肿瘤微环境响应型IL-12前体蛋白mRNA脂质纳米粒抗肿瘤研究

郭婷; 于文君; 杜雅婷; 李燕; 付元磊; 王爱萍

doi:10.13951/j.cnki.37-1213/n.240502

烟台大学学报（自然科学与工程版） ›› 2025, Vol. 38 ›› Issue (3) : 300 -307. DOI: 10.13951/j.cnki.37-1213/n.240502

肿瘤微环境响应型IL-12前体蛋白mRNA脂质纳米粒抗肿瘤研究

郭婷, 于文君, 杜雅婷, 李燕, 付元磊, 王爱萍

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摘要

针对白细胞介素12(IL-12)抗肿瘤效果不佳、免疫毒性严重的问题，采用IL-12β1受体作为“保护域”经肿瘤微环境(TME)特异性水解的肽段连接到IL-12前体结构中，设计了一种可以在TME中特异性切割释放的IL-12前体蛋白mRNA(Pro-IL-12 mRNA),通过物理包载的方式与可离子化脂质构建成脂质纳米粒(Pro-IL-12 LNPs)。采用微流控工艺制备的纳米粒呈均一的球形结构，粒径为(93.07±1.02)nm, PDI为0.18±0.05,Zeta电位为(3.13±0.70)mV,且稳定性良好。体内药效研究显示，在MC38荷瘤小鼠模型上，Pro-IL-12 LNPs单药的抑瘤率为64.0%,与抗PD-1单抗联合治疗后，抑瘤率升至85.9%。抑瘤效果和生存期均显著提升，且各组小鼠的体重无显著差异，耐受性较好。进一步开展安全性研究，对健康小鼠给药后，检测血清中炎症细胞因子和肝毒性指标，结合组织病理切片分析，结果显示Pro-IL-12 LNPs降低了IL-12诱导的免疫毒性，无明显肝损伤，提示安全性良好。综上，本研究构建的TME响应释放的前体蛋白mRNA可为开发高效低毒的IL-12递送新策略提供理论依据。