DNA-PK抑制剂AZD7648衍生物的设计、合成与活性研究

摘要

目的 为考察AZD7648母核对活性的影响，利用开环策略和扩环策略设计并合成4-氨基嘧啶-5-甲酰胺类及3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2（1H）-酮类DNA-PK抑制剂，并进行抗肿瘤活性研究。方法 以2-氯-4-[（四氢-2H-吡喃-4-基）氨基]嘧啶-5-羧酸为起始原料，经酰胺缩合和Buchwald-Hartwing偶联2步反应得到化合物HA1～HA6;以2-甲硫基-4-[（四氢-2H-吡喃-4-基）氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯为起始原料，经氧化、芳香亲核取代、酯水解和酰胺缩合4步反应得到化合物HA7～HA9;以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈为起始原料，经亲核取代、还原、分子内环化、甲基化、氧化、亲核取代/Suzuki偶联6步反应得到化合物HB1～HB7。采用ADP-Glo法，以AZD7648为阳性对照药测试目标化合物对DNA-PK的抑制活性。采用MTT法，以AZD7648为阳性对照药测试化合物HB1、HB4、HB5在50、25、12.5μmol·L^-1三个浓度下对人结肠癌细胞系HCT-116的抗增殖活性。结果 共合成16个未见文献报道的化合物，其结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR、MS谱确证。酶活性测试结果表明，采用开环策略设计得到的4-氨基嘧啶-5-甲酰胺类化合物（HA1～HA9）酶活性弱于扩环策略设计得到的3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2（1H）-酮类化合物（HB1～HB7）,其中化合物HB1、HB4、HB5与AZD7648活性相当。细胞活性测试结果表明，所测试的三个化合物对HCT-116细胞系表现出中等强度的抗增殖作用，优于阳性对照AZD7648。结论 初步探索了AZD7648母核结构改造对DNA-PK抑制活性的影响，为后续DNA-PK抑制剂的开发奠定了基础。

关键词

DNA-PK抑制剂 / AZD7648 / 抗肿瘤活性 / 结构改造