沉默CIDEB基因治疗非酒精性脂肪肝病的siRNA筛选与评价

曹玉飞; 金叶; 范闻霜; 付元磊; 张蓬

doi:10.13951/j.cnki.37-1213/n.241112

烟台大学学报（自然科学与工程版） ›› 2026, Vol. 39 ›› Issue (2) : 151 -159. DOI: 10.13951/j.cnki.37-1213/n.241112

沉默CIDEB基因治疗非酒精性脂肪肝病的siRNA筛选与评价

曹玉飞, 金叶, 范闻霜, 付元磊, 张蓬

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摘要

旨在开发针对非酒精性脂肪肝病(NASH)的关键靶点细胞死亡诱导DNA碎片因子样效应物B(CIDEB)的小干扰RNA(siRNA),以实现对CIDEB蛋白的长效、安全的抑制效果。针对CIDEB设计不同人源化siRNAs序列，通过在细胞水平导入人源化psiCHECK-CIDEB双荧光素酶报告基因构建细胞模型进行初步体外活性筛选；对筛选出的siRNAs进行化学修饰并进一步筛选和优化；最后针对优化后的siRNA化学合成GalNAc-siRNA偶联物，并构建CIDEB转基因动物模型进行体内活性评价以获得对CIDEB信使RNA(mRNA)有显著沉默效应的候选序列，设置10、30、50 mg/kg三个不同给药剂量梯度，对优选序列进行早期体内安全性评价。体内活性实验表明，优化后的siRNA可显著且长效地抑制转基因小鼠体内CIDEB表达(相对抑制率﹥80%,持续4周);初步安全性评价(血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、脏器系数及HE染色)表明高剂量给药未引发明显的肝脏毒性。因此，该CIDEB突变体的siRNA疗法通过精准调控NASH进展关键靶点，为需长期用药的慢性肝病患者提供更安全持久的治疗选择。