新型5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮类衍生物的设计、合成及抗结核活性研究

摘要

目的 设计合成一系列新型嘧啶酮类衍生物，以期得到抗结核分枝杆菌敏感菌株H37Rv及耐药菌株14862活性都较好的新化合物。方法 以氰基乙酸乙酯和硫脲为起始原料，通过三步或四步反应，得到目标化合物f1～f31。采用H37Rv对所有目标化合物进行抗结核活性评价，并对其中活性较好的化合物进行抗耐药菌株14862的活性评价。采用Vero细胞进行安全性评价。结果与结论共合成了31个新化合物，其结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR和LC-MS谱确证。其中化合物f11和f28对H37Rv的MIC值分别为0.62μg·mL^-1和0.91μg·mL^-1,表现出较强的抗结核活性，但对耐药菌株14862的活性弱于H37Rv。本研究进一步丰富了该系列化合物的构效关系，以期为后续新型嘧啶酮类化合物的设计提供参考。

关键词

5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮类衍生物 / 抗结核分枝杆菌 / 结构修饰 / 构效关系

基金资助

国家自然科学基金项目(82104007); 中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-070)