皮层（prefrontal cortex， PFC）作为执行功能调控（包括注意力、判断和学习）的重要脑区，通过整合多模态输入信息与下行调控输出，在疼痛的时空感知与情绪调节中发挥关键作用。研究系统综述了参与疼痛调控的神经环路机制，解析不同脑区特异性神经元类型及其递质系统与PFC的投射关系，以及PFC通过谷氨酸能、多巴胺能、GABA能等递质介导的神经环路调控机制，基于神经可塑性理论探讨了PFC在慢性疼痛中枢敏化中的作用，揭示PFC介导的疼痛调控网络特征，为开发靶向神经环路的疼痛治疗策略提供理论依据。

Abstract

Negative emotions triggered by pain significantly reduce an individual’s quality of life. The prefrontal cortex （PFC）， as a critical hub for executive control systems （including attention， judgment， and learning）， plays a crucial role in pain perception and affective regulation through integrating multimodal input information and downstream regulatory output. This review systematically elucidates the neural circuitry mechanisms involved in pain regulation， analyzes the specific neuronal types in different brain regions and their neurotransmitter systems’ projections to the PFC， as well as the neural circuit reglulatory mechanisms mediated by neurotransmitters such as glutamatergic， dopaminergic， and GABAergic in the PFC. Based on the theory of neural plasticity， it discusses the role of the PFC in the central sensitization of chronic pain and reveals the characteristics of the pain regulation network mediated by the PFC， providing a theoretical basis for developing targeted pain treatment strategies targeting neural circuits.

Graphical abstract

关键词

疼痛 / 前额叶皮层 / 神经递质 / 神经环路

Key words

pain / prefrontal cortex / neurotransmitter / neural circuits

国际疼痛研究协会将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤有关的或类似的不愉快的感觉和情感体验”。对疼痛的感知可以保护机体免受伤害，但是疼痛的持续存在会使其转为慢性疼痛，对个体的生理健康和日常生活产生很大的影响^［1］。目前，针对慢性疼痛的治疗方法，药物治疗伴随耐药性与成瘾性问题，非药物治疗如神经阻滞、脊髓电刺激（SCS）、鞘内药物和神经外科干预等方法又存在治疗局限性以及预后不理想的问题^［2］。慢性痛的治疗难题主要集中在中枢敏化，即中枢伤害性通路中神经元的兴奋性和突触效能的长期但可逆地增加。因此，阐明疼痛调控的神经环路机制，尤其是前额叶皮层（prefrontal cortex， PFC）在时空信息整合中的枢纽作用，成为破解治疗困境的关键突破口，为慢性疼痛的治疗方法的探索提供理论依据。

疼痛的传递具有复杂的机制，需要多个水平的神经系统组件共同参与形成^［3］。当机体受到有害刺激时，疼痛会经历转导、传递和调制，首先，伤害感受器感知外周刺激并转化为化学信号；其次，化学递质在突触间隙传递使神经元产生电信号；而后，神经元中的电信号在突触中被转导为化学信号；转导完成后，突触间隙中的神经递质将这些信息从一个细胞的突触后末端传递到另一个细胞的突触前末端；通过从外周到中枢的上行调节或从中枢到外周的下行调节，疼痛的感觉信号通过初级传入神经元、背角和大脑高级中枢在伤害性通路上实现传递^［4-5］。以上机制的完成代表复杂的疼痛环路启动并完成，使机体产生疼痛感觉（图1）。

PFC是慢性疼痛研究的一个重要焦点，作为情景、位置、事件和适应性反应的高级皮层中枢，通过对输入与输出信息的整合，参与疼痛感觉的识别、传递、加工处理，形成疼痛的时空感知控制^［6］。PFC的兴奋性与疼痛响应高度相关，功能性磁共振结果显示，疼痛状态下PFC脑区兴奋性增强，与双侧伏隔核之间的连接减弱，通过低频rTMS降低PFC的兴奋性，可使疼痛表现增加^［7］。PFC接受大脑新皮质、海马、中脑导水管周围灰质、丘脑、杏仁核等区域的谷氨酸、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺神经元投射，介导伤害效应及疼痛感知的时序化^［8-9］。

多种神经递质在PFC介导的疼痛进程中发挥着重要作用，如谷氨酸，内源性阿片样肽，去甲肾上腺素，GABA，乙酰胆碱，多巴胺，脑源性神经营养因子等^［10］。通过对已经发表的与PFC疼痛调控相关的研究进行汇总梳理，绘制了神经环路图（图2），展示大脑不同分区与PFC的结构功能分布及各种神经递质的传导通路，以便于更直观展现以PFC为中心的疼痛调控网络及神经递质的作用机制，为疼痛研究提供更多参考。本文系统综述了参与疼痛调控的神经环路机制，解析不同脑区特异性神经元类型及其递质系统与PFC的投射关系，以及PFC通过谷氨酸能、多巴胺能、GABA能等递质介导的神经环路调控机制。

1 中脑-皮层多巴胺能通路镇痛机制

多巴胺是哺乳动物脑中最丰富的儿茶酚胺神经递质，通过中脑边缘系统与PFC形成的VTA-PFC环路对疼痛进行动态调控^［11］。PFC接受中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area， VTA）多巴胺能神经元支配，通过激活D2型多巴胺受体（D2R）实现抗伤害感受^［12］。VTA对PFC的投射主要由内侧前额叶皮层（media prefrontal cortex， mPFC）中PrL分区的锥体神经元接收，发挥镇痛效应。研究表明，由腹侧被盖区向皮层投射的多巴胺能神经元构成的中脑-皮层回路（VTA-PFC）在伤害性感受调节中具有关键作用^{［9， 13］}。在神经病理性疼痛模型中，VTA-PFC环路的激活可显著改善机械性痛觉超敏：光遗传学特异性激活坐骨神经分支选择性损伤（spared nerve injury， SNI）模型小鼠VTA向mPFC投射的多巴胺能神经元，可使机械缩足阈值提升42%^［14］。分子机制研究表明，在慢性缩窄性损伤（chronic constriction injury， CCI）模型中，VTA多巴胺能神经元KCNQ钾通道表达下调导致神经元过度兴奋，而局部注射KCNQ通道激活剂瑞替加滨可恢复神经元正常放电模式，并逆转痛觉敏化^［15］。值得注意的是，基底外侧杏仁核（basolateral amygdala， BLA）多巴胺能神经元对mPFC第II层锥体神经元的协同投射，进一步通过突触前抑制机制降低谷氨酸能突触传递效率，形成多模态递质系统的协同镇痛网络^［16］。

2 边缘系统-皮层的谷氨酸能疼痛信息整合神经环路

谷氨酸作为PFC最主要的兴奋性递质，通过离子型（iGluR）与代谢型（mGluR）受体介导不同时空尺度上突触和回路功能的控制^［17］。

2.1 PVT-PFC谷氨酸能通路的痛觉敏化机制

丘脑室旁核（paraventricular thalamic nucleus， PVT）作为中线-板内核复合体的背侧延伸结构，其延伸至吻尾侧第三脑室腹侧区域，通过广泛神经投射与下丘脑、脑干、边缘区（终纹床核、杏仁核、杏仁核）和前额叶皮层形成功能网络，构成疼痛信息整合的关键枢纽^［18-19］。在完全弗氏佐剂（complete Freund’s adjuvant， CFA）诱导的慢性疼痛模型中，PVT后部亚区（posterior PVT， pPVT）投射的谷氨酸能神经元通过兴奋性激活vmPFC内一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， nNOS）阳性神经元亚群，触发nNOS/NO/cGMP/CaMKIIα信号级联反应^［20］。进一步机制研究表明，被激活的nNOS阳性神经元通过释放一氧化氮（nitric oxide， NO），以cGMP依赖性方式增强vmPFC内钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα（CaMKIIα）阳性神经元谷氨酸能突触传递，从而加剧疼痛信号传导。值得注意的是，通过化学遗传学手段抑制pPVT至vmPFC的神经投射，可显著逆转CFA模型小鼠机械性痛阈下降表型（图2）。上述结果表明，pPVT-vmPFC神经环路通过nNOS/NO信号级联反应调控谷氨酸能突触传递，是慢性疼痛病理进程的关键调控靶点。

2.2 BLA-PFC谷氨酸能通路的前馈抑制调控机制

基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）内痛相关兴奋性传递的增加和抑制性传递的减少由代谢型谷氨酸受体1（metabotropic glutamate receptor 1， mGluR1）介导^［21］。mGluR 1拮抗剂（LY 367385）能够逆转关节炎疼痛模型中的突触失衡，但对正常大鼠的突触传递没有影响。值得注意的是，LY 367385对兴奋性传递的抑制作用可被荷包牡丹碱阻断，提示该调控机制通过BLA向PFC投射的GABA能中间神经元间接通路实现，而非直接作用于谷氨酸能突触。GADOTTI等^［22］的研究进一步揭示了BLA-PFC环路的层级调控特征。在SNI模型中，mPFC第五层PV神经元通过前馈抑制机制调控锥体神经元突触可塑性。光遗传学特异性激活mPFC第五层锥体神经元可显著缓解SNI模型小鼠的机械性痛觉超敏与热痛敏反应，该镇痛效应通过BLA向mPFC GABA能中间神经元突触传递效率的重塑实现。互补性实验证实，选择性抑制mPFC局部GABA能中间神经元活性可完全阻断上述镇痛效应^［16］。其中，BLA谷氨酸能输入通过调节mPFC GABA能中间神经元的突触抑制强度，实现对疼痛信号处理的精准控制^［23-24］。这些结果表明，BLA-PFC神经环路通过谷氨酸能投射（BLA→PFC）与GABA能中间神经元（PFC局部环路）的三级调控模式，形成动态平衡的疼痛调控网络。

2.3 PFC-NAc谷氨酸能通路的双模态调控机制

腹侧纹状体（nucleus accumbens， NAc）是大脑奖赏回路中的关键节点。不仅参与调控动机、厌恶、奖赏、强化学习，在疼痛调节中的作用也日益受到关注。PFC提供自上而下的情绪过程控制，并投射到NAc^［8］，通过PFC→NAc谷氨酸能投射参与疼痛-情感共病调控。在SNI模型大鼠中，光遗传激活内侧前额叶皮层PrL区锥体神经元向NAc核心区的谷氨酸能投射，产生强烈的抗伤害感受作用^［25］。反向验证发现，抑制PFC神经元活性或其投射到NAc的通路，能够加剧未成年大鼠急性疼痛的感觉。在慢性神经病理性疼痛模型中，这一通路的抑制也增加了大鼠的伤害敏感性和厌恶反应^［26］。这些结果提示该环路通过调控疼痛情感维度参与慢性疼痛病理进程。

近年研究也发现了该环路调控功能的复杂性。采用Hargreaves’测验与动态负重测试发现，PFC→NAc谷氨酸能投射虽可缓解急性机械痛敏，但会增强对短暂伤害性刺激的厌恶反应（条件性位置偏爱指数降低58%）^［27］。光遗传学结合膜片钳技术进一步表明，NAc壳区D2-MSNs通过抑制伏隔核→腹侧苍白球（NAc→VP）GABA能投射，介导这种镇痛-厌恶的双向调控效应。这种功能异质性可能与PFC不同亚区（PrL vs IL）向NAc差异性投射有关：PrL→NAc投射主要激活D1-MSNs介导镇痛，而边缘下皮层（infralimbic cortex， IL）→NAc投射则通过D2-MSNs增强痛相关负性情绪。

3 LC-PFC去甲肾上腺素能拓扑特异性疼痛调节机制

PFC接受来自中脑蓝斑（Locus Coeruleus， LC）的去甲肾上腺素能神经支配，去甲肾上腺素作用于PFC的NAα1受体，导致PFC锥体神经元的簇状放电频率增加，诱发机械性痛觉超敏^［28］。同时会影响脊髓上行系统释放足量的谷氨酸，从而产生镇痛效应，即LC-PFC的痛觉敏化导致脊髓的突触前去甲肾上腺素α1受体激活，通过PFC-脊髓通路促进谷氨酸释放发挥镇痛效果^［29］。

LC作为中枢去甲肾上腺素能系统的核心核团，其投射的神经纤维在慢性疼痛中呈现显著功能分化。激活LC向脊髓投射的神经环路产生稳定的、偏侧化的抗伤害感受，而激活LC向PFC投射的环路加剧了自发性疼痛以及厌恶情绪的产生^［30］。使用化学遗传的方法，选择性地在LC神经元与前额叶皮层（LC-PFC）的突触末端进行抑制，能够有效抑制SNI小鼠痛敏反应，小鼠机械刺激缩爪阈值提高，并且这种对疼痛的消减作用只发生在实验操作脑区同侧的后足上。同样的，在大鼠慢性口面神经病理性神经痛（CCI-ION）模型中，通过对GABA介导的LC中NA神经元的激活，作用于PFC中的NAα1受体上，会促进超敏反应，产生对慢性神经性疼痛的促进作用^［31］。HICKEY等^［32］的研究表明，光遗传学激活蓝斑不同区域揭示了LC功能亚区的特异性：光遗传学激活背侧LC去甲肾上腺素能神经元，增加大鼠的热痛觉过敏，而激活腹侧LC神经元，大鼠热痛觉过敏降低，产生镇痛效应，其机制与背侧LC神经元优先投射至PFC谷氨酸能锥体神经元，而腹侧LC神经元主要调控GABA能中间神经元活性密切相关。这些发现提示，LC-PFC通路的拓扑特异性投射模式是慢性疼痛中枢敏化的重要调控节点。

4 GABA能神经环路抑制性调控疼痛的中枢敏化

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）作为中枢神经系统主要的抑制性递质，以钙依赖性方式从抑制性神经元的突触末梢释放，抑制锥体神经元兴奋，发挥疼痛的双向调控作用。PFC对中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray， PAG）的投射存在双面性^［33］，即PFC中谷氨酸能神经元对PAG的GABA能神经元的投射可以产生镇痛作用，而PFC的GABA神经元激活是通过PAG谷氨酸能神经元传导产生痛觉敏化，并与小鼠的疼痛和焦虑状态产生相关。

中脑导水管周围灰质腹外侧区（ventrolateral periaqueductal gray， vlPAG）作为下行疼痛调控系统的核心节点，其功能状态受dmPFC谷氨酸能与GABA能投射的双向调节。激活dmPFC向vlPAG的谷氨酸能投射可使vlPAG内GABA能神经元活性降低，增强谷氨酸能神经元簇状放电频率，产生镇痛效应。相反，激活dmPFC向vlPAG的GABA能投射显著增加vlPAG的GABA能中间神经元微小抑制性突触后电流（mIPSC）振幅，诱发机械性痛觉超敏^［33］，表明vlPAG中谷氨酸能神经元的抑制或GABA能神经元的激活会促进伤害性感受，兴奋性和抑制性神经元对PAG存在伤害性感受的双向调制。

谷氨酸和GABA在vlPAG中的伤害性处理中起关键的相反作用。研究表明，多巴胺能神经传递通过下行通路发挥抗伤害性作用，而GABA能神经传递通过下行通路对疼痛传递发挥原伤害性作用。

5 结论与展望

前额叶皮层作为疼痛调控的核心脑区，通过整合来自丘脑室旁核（PVT）、基底外侧杏仁核（BLA）、中脑导水管周围灰质（PAG）等多脑区的投射信息，动态调控疼痛的时空感知与情绪反应。本文系统综述了PFC介导疼痛的多递质神经环路机制，揭示了谷氨酸能、多巴胺能、去甲肾上腺素能及GABA能递质系统在疼痛信号传递中的协同作用。PFC内锥体神经元的兴奋性状态与疼痛感知密切相关，激活PFC锥体神经元可显著缓解疼痛相关行为及负性情绪，而抑制其活性则加剧痛觉敏化。此外，不同递质系统通过层级调控模式形成动态平衡的疼痛调控网络，为慢性疼痛的中枢敏化机制提供了新的理论依据。

基于现有研究，未来可从以下方向深入探索：对多巴胺与GABA能神经元在PFC内的相互作用及其对谷氨酸能信号传递的影响尚不明确，需结合光遗传学与电生理技术解析递质间的动态平衡机制；PFC不同亚区对下游核团（如伏隔核）的差异性投射如何介导疼痛的情感与感觉维度分离，仍需通过行为学与环路追踪技术进一步验证；结合多模态成像与计算模型，构建PFC与边缘系统、脑干下行通路交互的全脑疼痛调控网络图谱，为精准医疗提供新策略。总之，PFC作为疼痛调控的枢纽，其多递质神经环路的解析不仅深化了对慢性疼痛病理机制的理解，为构建全脑疼痛调控网络和开发新型疼痛治疗手段奠定了重要基础。

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基金资助

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陕西省重点研发计划项目(2024NC-YBXM-172)

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