可逆钾竞争性酸阻滞剂的设计、合成及抗胃溃疡活性研究

摘要

目的 设计、合成一系列钾竞争性酸阻滞剂，测试其体外生物活性并进行体内药效评价及药物代谢动力学评价。方法 以伏诺拉生为先导化合物，通过骨架变化和生物电子等排等方法设计并合成新型钾竞争性酸阻滞剂，通过测定目标化合物对兔胃黏膜微粒体中H⁺/K⁺-ATP酶的抑制作用来评价体外抗酸活性，采用大鼠幽门结扎急性胃溃疡模型评价体内药效，经大鼠灌胃给药评价体内药物代谢动力学性质。结果与结论共合成21个新化合物，结构均经ESI-MS﹑¹H-NMR谱确证。体外活性筛选结果表明，设计并合成的化合物对H⁺/K⁺-ATP酶均具有一定的抑制活性，其中7a和9g体外抑制活性(IC₅₀值分别为37.2、38.1 nmol·L^-1)均优于阳性对照药伏诺拉生(IC₅₀值为45.8 nmol·L^-1)。大鼠幽门结扎急性胃溃疡模型的药效研究结果显示，7a和9g均具有显著的抗胃溃疡作用，其中9g的抗胃溃疡效果（溃疡指数为4.50±4.00,溃疡抑制率为80.54%）优于阳性对照药伏诺拉生（溃疡指数为6.88±2.76,溃疡抑制率为70.27%）。大鼠灌胃给药的药物代谢动力学研究结果显示，7a和9g均具有良好的药物代谢动力学性质，其中化合物9g在血浆中游离碱的暴露量[（2 364.20±598.67） nmol·h·L^-1]与伏诺拉生[（1 369.47±529.84） nmol·h·L^-1]相比有显著提升，半衰期[（3.10±1.25） h]与伏诺拉生[（1.12±0.22） h]相比有显著延长。9g可作为优选化合物进行深入研究。

关键词

PPIs / P-CABs / H⁺/K⁺-ATP酶 / 可逆钾离子竞争性酸阻滞剂 / 抗胃溃疡