2-苯基嘧啶-5-甲酸类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计、合成及降尿酸活性研究

摘要

目的 设计合成2-苯基嘧啶-5-甲酸类化合物，评估其体外黄嘌呤氧化酶抑制活性及优选化合物的体内降尿酸活性。方法 以4-异戊氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，经环合、水解反应得到化合物10～13,以4-苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，经环合、脱苄基、烃化和水解反应得到化合物11a～11m;采用紫外分光光度法对所合成的化合物进行体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试，采用氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠模型对优选化合物11a进行体内降尿酸活性测试。结果 设计并合成了17个未见文献报道的化合物，其结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR和HRMS谱确证。酶活性测试结果表明，除化合物12和13外，所有化合物均展现出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性，IC₅₀值为37～202 nmol·L^-1,优选化合物11a的活性与先导化合物TMB-3相当，且体内降尿酸活性优于TMB-3。结论 通过对TMB-3进行结构修饰，获得了与其体外活性相当但体内药效更优的化合物11a,同时拓展了2-苯基嘧啶-5-羧酸类黄嘌呤氧化酶抑制剂的构效关系，嘧啶4位为羟基时活性最优，但体内降尿酸活性较差，将羟基分别替换为氢或甲基时活性略有降低，替换为二氟甲基或三氟甲基时活性大幅降低。

关键词

2-苯基嘧啶-5-甲酸 / 黄嘌呤氧化酶抑制剂 / 降尿酸 / 合成