含三氮唑吲哚类ATX/FXR双重调节剂的设计合成及生物活性初步评价

摘要

目的 设计并合成结构新颖的含1,2,3-三氮唑片段的吲哚类化合物，并评价其对ATX酶抑制活性及FXR激动效应。方法 以ATX抑制剂LHR-144为先导化合物，整合FXR激动剂TERN-101结构中1-甲基吲哚片段，设计含1,2,3-三氮唑片段的吲哚类化合物；以5-硝基吲哚为起始原料，经甲基化、傅克酰基化、还原、叠氮化、1,3-偶极环加成、氯代、N-烃化、水解和Curtius重排9步反应得到目标化合物C1～C7;以1-(1-甲基-5-（4-氯甲基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基）-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮（6）为原料，经N-烃化、水解、酯化、Curtius重排和水解反应得到目标化合物C8～C12。结果与结论 合成了12个未见文献报道的含三氮唑吲哚类化合物，其结构经MS和NMR谱确证；大部分化合物显示出较强的ATX抑制活性和初步的FXR激动活性，其中化合物C8活性最为突出，其对ATX抑制活性的IC₅₀值为1.32 nmol·L^-1,对FXR激动活性的EC₅₀值为0.67μmol·L^-1,具有进一步研究的价值。

关键词

吲哚 / 1,2,3-三氮唑 / 设计 / 合成 / ATX/FXR双重调节剂