新型1-[6-(2-甲氧基苯基)-哒嗪-3-基]-N-取代哌啶-3-甲酰胺类JMJD6抑制剂的设计、合成和生物活性研究

眭超阳; 刘一朝; 刘莹莹; 戴书通; 马明远; 李心如; 范奇盼; 周思雨; 钱宇卿; 李铭东

doi:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.06.002

中国药物化学杂志 ›› 2025, Vol. 35 ›› Issue (06) : 428 -435. DOI: 10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2025.06.002

新型1-[6-(2-甲氧基苯基)-哒嗪-3-基]-N-取代哌啶-3-甲酰胺类JMJD6抑制剂的设计、合成和生物活性研究

眭超阳, 刘一朝, 刘莹莹, 戴书通, 马明远, 李心如, 范奇盼, 周思雨, 钱宇卿, 李铭东

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摘要

目的设计合成1-[6-（2-甲氧基苯基）-哒嗪-3-基]-N-取代哌啶-3-甲酰胺衍生物，并测定其体外抗肿瘤活性。方法以3,6-二氯哒嗪为起始原料，经取代、水解、Suzuki偶联反应得到关键中间体1-[6-（2-甲氧基苯基）-哒嗪-3-基]哌啶-3-甲酸（6）,6与不同取代胺发生N-酰基化反应得到目标化合物。采用MTT法测试目标化合物对HepG2、MCF7、MDA-MB-231肿瘤细胞的抑制活性，同时评价其对人正常肝细胞LO2的细胞毒性。结果与结论共合成了10个未见文献报道的新化合物B01～B10,其结构均经ESI-MS、¹H-NMR和¹³C-NMR谱确证。MTT测试结果显示，改变酰胺键的方向，化合物的活性显著下降，这说明酰胺键方向对化合物的活性具有重要影响。此外，化合物B09的活性较好[HepG2:IC₅₀=（10.07±0.50）μmol·L^-1],且在40μmol·L^-1浓度下对正常细胞无明显毒性。