HSP90抑制剂的设计、合成及与氟康唑联合使用抗耐药真菌活性评价

摘要

目的 设计并合成一系列2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺类HSP90抑制剂，测试其与氟康唑联合使用对耐药真菌的抑制活性。方法 以2-溴-4-氟苯腈为起始原料，经亲核取代、Buchwald-Hartwig偶联和氰基水解得到化合物A1～A7;以2-氟-4-(溴甲基)苯腈为起始原料，经亲电取代、亲核取代和氰基水解得到化合物A8和A9;以2-巯基苯并咪唑及其衍生物为起始原料，经Ullmann偶联、亲核取代、Buchwald-Hartwig偶联和氰基水解得到化合物A10～A16。采用二倍稀释法，以氟康唑与化合物SNX-2112联合使用为阳性对照，氟康唑单独使用为阴性对照，测定目标化合物对6种氟康唑耐药真菌(Strain 901、Strain 904、Strain 632、Strain 100、Strain 103和Strain 311)的抑制活性。结果与结论合成了16个2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺类化合物，其结构均经核磁共振氢谱和质谱确证，体外抑菌活性测试结果表明，大多数目标化合物对测试耐药真菌均表现出不同程度的抑制作用，其中与氟康唑联合使用时目标化合物A11的抑菌活性略优于先导化合物SNX-2112。本研究对氟康唑与HSP90抑制剂联合使用的抗耐药真菌活性进行了初步探索，为后续更深入的研究提供了有价值的参考。

关键词

HSP90 / 氟康唑 / 抗耐药真菌