FSP1抑制剂FSEN3的合成方法及结合模式研究

摘要

目的 对铁死亡抑制蛋白1（FSP1）抑制剂FSEN3的合成路线和结合模式进行探索及验证。方法 以4-甲氧基苯甲酰肼为起始原料，经亲核加成、分子内环合、溴环化、消除、Wohl-Ziegler反应以及亲核取代6步反应得到目标化合物FSEN3。采用高精度对接程序DiffDock通过全盲对接法对FSEN3的结合模式进行预测，并基于分子动力学（MD）模拟方法加以验证。结果与结论目标化合物及关键中间体的结构经HR-ESI-MS、¹H-NMR和¹³C-NMR谱确证，总收率达41.3%（以4-甲氧基苯甲酰肼计）,纯度为99.37%（HPLC法）。目前FSEN3的合成路线未见报道，而本路线原料廉价易得，反应条件温和，中间体易分离纯化，总收率较高，适合于大量制备。本合成路线可为具有相似结构化合物的合成提供参考。对接结果和MD模拟结果显示FSEN3稳定地结合于FAD和NAD之间的蛋白口袋中，Leu329、Lys355、Tyr296及Phe360是产生相互作用的关键氨基酸，这为后续FSEN3的结构优化提供了理论支撑。

关键词

FSEN3 / 铁死亡抑制蛋白1抑制剂 / 合成路线 / 分子动力学模拟